文渚媛,王 萍,陳愛軍

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科,重慶 400016)

銀屑病為免疫介導(dǎo)的常見并易復(fù)發(fā)的慢性炎癥性皮膚病,近年來(lái),多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群失調(diào)與銀屑病相關(guān)[1],銀屑病患者的腸道微生物多樣性與菌群的豐度發(fā)生改變,但其腸道菌群結(jié)構(gòu)與功能改變的機(jī)制仍有待研究。

1 腸道菌群失調(diào)與銀屑病

健康人群中腸道微生物群在門層級(jí)最主要的菌群包括Firmicutes、Bacteroidetes、Actinobacteria和Proteo-bacteria。其中最占優(yōu)勢(shì)的兩個(gè)門是Bacteroidetes和Firmicutes[2],占腸道微生物群的90%,這兩個(gè)門類的細(xì)菌可以分泌具有抗炎特性的短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)。SCFAs作為活性的微生物代謝物,能夠維持腸道屏障,并且調(diào)節(jié)腸道和其他組織中的免疫細(xì)胞功能。各種微生物之間相互依存和制約,構(gòu)成腸道微生態(tài)平衡,發(fā)揮著合成有益代謝產(chǎn)物、抵御致病菌、維持免疫穩(wěn)態(tài)等重要生理功能[3]。丁酸鹽作為SCFAs的一種,也具有抗炎活性,是維持腸黏膜屏障完整性的關(guān)鍵物質(zhì)[4]。此外,Firmicutes/Bacteroidetes(F/B)比率升高或降低可反映腸道微生物失調(diào)情況,多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者腸道中的F/B比率出現(xiàn)增高現(xiàn)象[5-6]。而腸道菌群的失調(diào)會(huì)造成銀屑病患者體內(nèi)的SCFAs失衡,削弱SCFAs的抗炎效果,易造成腸黏膜屏障受損、免疫穩(wěn)態(tài)失衡等,從而誘發(fā)感染或者加重皮膚炎癥反應(yīng)。在屬層級(jí)中,較常見的菌屬包括Bifidobacterium、Blautia、Coprococcus、Faecalibacteriumprausnitzii、Ruminococcus和A.muciniphila,其中A.muciniphila可與腸道細(xì)胞相互作用,維持腸道黏膜屏障穩(wěn)定,Blautia可上調(diào)腸道調(diào)節(jié)性T細(xì)胞,并具有促進(jìn)生物轉(zhuǎn)化的功能[7]。Ruminococcus則可以促進(jìn)免疫激活,產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α),而TNF-α也是銀屑病的炎癥生物標(biāo)志物[8],提示腸道菌群異常導(dǎo)致的免疫失衡可能與銀屑病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。此外Blautia、Coprococcus與F.prausnitzii可產(chǎn)生SCFAs,以上這些菌屬共同維持了腸道生態(tài)平衡。

近年來(lái)的研究明確發(fā)現(xiàn),在銀屑病患者中存在腸道菌群失調(diào),但部分研究結(jié)果存在矛盾[5,9],可能與納入研究樣本的人種、標(biāo)本采集方式與送檢過(guò)程和納入研究樣本的排除方式(停用影響腸道菌群制劑的時(shí)間等)不同有關(guān)。其中比較明確的是銀屑病患者與健康對(duì)照組的腸道微生物群之間在生物多樣性上存在顯著差異,在門類水平上,大部分研究中銀屑病患者的Firmicutes豐度有所增加,而Bacteroidetes的豐度降低[1,5-6,10]。在比較銀屑病患者和健康對(duì)照組之間F/B值變化的研究中發(fā)現(xiàn),銀屑病患者F/B值都明顯升高[1,5,10];也有研究發(fā)現(xiàn)銀屑病中Actinobacteria的豐度增加,Proteobacteria的豐度降低[1,10]。從菌屬水平分析,有研究發(fā)現(xiàn)Bacteroides、F.prausnitzii、Bifidobacterium、Ruminococcus和Blautia的豐度增加[10-11]。在FRANCISCO等[11]的研究中A.muciniphila顯示豐度增加,而在TAN等[12]的研究中顯示豐度降低。

2 銀屑病系統(tǒng)治療對(duì)腸道菌群的影響

既往研究發(fā)現(xiàn),與未接受治療的患者相比,接受治療的患者有Firmicutes豐度降低、Bacteroidetes豐度增加的趨勢(shì),且接受生物治療的患者腸道菌群的生物多樣性降低[9,13],提示靶向免疫治療可影響銀屑病患者的腸道菌群。

2.1 傳統(tǒng)系統(tǒng)治療

銀屑病患者經(jīng)阿維A治療后,與健康對(duì)照組相比,其腸道菌群中的Coprococcus和Blautia豐度明顯降低,提示菌群變化可能與銀屑病轉(zhuǎn)歸相關(guān)[14]。目前尚無(wú)環(huán)孢素與銀屑病患者腸道菌群的相關(guān)研究,但有研究發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素可通過(guò)上調(diào)轉(zhuǎn)錄后腸道上皮細(xì)胞膜中的單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1抗體(monocarboxylate transporter 1,MCT1)水平來(lái)促進(jìn)丁酸鹽的攝取[15],提示環(huán)孢素具有調(diào)節(jié)銀屑病患者腸道微生物群的作用。有研究發(fā)現(xiàn),在銀屑病患者經(jīng)16周的甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)治療后,反應(yīng)良好組患者治療前后腸道菌群發(fā)生明顯改變,而MTX治療后療效不佳組患者的腸道菌群多樣性較高,多樣性較高提示腸道菌群處于穩(wěn)態(tài),而穩(wěn)定的腸道菌群有可能會(huì)降低銀屑病的治療效果[16]。此外,部分研究發(fā)現(xiàn)中成藥也會(huì)影響銀屑病患者的腸道菌群。人參皂苷 CK(ginsenoside metabolite compound K,GCK)是人參在腸道內(nèi)的降解產(chǎn)物,有研究表明GCK通過(guò)促進(jìn)糖皮質(zhì)激素受體核易位和抑制核因子-κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生高激活的抑制作用,從而對(duì)咪喹莫特誘導(dǎo)的小鼠銀屑病有治療作用[17]。另有研究發(fā)現(xiàn),青黛可通過(guò)抗炎、促進(jìn)黏膜愈合、維護(hù)腸道免疫穩(wěn)態(tài)和調(diào)節(jié)腸道菌群進(jìn)而改善潰瘍性結(jié)腸炎患者病情,同時(shí)增加益生菌并減少有害菌的豐度,促進(jìn)損傷的修復(fù)[18],提示青黛可能在治療銀屑病中也發(fā)揮類似功效。

2.2 生物制劑治療

生物制劑為靶向免疫系統(tǒng)的銀屑病治療藥物,在皮膚科臨床應(yīng)用廣泛,目前關(guān)于生物制劑治療對(duì)銀屑病腸道菌群影響的相關(guān)研究較少。TNF-α是銀屑病的炎癥生物標(biāo)志物,以阿達(dá)木單抗為代表的TNF-α抑制劑通過(guò)與炎癥細(xì)胞表面受體結(jié)合進(jìn)而抑制銀屑病的炎癥進(jìn)展。有研究評(píng)估了經(jīng)阿達(dá)木單抗治療5.5個(gè)月[19]和3個(gè)月[20]的銀屑病患者在治療前后腸道菌群的變化,結(jié)果提示無(wú)明顯改變。研究者認(rèn)為可能與隨訪時(shí)間過(guò)短有關(guān),腸道微生物群的變化相對(duì)皮損的變化來(lái)說(shuō)更慢,他們認(rèn)為對(duì)患者進(jìn)行更長(zhǎng)期的隨訪可能會(huì)發(fā)現(xiàn)治療后腸道菌群差異[20]。此外,在炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)患者經(jīng)英夫利昔單抗治療的研究中,發(fā)現(xiàn)IBD患者在治療后腸道Actinobacteria和Proteobacteria菌群水平相對(duì)上升而Firmicutes水平相對(duì)下降,這種變化可能與IBD的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。因此研究人員提出腸道微生物群可作為評(píng)估IBD的疾病活動(dòng)性和英夫利昔單抗治療反應(yīng)的生物指標(biāo)之一[21]。而銀屑病與IBD的發(fā)病機(jī)制相似,均由自身免疫炎癥所介導(dǎo),且英夫利昔單抗在銀屑病中同樣具有良好的治療作用。盡管目前尚無(wú)確切的英夫利昔單抗治療對(duì)銀屑病腸道菌群影響的相關(guān)研究,但可推測(cè)其可能也在銀屑病的治療中對(duì)腸道菌群平衡存在影響。

現(xiàn)已明確白細(xì)胞介素-17(interleukin-17,IL-17)、IL-12和IL-23通過(guò)多種信號(hào)通路激活淋巴細(xì)胞,參與銀屑病的發(fā)病,而白細(xì)胞介素拮抗劑可以有效緩解局部皮膚的炎癥反應(yīng)。烏司奴單抗為拮抗IL-12/23的生物制劑,在IBD及銀屑病中均獲批適應(yīng)證,具有確切的治療效果。既往研究發(fā)現(xiàn)在IBD中,經(jīng)烏司奴單抗治療后患者腸道微生物群的多樣性和產(chǎn)生SCFAs的細(xì)菌增加,增強(qiáng)了對(duì)腸道黏膜的保護(hù)作用[22]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)TNF-α抑制劑治療后的IBD未得到明顯改善的患者,其腸道中Bacteroides和F.prausnitzii增加,這些患者在接受烏司奴單抗治療后病情得到改善[23],提示腸道菌群組成可以預(yù)測(cè)患者使用生物制劑治療的治療效果。而銀屑病患者經(jīng)烏司奴單抗治療6個(gè)月后,其腸道菌群除Coprococcus豐度明顯增加外,未觀察到其余腸道微生物群的顯著改變[9]。此外也有研究發(fā)現(xiàn),銀屑病患者使用烏司奴單抗治療后腸道菌群沒有明顯變化,僅在治療6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)Coprococcus豐度顯著增加[9]。使用司庫(kù)奇尤單抗治療克羅恩病患者腸道菌群多樣性增加,且Faecalibacterium和Bacteroides的豐度明顯增加,說(shuō)明腸道微生物群的多樣性和特定菌群豐度的增加與治療反應(yīng)有關(guān)。關(guān)于銀屑病患者的腸道微生物群在抗IL-12/23/17療法中的作用仍需進(jìn)一步研究。

2.3 小分子化學(xué)藥

JAK抑制劑可選擇性抑制JAK激酶,阻斷JAK-STAT信號(hào)通路,托法替布是JAK抑制劑之一。對(duì)結(jié)腸炎模型小鼠研究發(fā)現(xiàn),短期的托法替布治療對(duì)小鼠微生物群的影響不大,這可能與藥物作用時(shí)間過(guò)短有關(guān)。阿普斯特作為PDE-4抑制劑的一種,可以升高細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷水平,從而抑制炎性介質(zhì)的生成。有研究表明,PDE-4抑制劑的治療減輕了 k14-VEGF 小鼠的銀屑病樣表型,在腸道微生物群恢復(fù)的過(guò)程中,可以觀察到Prevotella的相對(duì)豐度降低和Parabacteroidesdistasonis的相對(duì)豐度增加[24-25]。

3 飲食、益生菌對(duì)銀屑病腸道菌群的影響

既往有研究發(fā)現(xiàn),特定飲食成分在銀屑病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用,如暴露于高糖、中等脂肪飲食可引起患者顯著的皮膚炎癥。在飲食對(duì)腸道菌群影響的研究中發(fā)現(xiàn),長(zhǎng)期飲酒會(huì)導(dǎo)致腸道微生物群失調(diào),表現(xiàn)為Bacteroides豐度降低,而Proteobacteria等潛在致病菌豐度增加,這可能促進(jìn)腸壁黏膜高通透性和內(nèi)毒素血癥的發(fā)生,除此之外還可能引起包括累及皮膚在內(nèi)的全身性炎癥。CHEN等[5]研究表明,與健康對(duì)照組相比,攝入乙醇對(duì)銀屑病患者的腸道菌群沒有明顯改變,但有關(guān)乙醇與銀屑病之間的研究需要更多的前瞻性研究。

益生菌是指對(duì)人體有益的活性微生物,可以幫助人體抵抗外來(lái)細(xì)菌入侵,還可以有促進(jìn)消化和緩解炎癥等作用。VICENTE等[26]的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究共納入90例銀屑病患者,按1∶1∶1的比例分為3組,分別服用Bifidobacterium longum CECT 7347,B.lactis CECT 8145 和Lactobacillus rhamnosus CECT 8361等3種益生菌混合物,并觀察其銀屑病皮損變化。研究發(fā)現(xiàn)口服上述益生菌12周后,口服益生菌的患者相較于安慰劑的患者銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(psoriasis area and severity index,PASI)評(píng)分下降比例更大(66.7%vs.41.9%,P<0.05),并且6個(gè)月的隨訪顯示服用益生菌的患者銀屑病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低,以上研究結(jié)果提示益生菌可能通過(guò)調(diào)節(jié)銀屑病患者的腸道菌群促進(jìn)銀屑病病情恢復(fù)。JALAL等[27]共納入50例斑塊狀銀屑病患者進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn),研究中使用的益生菌膠囊包括Lactobacillus acidophilus,Bifidobacterium bifidum,Bifidobacterium lactis和Bifidobacterium langum,在口服上述益生菌8周后,益生菌組(n=25)與安慰劑(n=25)組相比,其貝克抑郁自評(píng)量表(beck depression inventory,BDI)和皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(dermatology life quality index,DLQI)總分有顯著改善( -6.15±2.10vs.1.39±1.80,P=0.017)和(-9.50±4.10vs.0.12±0.60,P=0.045)。另外PASI和銀屑病嚴(yán)重程度量表(psoriasis severity scale,PSS)評(píng)分顯著降低(-5.26±3.75vs.0.48±1.37,P=0.049)和(-4.85±3.10vs.0.43±0.80,P=0.047),同時(shí)在進(jìn)行炎癥檢測(cè)時(shí)發(fā)現(xiàn)益生菌組的TAC水平升高,而超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)和IL-6水平降低[27]。

上述研究表明,服用益生菌可以調(diào)節(jié)腸道微生物的組成,改善機(jī)體炎癥情況及降低銀屑病不良反應(yīng)的發(fā)生率。但將益生菌應(yīng)用于臨床銀屑病治療仍需要進(jìn)行更多的研究,包括擴(kuò)大不同年齡、不同飲食習(xí)慣和生活在不同地區(qū)患者樣本,并且使用不同種類和劑量的益生菌進(jìn)行試驗(yàn),對(duì)目前的研究加以豐富與完善。

4 小結(jié)與展望

微生物群通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫反應(yīng)和代謝,在人類健康和疾病中起著重要作用。近年來(lái)開展了多項(xiàng)研究聚焦于銀屑病患者腸道菌群的改變,這些研究表明銀屑病患者的腸道微生物群存在顯著改變,其中包括腸道微生物群失調(diào)和SCFAs產(chǎn)生量減少,這些改變?cè)贗BD中也可見。目前治療銀屑病的藥物主要包括傳統(tǒng)系統(tǒng)治療藥物、生物制劑和小分子化學(xué)藥物,其中生物制劑常作為中-重度銀屑病患者治療的首選,但有關(guān)生物制劑對(duì)腸道微生物群影響的研究較少,且已有研究樣本量較少。但針對(duì)不同的臨床特征與生活習(xí)慣進(jìn)行分類與分組,尋找各個(gè)年齡、性別等因素分組下,銀屑病患者腸道中的產(chǎn)丁酸菌或益生菌,這些腸道菌群有作為生物標(biāo)志物的潛力。篩選與尋找具有特異性的生物標(biāo)志物,可以協(xié)助皮膚科臨床醫(yī)生為患者選擇更適合的治療方式,同時(shí)也可以多維度地評(píng)估與監(jiān)測(cè)患者的預(yù)后。腸道菌群常常受到飲食習(xí)慣的影響,地中海飲食常被認(rèn)為對(duì)銀屑病患者有益,但這與中國(guó)人的飲食習(xí)慣相悖。需要探究銀屑病患者飲食習(xí)慣與不同種類生物制劑的關(guān)聯(lián),尋找出使生物制劑達(dá)到最大療效的飲食方式。結(jié)合患者的自身情況與既定的飲食方式,為患者選擇最適合的生物制劑。在銀屑病患者治療的過(guò)程中,皮膚科醫(yī)生可以通過(guò)調(diào)整患者的飲食和生活習(xí)慣,注意腸道菌群有益生物標(biāo)志物的增減,提高疾病的預(yù)后和個(gè)體化治療效果。此外,口服益生菌可以促進(jìn)傷口愈合和皮膚損傷恢復(fù),在銀屑病治療方面具有一定前景,但具體機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。