李圣圣 馬素平 肖 準(zhǔn)

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 (河南 鄭州, 450046) 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)脾胃肝膽病科

肝硬化是指各種病因?qū)е赂闻K實(shí)質(zhì)長(zhǎng)期損傷、持續(xù)激活的炎癥反應(yīng)以及傷口愈合反應(yīng)。它是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程,由慢性炎癥激活肝星狀細(xì)胞(HSC)轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞(MFs),導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)過(guò)度沉積、肝臟重構(gòu)[1]。肌肉減少癥是指肌肉質(zhì)量和功能減少的現(xiàn)象,分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類,二者的最大區(qū)別在于患者是否存在基礎(chǔ)疾病,而肝硬化是肌肉減少癥最具代表性的基礎(chǔ)疾病之一[2]。肝硬化患者的能量代謝常處于高分解代謝狀態(tài),清晨禁食時(shí),饑餓程度與健康人禁食2～3 d時(shí)相同,隔夜禁食后同樣會(huì)加速饑餓狀態(tài)[3,4]。同時(shí),肝硬化患者的合成功能有所降低,有研究發(fā)現(xiàn),肝硬化患者體內(nèi)血清支鏈氨基酸(BCAA)濃度降低,而BCAA在促進(jìn)肌肉生長(zhǎng)方面發(fā)揮重要作用[5]。所以,肝硬化合并肌肉減少癥的發(fā)生可能是因?yàn)槿狈CAA,難以合成用來(lái)增加肌肉質(zhì)量的蛋白質(zhì)[6]。一項(xiàng)納入了22項(xiàng)研究、涉及全球范圍共6 965名肝硬化患者的Meta分析表明,肝硬化患者中肌肉減少癥的總體患病率為 37.5%,其1年、3年和5年累積生存率分別為76.6%、64.3%和45.3%,而沒(méi)有肌肉減少癥的患者分別為93.4%、82.0%和74.2%,可見(jiàn)合并肌肉減少癥的肝硬化患者明顯預(yù)后不良[7]。

中醫(yī)并沒(méi)有肝硬化的病名,根據(jù)其臨床表現(xiàn)歸屬于“脅痛”“積聚”范疇。肝為剛臟,五行屬木,性喜條達(dá),主藏血而體陰,主疏泄而用陽(yáng)。若因情志不舒,飲食不節(jié),久病耗傷,勞倦過(guò)度,或外感濕熱等病因,累及于肝膽,導(dǎo)致氣滯、血瘀、濕熱蘊(yùn)結(jié),久而成疾。在肝硬化的形成過(guò)程中,正虛為其內(nèi)在條件,而除了肝虛外,脾虛也為正虛的基礎(chǔ)病機(jī)[8]。隨著病程進(jìn)展,出現(xiàn)肌肉萎縮等癥狀,與肌肉減少癥相符,提示了肝硬化肌肉減少癥可能是基于脾主肌肉的脾臟功能虛衰的進(jìn)展與表現(xiàn)。

1 肝脾兩臟聯(lián)系的中西醫(yī)理論基礎(chǔ)

肝脾兩臟在生理方面的聯(lián)系主要表現(xiàn)在疏泄與運(yùn)化的相互為用、藏血與統(tǒng)血的相互協(xié)調(diào)。脾運(yùn)化胃中所納之水谷并將其轉(zhuǎn)化為精微物質(zhì),化生氣血。脾氣健,氣血生化有源,肝體得以濡養(yǎng),有利于疏泄功能的正常,而不至于疏泄太過(guò)而化火化風(fēng);肝主疏泄,排泄膽汁于小腸,促進(jìn)飲食的消化吸收及對(duì)精微的吸收和輸布功能,則有利于脾主運(yùn)化功能的發(fā)揮。正如張錫純所云:“蓋肝之系下連氣海,兼有相火寄生其中……為其寄生相火也,可借火生土,脾胃之飲食更賴之熟腐。肝脾者相助為理之臟也”。又肝與脾同居中焦,肝為調(diào)節(jié)全身氣機(jī)之中樞,脾胃則為氣機(jī)升降之樞紐。肝氣疏泄正常,則中焦氣機(jī)升降得宜。肝脾兩臟在病理方面相互影響。《素問(wèn)·五運(yùn)行大論》云:“氣有余,則制己所勝而侮所不勝;其不及,則己所不勝,侮而乘之,己所勝,輕而侮之”。肝屬木,脾屬土,在五行關(guān)系中存在木克土的關(guān)系。正常的“木克土”是維持機(jī)體平衡的重要環(huán)節(jié),但木太過(guò)或土不及,這種平衡就會(huì)遭到破壞,導(dǎo)致“木乘土”。《難經(jīng)·七十七難》云:“所謂治未病者,見(jiàn)肝之病,則知肝當(dāng)傳之于脾,故先實(shí)脾氣,無(wú)令得受肝之邪”,而張仲景在此基礎(chǔ)上提出:“夫治未病者,見(jiàn)肝之病,知肝傳脾,當(dāng)先實(shí)脾”。

在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中,肝脾之間生理關(guān)系可從多個(gè)方面體現(xiàn)。①血液循環(huán)系統(tǒng):肝臟具有雙重血液供應(yīng),來(lái)自胃脾以及腸道的靜脈血,都會(huì)匯集到門靜脈之后,再由肝靜脈回流入心。②免疫系統(tǒng):由于肝臟和脾臟通過(guò)門靜脈系統(tǒng)緊密相連,因此脾臟可通過(guò)細(xì)胞遷移或通過(guò)門靜脈血流分泌脾溶性因子對(duì)肝臟免疫微環(huán)境產(chǎn)生影響[9,10]。③消化系統(tǒng):胃、腸道、肝臟、相互配合,發(fā)揮著類似脾主運(yùn)化的功能。食物經(jīng)過(guò)胃酸初步消化后變?yōu)槭趁?在腸道中經(jīng)過(guò)各種消化酶的作用下轉(zhuǎn)化成小分子的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),通過(guò)胃腸道靜脈匯總至肝門靜脈[11]。在肝硬化階段,門靜脈高壓可造成腸系膜上靜脈、胃靜脈以及脾靜脈回流不暢,器官充血水腫,進(jìn)一步影響消化功能,患者臨床也多表現(xiàn)出惡心、噯氣、乏力肢困、食欲不振、脘腹脹滿、大便稀溏等脾虛表現(xiàn),這可能是肝病傳脾的生物學(xué)機(jī)制。此外,腸道吸收營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)通過(guò)腸系膜上靜脈富集至門靜脈入肝,類似“脾主升清”功能。脾虛導(dǎo)致的腸道內(nèi)環(huán)境紊亂,病理性代謝產(chǎn)物蓄積,亦可隨之進(jìn)入肝臟,損害肝臟功能[12]。

2 “脾主肌肉”的中西醫(yī)理論基礎(chǔ)

《素問(wèn)·痿論》云:“脾主身之肌肉”。即脾氣健,氣血生化有源,才可輸布水谷精微至全身,以發(fā)揮濡養(yǎng)作用,若脾臟有病,則肌肉萎縮不用?！端貑?wèn)·太陰陽(yáng)明論》記載:“脾病……筋骨肌肉皆無(wú)氣以生,故不用焉”,《太平圣惠方》 也有類似記載:“脾胃者,水谷之精,化為氣血,……潤(rùn)養(yǎng)身形,榮于肌肉也”?！端貑?wèn)陽(yáng)明脈解》亦云:“四肢者,諸陽(yáng)之本也,陽(yáng)盛則四肢實(shí),實(shí)則能登高也?！逼⒅魃?清陽(yáng)實(shí)四肢,故脾氣健,四肢的陽(yáng)氣充足,肌肉功能得以正常發(fā)揮。由此可見(jiàn),脾與肌肉之間的關(guān)系密不可分,脾虛在肌肉減少癥的形成發(fā)展中起到了重要的作用。李東垣《脾胃論·脾胃勝衰論》曾云 : “脾胃俱旺,則能食而肥; 脾胃俱虛,則不能食而瘦,…… 脾虛則肌肉削……”。當(dāng)脾之氣血陰陽(yáng)虧損,不能供給肌肉充足營(yíng)養(yǎng)時(shí),就會(huì)造成肌肉的病變。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為,蛋白質(zhì)是維持肌肉質(zhì)量的基礎(chǔ)[13]。攝取入胃的蛋白質(zhì)在胃蛋白酶、胰蛋白酶等各種消化酶的作用下分解,之后經(jīng)過(guò)腸壁的小腸細(xì)胞運(yùn)輸,進(jìn)入肝門靜脈循環(huán)進(jìn)肝[14],經(jīng)過(guò)肝臟的進(jìn)一步代謝合成肌肉所需的蛋白質(zhì),說(shuō)明肝臟、胰腺,小腸等臟器的消化功能與肌肉的充實(shí)與否密切相關(guān),這可能是脾主肌肉的生物學(xué)機(jī)制。

3 脾虛的生物學(xué)機(jī)制及其與肝硬化肌肉減少癥之間的關(guān)系

骨骼肌占健康人體重量的30%～40%,不僅在人體自主運(yùn)動(dòng)中起著關(guān)鍵作用,同時(shí)還具有代謝和內(nèi)分泌等功能[15]。能量代謝異常、蛋白質(zhì)的合成與分解失衡、腸道菌群紊亂等因素均可導(dǎo)致患者出現(xiàn)肌力衰退、肌量減少等肌肉減少癥表現(xiàn)[16],并有研究發(fā)現(xiàn),慢性肝病與肌肉減少癥具有相關(guān)性,脾虛證型為肌肉減少癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17]。

3.1 脾虛與能量代謝 肝臟是重要的能量代謝場(chǎng)所,肝硬化屬于持續(xù)低程度炎癥狀態(tài),常影響糖酵解、谷氨酰胺分解以及脂肪合成等能量代謝過(guò)程。在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞、抗炎細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)化過(guò)程中,合成代謝常低表達(dá),而在HSC、促炎細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)化過(guò)程中,合成代謝則高表達(dá)[18]。同時(shí),患者不僅肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成代謝功能減退,又多存在攝入不足,這加速了肝硬化病人肌肉減少癥的發(fā)生[19]。

肝硬化核心病機(jī)為正虛血瘀,“正虛”主要體現(xiàn)在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的損傷。張琴等[20]通過(guò)肝硬化患者中醫(yī)證候與生物學(xué)指標(biāo)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),肝硬化時(shí)肝臟合成血清載脂蛋白A-Ⅰ(ApoA-Ⅰ)減少,其含量與肝細(xì)胞損傷程度呈正相關(guān),肝臟也是獨(dú)特的免疫器官,通過(guò)免疫耐受特性維持免疫防御功能[21]。正常狀態(tài)下,肝臟維持抗炎-促炎平衡穩(wěn)態(tài),而抗炎水平的降低可能與脾虛有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn),在脾虛證的動(dòng)物模型中可觀測(cè)到抗炎細(xì)胞如T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞增殖率明顯降低[22]。因此,脾虛作為正虛的基礎(chǔ)病機(jī),可能與肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞及抗炎細(xì)胞功能喪失、合成代謝功能不足有關(guān)。此外,HSC活化、合成代謝增加是導(dǎo)致纖維結(jié)締組織過(guò)度沉積的直接因素,在“血瘀”病機(jī)中發(fā)揮了重要作用[23]。而促炎細(xì)胞已在多種疾病中被證明與痰濕有關(guān)。因此,HSC及促炎細(xì)胞的合成代謝增加、表型轉(zhuǎn)化與增殖與血瘀、痰濕等有關(guān)[24,25]。徐列明教授[26]指出,脾虛既是肝硬化的病因之一,又是該病造成的后果,而血瘀則貫穿整個(gè)肝硬化過(guò)程中,即脾虛生痰濕,氣機(jī)阻滯,氣不行血導(dǎo)致血瘀,而血瘀又加重脾虛。

此外,脾虛亦涉及腸道組織能量代謝障礙。脾主運(yùn)化,是后天之本,脾的運(yùn)輸、轉(zhuǎn)輸功能稱為“運(yùn)”,而將水谷精微轉(zhuǎn)化為精、氣、血、津、液的過(guò)程稱為“化”。肝硬化患者長(zhǎng)期臥床,脾臟得不到四肢肌肉運(yùn)動(dòng)的反饋,可導(dǎo)致其運(yùn)化功能減弱,這也體現(xiàn)為腸道功能障礙。有研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)脾主運(yùn)化功能失常,就會(huì)使得胃腸道消化液分泌水平和活性的降低,并影響體內(nèi)能量代謝[27]。而趙思達(dá)等[28]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)中益氣湯通過(guò)發(fā)揮健脾的作用可以改善大鼠線粒體相關(guān)指標(biāo)如呼吸鏈酶復(fù)合物Ⅰ、Ⅳ與Na+-K+-ATP酶等,從而修復(fù)能量代謝障礙。

3.2 脾虛與蛋白質(zhì)的合成與分解 在骨骼肌中,當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)的降解超過(guò)合成時(shí),就會(huì)出現(xiàn)肌肉萎縮。肌肉蛋白質(zhì)的合成與胰島素樣生長(zhǎng)因子-1 (IGF-1)密切相關(guān),IGF-1受體(IGF-1R)磷酸化細(xì)胞內(nèi)銜接的蛋白胰島素受體底物-1(IRS-1),后者募集磷酸肌醇3激酶(PI3K),然后進(jìn)行蛋白激酶B(Akt)的磷酸化,之后,Akt通過(guò)調(diào)節(jié)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)和自噬-溶酶體兩種途徑來(lái)抑制蛋白質(zhì)合成[29-31]。這種作用是由轉(zhuǎn)錄因子FoxO介導(dǎo)的,它包括三種亞型:FoxO1、FoxO3和FoxO4。Akt磷酸化FoxO,促進(jìn)其從細(xì)胞核輸出到細(xì)胞內(nèi)。FoxO成員的易位和轉(zhuǎn)錄活性促進(jìn)肌肉萎縮盒F基因(MAFbx/Atrogin-1)和肌肉環(huán)狀指基因1(MuRF1)的表達(dá)以導(dǎo)致肌肉萎縮,同時(shí),肌肉生長(zhǎng)抑制素也可以通過(guò)AKT/FOXOs通路對(duì)骨骼肌發(fā)揮負(fù)調(diào)節(jié)作用[32]。此外,一些炎癥因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子核因子κB(NF-κB)的活化,從而導(dǎo)致MuRF1、Atrogin-1的轉(zhuǎn)錄激活和蛋白質(zhì)降解增強(qiáng)[33]。正常情況下,消化道吸收的氨基酸經(jīng)過(guò)血液運(yùn)輸?shù)礁闻K,在肝臟進(jìn)行一系列生化反應(yīng)合成蛋白質(zhì),然后再進(jìn)入血液循環(huán),供全身各個(gè)器官組織使用。肝硬化狀態(tài)下,患者肌肉生長(zhǎng)抑制素水平增高,這導(dǎo)致上述的自噬途徑和蛋白水解的泛素-蛋白酶體途徑均增加,從而導(dǎo)致了肌肉減少癥的發(fā)生與發(fā)展[34]。中醫(yī)認(rèn)為,蛋白質(zhì)屬于“精”或“精微物質(zhì)”范疇,來(lái)源于水谷,由后天之本脾所化生,經(jīng)心肺作用輸布經(jīng)絡(luò),營(yíng)運(yùn)周身,是維持人體生命活動(dòng)的基本物質(zhì)。當(dāng)肝硬化階段,肝病傳脾,脾氣虛衰,就會(huì)出現(xiàn)胃腸功能失調(diào),胃腸激素水平下降,從而影響蛋白質(zhì)的消化與吸收[35]。近些年研究發(fā)現(xiàn),通過(guò)健脾可調(diào)控PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路,抑制蛋白降解基因的表達(dá),增加蛋白合成基因的表達(dá)[36]。

3.3 脾虛與腸道菌群紊亂 腸道微生物的代謝物已被證明可作為骨骼肌的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)或代謝調(diào)節(jié)劑[37]。其中,短鏈脂肪酸的作用尤為突出。短鏈脂肪酸包括有機(jī)酸,如丁酸鹽、丙酸鹽和乙酸鹽。丁酸鹽可通過(guò)抗炎等作用來(lái)預(yù)防骨骼肌的質(zhì)量丟失,并抑制肌肉蛋白的分解代謝[38];而乙酸可以酸化腸道環(huán)境,抑制產(chǎn)氨細(xì)菌生長(zhǎng),降低血氨濃度,從而抑制肌減少[39]。許維丹等[40]發(fā)現(xiàn)疏肝健脾法可以通過(guò)調(diào)節(jié)肝硬化患者腸道菌群,從而降低血氨及內(nèi)毒素水平。肝硬化患者腸道菌群失調(diào)總以正虛為本,尤以脾虛為關(guān)鍵[41]?！捌⒅鬟\(yùn)化”的功能不僅涵蓋了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)消化系統(tǒng)的功能,也包括穩(wěn)態(tài)下的復(fù)雜人體微生物群。有研究表明,腸道菌群所產(chǎn)生的一些代謝產(chǎn)物如短鏈脂肪酸及其間接刺激產(chǎn)生的胃腸激素可以促進(jìn)胃腸動(dòng)力,故腸道菌群的穩(wěn)定與脾主運(yùn)化的功能密不可分[42]。脾虛失于運(yùn)化,則會(huì)影響消化吸收,出現(xiàn)腹脹、腹瀉等癥狀,故脾虛證是反映人體胃腸生理機(jī)能異常的綜合征。

5 結(jié)語(yǔ)

肝硬化肌肉減少癥是慢性肝病患者面臨的重要健康問(wèn)題之一。越來(lái)越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)肌肉質(zhì)量和功能的保持是改善生活質(zhì)量的關(guān)鍵因素,故提高對(duì)肝硬化肌肉減少癥發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)化診斷和治療至關(guān)重要。但目前臨床上肌肉減少癥的治療以營(yíng)養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)等干預(yù)為主,缺少針對(duì)性藥物。本文基于脾主運(yùn)化的功能,探討了“脾主肌肉”理論在肝硬化肌肉減少癥中的中西醫(yī)內(nèi)涵。肝硬化肌肉減少癥的治療可以在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上,充分發(fā)揮中醫(yī)藥的作用,以健脾為核心治法,或?qū)⑼ㄟ^(guò)改善能量代謝、調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成與代謝、防止腸道菌群紊亂等方面發(fā)揮療效。