周鳳 鮑永霞

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是臨床上的常見(jiàn)病和難治性疾病,該病起病隱匿, 且病情呈進(jìn)行性發(fā)展, 預(yù)后較差。目前針對(duì)IPF尚無(wú)有效的治療手段,主要以延緩疾病進(jìn)展、改善患者生活質(zhì)量為主。肺癌(lung cancer, LC)是最常見(jiàn)的癌癥之一,也是癌癥相關(guān)死亡的主要原因,且發(fā)病率逐年上升[1, 2]。近年來(lái),越來(lái)越多的研究表明,IPF患者比正常人容易合并LC,并且預(yù)后較差,引起了醫(yī)療工作者廣泛的關(guān)注。特發(fā)性肺纖維化合并肺癌(idiopathic pulmonary fibrosis with lung cancer, IPF-LC) 的患者中最主要的肺癌組織類(lèi)型是非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC),且大多數(shù)腫瘤位于肺外周[3]。IPF-LC的病情復(fù)雜及抗癌治療所致并發(fā)癥均是加速I(mǎi)PF患者死亡的重要原因,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及生存時(shí)間。兩種疾病在致病過(guò)程中的分子、細(xì)胞機(jī)制以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路具有相似性,因此亟需從IPF和LC的共同分子途徑中尋找有效的治療手段,為IPF-LC的精準(zhǔn)醫(yī)療提供新的策略。

一、IPF-LC的流行病學(xué)及危險(xiǎn)因素

IPF患者的LC患病率高于一般人群,發(fā)展為L(zhǎng)C的風(fēng)險(xiǎn)為2.7%～48%不等[4],預(yù)后較單純的IPF差,Kato[5]等對(duì)632名IPF患者進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)LC診斷后的1年、3年和5年全因死亡率分別為53.5%、78.6%和92.9%。并有觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為IPF本身是LC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。盡管IPF的病因不明,但吸煙、年齡大、合并肺氣腫、職業(yè)暴露相關(guān)的環(huán)境因素被認(rèn)為是增加IPF患者發(fā)病和進(jìn)展或合并LC的危險(xiǎn)因素[7]。

二、IPF-LC的臨床特征

IPF是一種常見(jiàn)的慢性肺部疾病,其主要特征是肺部纖維化和彌漫性間質(zhì)性肺炎。該病起病隱匿,患者主要表現(xiàn)為活動(dòng)性呼吸困難,漸進(jìn)性加重,并常伴干咳[8]。約半數(shù)病人可見(jiàn)杵狀指,可在患者雙肺基底部聞及吸氣末Velcro啰音。臨床上診斷IPF的主要影像學(xué)手段是胸部高分辨率CT(high-resolution computed tomography, HRCT),IPF患者的HRCT表現(xiàn)為雙肺或胸膜下的網(wǎng)格狀、蜂窩狀改變[9]。LC是IPF常見(jiàn)的合并癥之一,其影像學(xué)主要表現(xiàn)為早期的肺內(nèi)局限性小斑片狀陰影,邊界不清,可成結(jié)節(jié)狀、球狀網(wǎng)狀陰影,晚期為圓形或類(lèi)圓形陰影,邊緣呈分葉狀、毛刺狀。IPF-LC的臨床特征在一定程度上與單獨(dú)患有LC的患者相似。其中,LC的類(lèi)型和部位與IPF的程度相關(guān)。研究表明,大多數(shù)IPF-LC的患者腫瘤位于肺的下葉和外周部位,病理分型以NSCLC最為常見(jiàn)[10]。IPF合并LC明顯降低患者生存率,給患者帶來(lái)巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和精神壓力[11]。

三、IPF-LC的診斷

1. 影像學(xué)檢查

HRCT對(duì)于IPF-LC診斷的靈敏度,準(zhǔn)確率等明顯高于常規(guī)X線(xiàn)和CT。HRCT在顯示肺部的細(xì)微結(jié)構(gòu)等方面具有較高的分辨率,因此更有利于早期發(fā)現(xiàn)和診斷IPF-LC的病理形態(tài)改變[12]。所以對(duì)于IPF患者需要定期復(fù)查HRCT,不僅僅能檢測(cè)IPF本身進(jìn)展程度,還可以盡早發(fā)現(xiàn)合并LC。

2. 支氣管鏡活檢

通過(guò)臨床表現(xiàn)、肺功能、影像學(xué)檢查多數(shù)IPF-LC能夠明確診斷, 但是對(duì)于缺乏取組織進(jìn)行的病理學(xué)活檢的診斷,仍具有一定的誤診率。經(jīng)支氣管鏡肺活檢的優(yōu)點(diǎn)是操作簡(jiǎn)單,安全性高,可作為常規(guī)檢查,但I(xiàn)PF-LC的病灶常位于纖維化較重的肺葉外周帶,以胸膜下多見(jiàn),支氣管鏡難以取材或取材有限,故受采樣部位和樣本量的限制導(dǎo)致支氣管鏡活檢不能充分反映病變的性質(zhì),漏診率較高[13]。

3. 經(jīng)皮穿刺活檢

由于病灶位置的特殊,常位于肺葉外周帶,支氣管鏡活檢具有局限性,相比較而言,經(jīng)皮穿刺活檢更適合于IPF-LC的診斷。此外,經(jīng)皮穿刺活檢還可以同步其他治療。李彬等[14]研究經(jīng)CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺活檢同步微波消融(microwave ablation, MWA)治療IPF合并Ⅰ期NSCLC的價(jià)值,16例IPF合并Ⅰ期 NSCLC患者經(jīng)CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺活檢同步MWA,最終技術(shù)成功率100%,術(shù)后6個(gè)月治療有效率81.25%(13/16),術(shù)后12個(gè)月治療有效率56.25%(9/16)。該方法可在有效局部滅活腫瘤的同時(shí)更大程度地保護(hù)正常臟器功能,為高危和不能接受手術(shù)患者提供了可選治療方案。

4. 腫瘤標(biāo)記物

由于IPF-LC早期臨床癥狀輕微或不典型,所以可通過(guò)腫瘤標(biāo)記物初步對(duì)疾病預(yù)測(cè)。Liu等[15]發(fā)現(xiàn)IPF-LC患者的癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA) 和癌抗原125 (cancer antigen 125, CA125) 水平明顯高于單純IPF患者。秦芬芬[16]對(duì)IPF-LC組和單純IPF組患者的CEA、細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1(cytokeratin Fragment Antigen 21-1, CYFRA21-1)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase, NSE)血清水平進(jìn)行分析對(duì)比,發(fā)現(xiàn)在IPF-LC的患者中以上三種腫瘤標(biāo)記物的血清水平均高于IPF組,可作為協(xié)助診斷IPF-LC的初步依據(jù)。此外,夏婷[17]研究表明血清腫瘤標(biāo)記物CEA、NSE、CYFRA21-1、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原(squamous-cell carcinoma antigens, SCCA)、CA125、CA153、CA199在肺癌組患者中的表達(dá)水平與陽(yáng)性檢出率均明顯高于肺良性結(jié)節(jié)組及正常對(duì)照組。所以,當(dāng)IPF患者近期胸痛、咯血和消瘦的癥狀加重,腫瘤標(biāo)記物結(jié)果出現(xiàn)異常升高,應(yīng)當(dāng)考慮IPF-LC的可能性。

四、IPF-LC的發(fā)病機(jī)制

1. 上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化 (epithelial-mesenchymal transition, EMT)

EMT是細(xì)胞轉(zhuǎn)化過(guò)程中的一種重要現(xiàn)象,即上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)變。該過(guò)程廣泛參與機(jī)體生理性調(diào)節(jié)和病理性改變。在生理學(xué)方面,是機(jī)體發(fā)育、傷口愈合和干細(xì)胞行為不可或缺的一部分;在病理學(xué)方面,促進(jìn)組織纖維化和癌癥的發(fā)生發(fā)展[18]。根據(jù)發(fā)生的微環(huán)境不同,EMT可分為三種亞型。Ⅰ型主要與胚胎發(fā)育和器官發(fā)展相關(guān)。Ⅱ型EMT與炎癥關(guān)聯(lián)較大,發(fā)生在機(jī)體傷口修復(fù)、組織重建和器官纖維化中。持續(xù)的炎癥反應(yīng)引起的持續(xù)性創(chuàng)傷性修復(fù)可導(dǎo)致組織纖維化。Ⅲ型EMT與腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移侵襲相關(guān)。IPF-LC的發(fā)病機(jī)制是Ⅲ型EMT。該過(guò)程中,上皮細(xì)胞失去極性,細(xì)胞黏附系統(tǒng)消失,骨架改變,使上皮細(xì)胞變形,遷移能力、運(yùn)動(dòng)能力和抗凋亡能力增強(qiáng),使得癌細(xì)胞容易向其他組織入侵并轉(zhuǎn)移[19]。

2. 細(xì)胞增殖和凋亡失衡

細(xì)胞增殖和凋亡失衡也是IPF-LC發(fā)病的一個(gè)重要因素。IPF和LC的發(fā)生都涉及肺部細(xì)胞的異常增殖和凋亡失衡。IPF患者肺部的纖維化主要是由肺泡上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞的異常增殖所致。這些細(xì)胞釋放的生長(zhǎng)因子和細(xì)胞外基質(zhì)會(huì)促進(jìn)肺泡間質(zhì)纖維化。大量研究表明IPF的發(fā)生與增殖信號(hào)通路的持續(xù)激活有關(guān)。肺成纖維細(xì)胞靠自分泌產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)促進(jìn)生長(zhǎng)[20]。此外,肺成纖維細(xì)胞的持續(xù)增殖信號(hào)也與血小板衍生生長(zhǎng)因子(platelet-derived growth factor, PDGF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(fibroblast growth factor receptor, FGFR)有關(guān)[21]。癌細(xì)胞的基本特征是異常增殖和持續(xù)的增殖信號(hào)[22]。LC是由于肺部上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞的異常增殖,這些細(xì)胞的生長(zhǎng)受到多種因素的影響,如腫瘤細(xì)胞的自身增殖信號(hào)、生長(zhǎng)因子和激素的作用、基因突變等。

3. 細(xì)胞間通訊異常

細(xì)胞間通訊異常是指上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞之間的信號(hào)傳遞過(guò)程發(fā)生異常,從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖、分化和轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為的失控。在IPF-LC的發(fā)病過(guò)程中,細(xì)胞間通訊異常可能發(fā)揮了重要作用。IPF患者中上皮細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子如TGF-β、白細(xì)胞介素6(interleukin-6,IL-6)等可以促進(jìn)肺癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。TGF-β在正常情況下是上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞之間的信號(hào)分子,但在IPF患者中,其表達(dá)水平明顯升高,可能通過(guò)多種途徑促進(jìn)肺癌的發(fā)生和進(jìn)展。例如,TGF-β可以抑制免疫系統(tǒng)的應(yīng)答,從而減少腫瘤細(xì)胞的免疫清除;同時(shí),TGF-β還可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移,從而加速肺癌的發(fā)展。在IPF患者的成纖維細(xì)胞中,連接蛋白 43(Connexin43, Cx43)表達(dá)下調(diào),導(dǎo)致成纖維細(xì)胞增殖失去控制,傷口異常修復(fù),形成肺纖維化。類(lèi)似地,Cx43在LC的癌細(xì)胞系中表達(dá)水平也下降,導(dǎo)致細(xì)胞間通訊減少,使得細(xì)胞從接觸抑制中釋放出來(lái),從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的增殖失去控制[23]。

4. 炎癥反應(yīng)

IPF-LC的發(fā)病機(jī)制與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。炎癥反應(yīng)可以引發(fā)一系列的細(xì)胞因子釋放,從而誘導(dǎo)肺組織的纖維化,并且同時(shí)也可以影響LC細(xì)胞的生長(zhǎng)和擴(kuò)散。IPF是持續(xù)性肺損傷導(dǎo)致傷口愈合改變引起的病理后果,其中M2表型巨噬細(xì)胞在IPF發(fā)病過(guò)程中起重要作用[24]。此外,研究發(fā)現(xiàn)M2表型巨噬細(xì)胞可促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展,其能夠通過(guò)促進(jìn)血管生成、激活間充質(zhì)細(xì)胞、重塑基質(zhì)和抑制效應(yīng)T細(xì)胞反應(yīng)等途徑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖[25]。因M2表型巨噬細(xì)胞參與IPF-LC的發(fā)生發(fā)展,未來(lái)對(duì)于IPF-LC臨床診療的研究方向,可以著重于M2表型巨噬細(xì)胞。

綜上所述,LC和IPF的共同發(fā)病機(jī)制可能涉及多種因素,包括EMT、細(xì)胞增殖、細(xì)胞間通訊異常、炎癥反應(yīng)等。雖然我們對(duì)這些機(jī)制的理解還有限,但深入研究這些機(jī)制對(duì)于IPF-LC的防治具有重要意義。

五、IPF-LC的共同信號(hào)通路

1. PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路

PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路是細(xì)胞的核心信號(hào)傳遞途徑之一,參與細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、代謝等多種生物學(xué)功能。PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路的激活可增加成纖維細(xì)胞的增殖[26]。PI3K是一組與質(zhì)膜相關(guān)的脂質(zhì)激酶,可分為三類(lèi):Ⅰ類(lèi),Ⅱ類(lèi)和Ⅲ類(lèi)。Ⅰ 類(lèi)PI3K是由p110催化亞基和P85調(diào)節(jié)亞基形成的異二聚體,以四種亞型存在,包括 ⅠA 類(lèi)(PI3Kα、PI3Kβ和 PI3Kδ)和 ⅠB 類(lèi)(PI3Kγ)。其中PI3Kα和PI3Kγ通常在IPF中過(guò)度表達(dá)。AKT也包含三個(gè)成員,分別是AKT1、AKT2和AKT3。AKT1在肺纖維化中可通過(guò)調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體來(lái)增強(qiáng)肺泡巨噬細(xì)胞的凋亡抗性,AKT2缺乏可抑制博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺纖維化和炎癥的發(fā)生[27]。PI3K-AKT-mTOR通路可使細(xì)胞獲得自主性生長(zhǎng)信號(hào)、促進(jìn)血管生成、抑制細(xì)胞凋亡、增加組織侵襲和轉(zhuǎn)移等特性參與NSCLC的發(fā)生發(fā)展[28]。針對(duì)PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路的許多特異性藥物目前正在開(kāi)發(fā)中,處于臨床前研究和早期臨床試驗(yàn)的各個(gè)階段。

2. JAK-STAT信號(hào)通路

JAK-STAT信號(hào)通路是一種重要的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,包括多種細(xì)胞因子和受體,參與細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化、凋亡等過(guò)程。研究表明,JAK-STAT信號(hào)通路的激活會(huì)誘導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞向成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化,并促進(jìn)LC細(xì)胞的增殖和侵襲。Wang[29]等發(fā)現(xiàn)在博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺纖維化小鼠模型的炎癥細(xì)胞和肺上皮細(xì)胞中JAK1、JAK2、STAT1和STAT3等蛋白過(guò)表達(dá)或磷酸化水平升高,并且鐮形棘豆總黃酮對(duì)炎癥介導(dǎo)的IPF具有治療作用,其機(jī)制可能是通過(guò)上調(diào)SOCS3的表達(dá)來(lái)抑制p-JAK1和p-STAT1炎癥蛋白的表達(dá)。此外,有研究證實(shí)在NSCLC的腫瘤組織中STAT3的表達(dá)相比于癌旁組織中的STAT3明顯升高,并且低分化組中STAT3表達(dá)水平高于高分化組,有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中STAT3表達(dá)水平高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組,表明STAT3表達(dá)與NSCLC的組織分化程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)[30]。

3. Wnt/β-catenin通路

Wnt蛋白家族是一類(lèi)能夠結(jié)合細(xì)胞膜上的分泌蛋白,能夠通過(guò)激活下游的β-catenin信號(hào)通路來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、凋亡、分化等生物學(xué)過(guò)程。在IPF合并肺癌中,Wnt/β-catenin信號(hào)通路被認(rèn)為是IPF和LC的發(fā)生和發(fā)展的重要信號(hào)通路之一。Wnt/β-catenin通路在IPF和LC患者的肺組織中均存在過(guò)度表達(dá),與疾病的發(fā)展密切相關(guān)。在IPF中,Wnt通路激活后,β-catenin進(jìn)入細(xì)胞核,與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合促進(jìn)TGF-β信號(hào)通路的轉(zhuǎn)錄活動(dòng),進(jìn)而增加TGF-β和基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá),導(dǎo)致間質(zhì)細(xì)胞的增殖和基質(zhì)蛋白的合成[31]。在肺癌中,Wnt/β-catenin通路的激活與腫瘤生長(zhǎng)、逃避凋亡、細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移等多個(gè)方面相關(guān)。Wnt/β-catenin通路的激活可以促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞的自我更新和增殖,從而導(dǎo)致腫瘤的增長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[32]。此外,Wnt/β-catenin通路的激活還可以減少腫瘤細(xì)胞的凋亡,增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的耐藥性。

4. Notch通路

Notch信號(hào)通路是一種進(jìn)化保守的細(xì)胞間通訊機(jī)制,與IPF、LC發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。該通路在成纖維細(xì)胞中重新激活,并誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞中的α-肌動(dòng)蛋白表達(dá),介導(dǎo)成纖維細(xì)胞的EMT。Notch通路成分在IPF患者的肺泡區(qū)域中表達(dá)增強(qiáng),增強(qiáng)肺的纖維化[33]。此外,研究發(fā)現(xiàn)Notch1通過(guò)調(diào)節(jié)p53穩(wěn)定性來(lái)抑制p53介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡進(jìn)而啟動(dòng)腫瘤的發(fā)生,并證明Notch1在KRAS驅(qū)動(dòng)的肺腺癌中起關(guān)鍵作用[34]。

5. TGF-β/Smad通路

TGF-β/Smad通路是一種廣泛存在于多種生物體內(nèi)的重要信號(hào)通路,該通路由TGF-β及其受體、Smad蛋白和其他配體和蛋白質(zhì)組成。TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)與纖維化、癌癥相關(guān)。在IPF中,TGF-β/Smad通路的激活被認(rèn)為是導(dǎo)致成纖維細(xì)胞增殖和膠原蛋白合成增加的主要機(jī)制之一。TGF-β1可與受體結(jié)合,促進(jìn)成纖維細(xì)胞、EMT活化,進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)大量蓄積,加速肺纖維化生成。研究表明,TGF-β在肺癌的發(fā)生發(fā)展中可起到雙重作用。在早期,可誘導(dǎo)細(xì)胞停滯和細(xì)胞凋亡而起到抑制腫瘤的作用。但是,在中晚期TGF-β往往過(guò)表達(dá),刺激腫瘤細(xì)胞的EMT,促進(jìn)腫瘤發(fā)展。

六、IPF-LC的治療進(jìn)展

IPF-LC的患者的治療選擇也比較有限。IPF的病理特征為肺組織的纖維化和肺泡間質(zhì)的炎癥,這意味著肺的彈性和功能已經(jīng)嚴(yán)重受損,對(duì)肺部手術(shù)切除的耐受性也相對(duì)較低。因此,對(duì)于IPF-LC的患者,除手術(shù)治療外,抗纖維化治療、放療、化療和靶向治療可能是較好的治療選擇。

1. 手術(shù)治療

由于IPF患者的肺功能已經(jīng)受到不同程度的損害,當(dāng)合并LC時(shí)很多針對(duì)LC的治療方法不再適用于IPF-LC患者。但對(duì)于早期的IPF-LC患者,主要治療方法是肺葉或肺段切除術(shù),但I(xiàn)PF-LC患者術(shù)后病情加重和死亡的風(fēng)險(xiǎn)較高[35]。Sato[36]等證實(shí),肺楔形切除術(shù)與肺段切除術(shù)、肺葉切除術(shù)、雙肺葉切除術(shù)相比,術(shù)后特發(fā)性肺纖維化急性加重(acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis, AE-IPF)的風(fēng)險(xiǎn)大大降低?？傊?手術(shù)治療IPF-LC患者,需要考慮到肺切除的面積,對(duì)早期IPF-LC患者是比較可行的辦法。

2. 抗纖維化治療

吡非尼酮和尼達(dá)尼布已批準(zhǔn)用于治療IPF的肺功能下降,在減緩IPF進(jìn)展,延長(zhǎng)IPF患者壽命方面顯示出較好療效。由于IPF與LC在發(fā)病機(jī)制與通路方面存在較多重疊,理論上抗纖維化治療可能對(duì)LC有一定作用。Hyogo Naoi[37]等通過(guò)多中心回顧性研究評(píng)估了345名IPF患者,結(jié)果表明接受抗纖維化治療的IPF患者的LC患病率顯著低于未接受治療的患者。此外,接受抗纖維化治療的IPF患者的LC相關(guān)死亡率也顯著降低。這意味著,抗纖維化治療可能有助于預(yù)防IPF患者發(fā)展為L(zhǎng)C,并且能夠降低與LC相關(guān)的死亡率。吡非尼酮和尼達(dá)尼布在治療IPF-LC方面具有很大的潛力,但仍需要更多的研究來(lái)證實(shí)它們的安全性和有效性,繼續(xù)改進(jìn)和優(yōu)化給藥方案,以提高治療效果并減少不良反應(yīng)。

3. 放射治療

放射治療是治療LC的常規(guī)方法之一,包括外部放射治療和內(nèi)部放射治療。外部放療是將高能輻射射向癌細(xì)胞,破壞其DNA,導(dǎo)致細(xì)胞死亡,內(nèi)部放射治療是將放射性物質(zhì)注入肺部,直接對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行放射性破壞。但是,IPF-LC患者的預(yù)后較差,放射治療可能會(huì)進(jìn)一步損傷肺組織,患嚴(yán)重放射性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)很高,導(dǎo)致肺功能惡化,因此需要謹(jǐn)慎使用[38]。

4. 化學(xué)治療

化學(xué)藥物治療是目前IPF-LC治療的主要手段之一?；熕幬锟赏ㄟ^(guò)干擾DNA或RNA合成、影響腫瘤細(xì)胞有絲分裂和分化等途徑,抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和擴(kuò)散。由于IPF-LC患者肺功能已經(jīng)受損,因此化學(xué)藥物治療會(huì)對(duì)肺功能造成進(jìn)一步的損害,可能導(dǎo)致氧合不良和呼吸衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥,IPF-LC患者由于化療而發(fā)生AE-IPF的風(fēng)險(xiǎn)為10%～30%[39]。因此,在治療IPF-LC時(shí),應(yīng)根據(jù)患者的肺功能和全身情況權(quán)衡利弊,避免使用肺毒性較強(qiáng)的化療藥物。常用的藥物包括鉑類(lèi)藥物(如順鉑、卡鉑)、紫杉醇類(lèi)藥物、阿霉素類(lèi)藥物、吉西他濱等[40-42]?？ㄣK聯(lián)合紫杉醇是IPF合并NSCLC患者的一線(xiàn)治療方案[43]。其中,紫杉醇類(lèi)藥物與表皮生長(zhǎng)因子受體 (epidermal growth factor receptor, EGFR)信號(hào)通路有關(guān),對(duì)于EGFR過(guò)度表達(dá)的LC患者有一定的治療作用[44]。

5. 血管靶向藥

IPF-LC的治療中,血管靶向藥物是一個(gè)備受關(guān)注的研究方向。這類(lèi)藥物作用于腫瘤的血管系統(tǒng),抑制腫瘤的血管生成和生長(zhǎng),從而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的效果。Chen[45]等建立IPF合并LC動(dòng)物模型,并測(cè)試抗血管生成藥物安羅替尼的治療效果。體內(nèi)藥效學(xué)結(jié)果表明,安羅替尼可顯著改善IPF-LC小鼠肺功能,降低肺組織中膠原蛋白含量,提高小鼠存活率,抑制小鼠肺腫瘤生長(zhǎng)。肺組織蛋白質(zhì)印跡和免疫組織化學(xué)分析結(jié)果顯示,安羅替尼顯著抑制小鼠肺組織中纖維化標(biāo)志蛋白α-SMA、膠原Ⅰ和纖連蛋白及腫瘤增殖標(biāo)志蛋白PCNA的表達(dá),下調(diào)血清腫瘤標(biāo)志物CEA含量。

七、預(yù)后

IPF-LC的預(yù)后通常較差,具體預(yù)后因素包括LC的類(lèi)型、大小和位置,以及IPF的嚴(yán)重程度和治療情況等。肺癌的存在加重了IPF患者的呼吸困難和肺功能衰竭等癥狀,明顯降低患者生存質(zhì)量及生存率,給患者帶來(lái)巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和精神壓力。IPF合并肺癌的治療復(fù)雜,除了肺癌的治療外,還需兼顧IPF的存在,因?yàn)橹委煼桨赴ㄊ中g(shù)、放療、化療和聯(lián)合治療等均有可能加劇IPF,甚至引起死亡。為了最大限度地減少治療的不良影響并提高患者的生存率和生活質(zhì)量,治療方案必須個(gè)體化,包括選擇適當(dāng)?shù)闹委煼椒?、給藥劑量和時(shí)機(jī)。

八、總結(jié)與展望

IPF-LC是一種罕見(jiàn)但相對(duì)嚴(yán)重的疾病,患者的預(yù)后較差,治療選擇也相對(duì)有限。IPF患者合并LC的發(fā)生率相對(duì)較低,臨床特征與單獨(dú)患有LC的患者相似,但由于IPF患者本身的呼吸系統(tǒng)癥狀,LC的早期診斷和治療可能更為困難。因此,對(duì)于IPF患者,定期進(jìn)行LC篩查和積極治療是非常重要的。

在治療方面,由于IPF和LC在致病過(guò)程中的分子、細(xì)胞機(jī)制以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路具有相似性。因此,在未來(lái)的研究中,可以針對(duì)其共同致病機(jī)制開(kāi)發(fā)特異性藥物方面探索IPF-LC的新治療方法和技術(shù),以更好地服務(wù)于臨床實(shí)踐。