葉知鋒,黃 挺,胡科科,郭俊華,黃 伶

(浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州市中醫(yī)院腫瘤科·浙江 杭州 310007)

口腔黏膜炎(oral mucositis,OM)是化療或靶向藥物治療的一種常見的藥物不良反應(yīng)。據(jù)文獻報道,常規(guī)劑量的實體腫瘤化療相關(guān)性口腔黏膜炎的發(fā)生率為20%～70%[1],靶向藥物相關(guān)性口腔黏膜炎的發(fā)生率為1%～72.1%[2]。口腔黏膜炎表現(xiàn)為受累黏膜充血、水腫,隨后病損黏膜迅速萎縮糜爛、潰瘍,并形成假膜,潰瘍周圍可有紅斑形成,常伴有口腔黏膜疼痛,口干,甚至吞咽困難等癥狀[3-4]。口腔黏膜炎的發(fā)生影響患者進食和生活質(zhì)量,甚至可能因此中斷抗腫瘤治療。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要以口腔護理預(yù)防感染、止痛、細胞因子促進愈合、激素抗炎等對癥治療為主[3-4],但臨床療效有限。本研究應(yīng)用自擬口愈靈方治療化療或靶向藥物相關(guān)口腔黏膜炎,臨床療效顯著,現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 收集杭州市中醫(yī)院腫瘤科住院及門診接診的化療或靶向藥物治療相關(guān)口腔黏膜炎患者74 例,按照隨機數(shù)表法隨機分為觀察組(37 例)與對照組(37 例)。觀察組中男性20 例,女性17 例;年齡49～75歲,平均(64.2±7.4)歲;化療15 例,靶向治療22 例;肺癌11 例、胃癌10 例、腸癌8 例、肝癌6 例、胰腺癌2 例。對照組中男性22 例,女性15 例;年齡42～75 歲,平均(66.3±8.3)歲;化療17 例,靶向治療20 例;肺癌9 例、胃癌9 例、腸癌10 例、肝癌6 例、胰腺癌3 例。觀察組與對照組在性別、年齡、治療方式、腫瘤病種方面的基線資料上的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(倫理批件號：2020KY138)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1)年齡 18～75 歲;2)經(jīng)病理組織學(xué)或細胞學(xué)檢查確診的惡性腫瘤患者;3)接受化療或靶向藥物治療后出現(xiàn)口腔黏膜炎;4)ECOG PS 評分≤3 分,且預(yù)計生存期≥3 個月;5)無智力和精神障礙,可進行正常的語言交流,對自身情況有判斷能力,并且能夠合作評價疼痛及口腔黏膜情況等;6)同意參加本研究,并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1)合并白塞氏病、復(fù)發(fā)性壞死性黏膜炎及皰疹性口腔炎等已證實可引起口腔黏膜紅斑和(或)潰瘍其他疾病患者,或除化療及靶向藥物以外的其他原因所致的口腔黏膜炎者;2)有煙酒不良嗜好者;3)近1個月內(nèi)使用過口腔黏膜修復(fù)藥物者;4)合并嚴重的心腦血管、肝、腎等原發(fā)疾病者。

2 方法

2.1 治療方法 對照組：稀釋堿性漱口液(5%碳酸氫鈉注射用250 mL與生理鹽水250 mL 1∶1混合置于4～6 ℃冰箱冷藏)于晨起、睡前、三餐后漱口3次,每次含10～15 mL,后予冰生理鹽水噴灑于口腔黏膜表面,每次5～10噴,使生理鹽水在口腔停留2～3 min,期間不進食飲水,每次噴藥重復(fù)3次。噴藥結(jié)束后禁食禁水30 min,療程為7 d。 觀察組：自擬口愈靈方中藥煎劑口腔黏膜噴灑治療,處方：生地黃 30 g、金銀花 30 g、紫草15 g、生黃芪 30、生蒲黃 30 g、生甘草 30 g,上述藥物加水1 000 mL濃煎至100 mL,濾渣,加入冰片0.3 g充分混合溶解分裝至噴壺,置于4～6 ℃冰箱冷藏。治療方法：每日晨起、睡前、三餐后先用稀釋堿性漱口液漱口3次(同對照組),后予自擬口愈靈方煎劑噴于口腔黏膜表面,每次5～10噴,使藥液在口腔停留2～3 min,期間不進食飲水,每次噴藥重復(fù)3 次;噴藥結(jié)束后禁食禁水30 min,療程為7 d。

2.2 療效標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]中“復(fù)發(fā)性口瘡”中醫(yī)癥狀分級量化標(biāo)準(zhǔn),潰瘍大小、滲出、充血、水腫、疼痛、燒灼感按輕、中、重度分別計為1、2、3分。依據(jù)癥狀積分減少情況判定療效。臨床痊愈：用藥7 d以內(nèi)癥狀、體征消失,癥狀積分減少≥95%;顯效：用藥7 d以內(nèi)癥狀、體征明顯減輕,癥狀積分減少≥70%;有效：用藥7 d以內(nèi)癥狀、體征減輕,癥狀積分減少>30%;無效：用藥7 d以內(nèi)癥狀、體征均無明顯改善,甚或加重,癥狀積分減少<30%。治療前后積分減少的百分比計算公式(尼莫地平法)為：(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。

2.3 觀察指標(biāo)

2.3.1 平均潰瘍期 參照中華口腔醫(yī)學(xué)會《復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍療效評價試行標(biāo)準(zhǔn)》,平均潰瘍期=評價時段各潰瘍持續(xù)時間總和/潰瘍總和。

2.3.2 口腔黏膜潰瘍觀察 每日晨間圖像記錄口腔黏膜潰瘍情況,并記錄潰瘍總數(shù)量及直徑為3 mm、3～5 mm、5 mm的潰瘍數(shù)量。

2.3.3 口腔黏膜炎癥分級 參照 WHO 抗癌藥物急性及惡急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)中口腔黏膜反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)[5],化療及靶向藥物治療后口腔黏膜炎分級分為 0～Ⅳ 度：0度,黏膜正常;Ⅰ 度,黏膜紅斑、疼痛,不影響進食;Ⅱ 度,黏膜紅斑明顯,疼痛加重,散在潰瘍,能進食流質(zhì)食物;Ⅲ 度,黏膜潰瘍及疼痛比II 度明顯,只能進食流質(zhì)食物;Ⅳ 度：疼痛劇烈,潰瘍?nèi)诤铣纱笃瑺?不能進食。每日晨間圖像記錄口腔黏膜情況,并進行分級。

2.3.4 口腔疼痛評分 采用NRS疼痛數(shù)字量表,以數(shù)字0～10表示疼痛由無痛依次増強至劇烈疼痛,共有11 個點來描述疼痛強度,由患者自行選取相應(yīng)數(shù)字表示其疼痛程度：1～3分為輕度,4～6 分為中度,7～10 分為重度。每日晨間記錄患者疼痛情況(即NRS評分)。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者口腔黏膜炎療效比較 見表1。

表1 兩組患者口腔黏膜炎療效比較[例(%)]

3.2 兩組患者口腔黏膜炎平均潰瘍期比較 見表2。

表2 兩組患者口腔黏膜炎平均潰瘍期比較

3.3 兩組患者治療前后口腔黏膜潰瘍數(shù)量比較 見表3。

表3 治療前后兩組患者口腔黏膜潰瘍數(shù)量比較個)

3.4 兩組患者治療前后口腔黏膜分級比較 見表4。

表4 治療前后兩組患者口腔黏膜炎分級比較[例(%)]

3.5 兩組患者治療前后口腔疼痛評分比較 見表5。

表5 兩組患者治療前后NRS評分比較分)

4 討論

化療與靶向藥物治療是實體腫瘤常見治療,兩者均可導(dǎo)致口腔黏膜炎的發(fā)生。化療相關(guān)性口腔黏膜炎是化療最常見的口腔并發(fā)癥,通常于化療開始后4～7 d內(nèi)發(fā)生,10～14 d時達到高峰[7]。主要表現(xiàn)為口腔黏膜充血、紅斑、水腫、糜爛以及不同程度的潰瘍等,局部疼痛、進食困難、口干以及味覺障礙等。mTOR抑制劑、表皮生長抑制劑、抗血管生成抑制劑是臨床常見的引起口腔黏膜炎的靶向藥物。mTOR抑制劑依維莫司口腔黏膜炎發(fā)生率可達24%～64%[2]。二代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)阿法替尼(25%～72.1%)、達克替尼(37%～41%)均有較高的口腔黏膜炎發(fā)生率[2]。EGFR-TKIs導(dǎo)致的口腔黏膜炎常在用藥后13～19 d發(fā)生[8],表現(xiàn)為口腔黏膜出現(xiàn)紅斑、水腫和糜爛,進而形成點狀或者片狀潰瘍,可波及上下唇、雙頰、舌以及口底黏膜：黏膜潰瘍表面覆以偽膜,滲血,引起疼痛,吞咽困難和味覺異常等。單抗類表皮生長抑制劑西妥昔單抗在頭頸部腫瘤聯(lián)合放療中口腔黏膜炎發(fā)生率約高達60%[2]。約有25%的患者接受多靶點抗血管酪氨酸激酶抑制劑(MKIs)治療后,2 個月內(nèi)會出現(xiàn)口腔黏膜炎[9],卡博替尼(22%～29%)、舒尼替尼(16.5%～27%)、侖伐替尼(25%)是腔黏膜炎發(fā)生率較高的MKIs藥物[2]?？谇火つぱ讓?dǎo)致的疼痛、口干、出血、感染、進食吞咽困難等不適,嚴重影響患者生活質(zhì)量、營養(yǎng)狀態(tài)與免疫功能,嚴重的口腔黏膜炎可致治療藥物減量或中斷,影響腫瘤的治療與預(yù)后。目前西醫(yī)治療以口腔護理、止痛、細胞因子促進黏膜修復(fù)、激素抗炎、止血、抗感染等對癥治療為主[10],但療效有限,不能很好滿足臨床需求。

口腔黏膜炎屬于中醫(yī)“口瘡”“口糜”等范疇,最早見于《素問·氣交變大論》,言“歲金不及,炎火乃行……民病口瘡”?？跒槠⒅[,舌為心之苗?！吨T病源候論·口舌瘡候》云：“心氣通于舌,脾氣通于口,熱乘心脾,氣沖于口與舌,故令口舌生瘡也”?！峨s病源流犀燭·口唇舌病源流》云：“中焦氣不足,虛火上泛亦口糜,服涼藥不效,陰虧火泛亦口糜,內(nèi)熱亦口糜”。化療、靶向藥物“藥毒”內(nèi)蘊,化熱傷陰,熱毒循經(jīng)上擾口舌,發(fā)為口瘡。本研究中自擬口愈靈方由生地、金銀花、紫草、生黃芪、生蒲黃、生甘草組成。方中生地養(yǎng)陰清熱涼血為君;金銀花清熱解毒、紫草清熱涼血為臣;生黃芪、生蒲黃、生甘草為佐,生黃芪托毒生肌斂瘡,《神農(nóng)本草經(jīng)》記載“蒲黃,味甘、平,主心腹膀胱寒熱,利小便,止血,消瘀血”,蒲黃性味甘平,無寒熱偏勝,歸肝、心包經(jīng),散瘀消腫、祛腐生新、收斂生肌,生甘草性微寒,清熱解毒、斂瘡生肌;加入冰片清熱止痛生肌,緩解疼痛癥狀。全方養(yǎng)陰清熱解毒、斂瘡生肌。

口腔黏膜炎患者多表現(xiàn)為口腔黏膜疼痛,中藥湯劑口服或含漱對黏膜刺激較大,臨床使用依從性較差。中醫(yī)外治法使藥物能直達病所,局部藥物濃度更高,可增加療效。本研究采用中藥煎劑反復(fù)多次口腔噴灑,操作方便,使藥物能更好地接觸口腔黏膜病變。研究數(shù)據(jù)顯示,與對照組稀釋堿性漱口液漱口相比,自擬口愈靈方口腔噴灑外治能顯著縮短口腔黏膜潰瘍的愈合時間,促進口腔潰瘍的愈合,降低口腔黏膜炎的分級,并能快速緩解患者疼痛癥狀,提高口腔黏膜炎的臨床療效。由于本研究樣本量有限,自擬口愈靈方治療化療或靶向藥物相關(guān)口腔黏膜炎的臨床療效有待更大樣本的研究驗證,其臨床療效的作用機制有待進一步實驗研究證實。