張 強(qiáng)，楊 雪，張 越

（1.陜西省藥品和疫苗檢查中心寶雞分中心，陜西 寶雞 721013；2.河南省藥品評(píng)價(jià)中心，河南 鄭州 450008）

罌粟堿是一種阿片類生物堿，具有非特異性平滑肌松弛作用，常被用作血管擴(kuò)張藥，具有抗血管痙攣、擴(kuò)張血管、鎮(zhèn)痛、改善微循環(huán)、加速組織擴(kuò)張的作用，臨床主要用于治療腦、心及外周血管痙攣所致缺血，腎、膽或胃腸道等內(nèi)臟痙攣。鹽酸罌粟堿注射劑藥品說(shuō)明書(shū)中收錄的藥品不良反應(yīng)（ADR）主要有黃疸，注射部位發(fā)紅、腫脹、疼痛，過(guò)量可致視物模糊、復(fù)視、嗜睡等。但近年來(lái)也有鹽酸罌粟堿注射劑引起過(guò)敏性休克、尿潴留、皮疹、瘙癢等新的ADR報(bào)道。基于文獻(xiàn)報(bào)道的23例鹽酸罌粟堿注射劑導(dǎo)致的ADR，本研究中分析了鹽酸罌粟堿注射劑致ADR的可能情況與特點(diǎn)，為臨床合理應(yīng)用提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

采用計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方（WanFang）數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于鹽酸罌粟堿注射劑致ADR 的文獻(xiàn)，檢索詞為“罌粟堿”“不良反應(yīng)”，檢索時(shí)限為自建庫(kù)起至2023年1月。

1.2 方法

共檢索到28 篇文獻(xiàn)。納入鹽酸罌粟堿注射劑致ADR 個(gè)例報(bào)道的原始文獻(xiàn)，剔除綜述性文獻(xiàn)、回顧性群案報(bào)道、重復(fù)病例報(bào)道等，最終納入文獻(xiàn)共17 篇，涉及23 例患者。采用回顧性研究法，分別從患者的年齡與性別、ADR 發(fā)生時(shí)間、原患疾病、給藥途徑、臨床表現(xiàn)、不合理用藥等方面進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。ADR累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)參照世界衛(wèi)生組織不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集（WHOART）分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類。

2 結(jié)果

2.1 患者年齡與性別分布

23 例患者中，男20 例，女3 例；年齡1.5～86.0 歲。詳見(jiàn)表1。

表1 患者年齡與性別分布（n=23）Tab.1 Distribution of age and gender of patients（n=23）

2.2 ADR 發(fā)生時(shí)間分布

鹽酸罌粟堿注射劑致ADR 多發(fā)生于用藥后10～30 min 內(nèi)和用藥后1～2 d，發(fā)生時(shí)間最短的為用藥后25 s，最長(zhǎng)的為用藥后3個(gè)月。詳見(jiàn)表2。

表2 鹽酸罌粟堿注射液致藥品不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間分布（n=23）Tab.2 Time distribution of adverse drug reactions caused by Papaverine Hydrochloride Injection（n=23）

2.3 原患疾病分布

鹽酸罌粟堿注射劑致ADR 患者的原患疾病主要為椎動(dòng)脈供血不足、骨折、心絞痛、陽(yáng)痿、心肌缺血。詳見(jiàn)表3。

表3 患者原患疾病分布（n=23）Tab.3 Distribution of primary diseases of patients（n=23）

2.4 給藥途徑分布

鹽酸罌粟堿注射劑致ADR 的給藥途徑主要為靜脈滴注，其次為肌肉注射、陰莖海綿體內(nèi)注射。詳見(jiàn)表4。

表4 鹽酸罌粟堿注射液致藥品不良反應(yīng)給藥途徑分布（n=23）Tab.4 Distribution of administration route for adverse drug reactions caused by Papaverine Hydrochloride Injection（n=23）

2.5 ADR 累及系統(tǒng)/器官與主要臨床表現(xiàn)

鹽酸罌粟堿注射劑致ADR 累及系統(tǒng)/ 器官中，排名前3 的分別為皮膚及其附件損害、心率及心律紊亂、男性生殖系統(tǒng)損害，臨床主要表現(xiàn)為尿潴留、陰莖異常勃起、多形性室速、過(guò)敏性休克、大皰性表皮松解萎縮壞死型藥疹等。詳見(jiàn)表5。

表5 鹽酸罌粟堿注射液致藥品不良反應(yīng)累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)（n=33）Tab.5 Systems/organs involved in adverse drug reactions caused by Papaverine Hydrochloride Injection and their clinical manifestation（n=23）

2.6 不合理用藥情況

23 例患者中，存在不合理用藥10 例。其中，溶劑選擇不適宜5 例（50.00%），超劑量用藥4 例（40.00%），療程不適宜1例（10.00%）。

3 討論

3.1 ADR 與患者年齡、性別的關(guān)系

各年齡段患者使用鹽酸罌粟堿注射劑均有可能發(fā)生ADR，特別是15～44 歲患者發(fā)生ADR 較多。陰莖海綿體內(nèi)注射罌粟堿能治療陽(yáng)痿及陰莖勃起障礙，尤其是青壯年男性患者臨床應(yīng)用鹽酸罌粟堿注射劑較多，故ADR發(fā)生率升高。

3.2 ADR 與發(fā)生時(shí)間的關(guān)系

由表2 可知，鹽酸罌粟堿注射劑致ADR 發(fā)生時(shí)間最短的為用藥數(shù)秒后，最長(zhǎng)的為用藥后3 個(gè)月，發(fā)生于用藥后10～30 min 的9 例（39.13%）以過(guò)敏反應(yīng)為主，提示醫(yī)護(hù)人員應(yīng)密切關(guān)注患者使用鹽酸罌粟堿注射劑的前30 min，并予適當(dāng)?shù)慕o藥速度，以減少ADR 的發(fā)生。遲發(fā)型ADR 多與罌粟堿對(duì)平滑肌的非特異性松弛作用有關(guān)，故應(yīng)延長(zhǎng)患者用藥后的觀察時(shí)間，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)遲發(fā)型ADR并對(duì)癥處理。

3.3 ADR 與原患疾病的關(guān)系

23 例患者中，原患疾病主要有椎動(dòng)脈供血不足、骨折、心絞痛、陽(yáng)痿等，與罌粟堿的藥理作用基本相符。研究發(fā)現(xiàn)，罌粟堿具有抗痙攣?zhàn)饔茫瑢?duì)血管、心臟、胃腸、膽道等平滑肌有直接松弛作用，臨床可用于治療缺血性腦血管病、腦血管痙攣、動(dòng)脈栓塞、周圍血管性疾病、骨折手術(shù)后、內(nèi)臟痙攣疼痛等［1-3］。罌粟堿對(duì)血管的松弛作用，可增加陰莖動(dòng)脈血流泵入，使海綿竇擴(kuò)張，減少靜脈血的回流，增加海綿體的內(nèi)壓，從而引起陰莖勃起［4］，故陰莖海綿體內(nèi)注射罌粟堿可用于診斷和治療陽(yáng)痿。

3.4 ADR 與給藥途徑的關(guān)系

鹽酸罌粟堿注射劑藥品說(shuō)明書(shū)中標(biāo)注的用法為肌肉注射和靜脈注射。由表4可知，23例鹽酸罌粟堿注射劑致ADR的給藥途徑主要為靜脈滴注和肌肉注射，與藥品說(shuō)明書(shū)基本一致。靜脈給藥起效快，是臨床最常用的給藥途徑。在短時(shí)間內(nèi)向人體內(nèi)輸注大量液體，人體會(huì)有自主的抗外界異物反應(yīng)，易引起過(guò)敏反應(yīng)［5］。靜脈注射過(guò)快，還有導(dǎo)致心臟房室傳導(dǎo)阻滯、心室顫動(dòng)甚至死亡的危險(xiǎn)［6］。鹽酸罌粟堿注射劑會(huì)對(duì)肌肉注射后的皮膚產(chǎn)生較強(qiáng)刺激，長(zhǎng)期使用可能會(huì)導(dǎo)致注射部位紅腫、疼痛、硬結(jié)。楊媛等［7］的研究發(fā)現(xiàn)，改變給藥途徑如微量泵入可避免肌肉注射造成的注射部位發(fā)紅、腫脹或疼痛，也可避免因輸注速度過(guò)快引起的心臟房室傳導(dǎo)阻滯等情況。

目前，臨床治療中多使用冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射罌粟堿的方式治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病經(jīng)皮冠脈介入術(shù)（PCI）術(shù)中患者可能出現(xiàn)的冠脈痙攣、無(wú)復(fù)流、慢血流等ADR［8］。冠脈內(nèi)注射罌粟堿可改善患者平滑肌的緊張和痙攣問(wèn)題，促進(jìn)血管擴(kuò)張，松弛平滑肌，減少患者治療中低血壓的發(fā)生［9］。

陰莖海綿體內(nèi)注射罌粟堿可用于診斷與治療勃起功能障礙，但單用罌粟堿注射劑有效率較低，且易發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶升高、陰莖持續(xù)勃起、海綿體纖維化等ADR，臨床治療中已很少使用陰莖海綿體內(nèi)注射鹽酸罌粟堿［10］。

3.5 ADR 與累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)的關(guān)系

本研究結(jié)果顯示，鹽酸罌粟堿注射劑致ADR 累及系統(tǒng)/器官包括皮膚及其附件損害、心率及心律紊亂、男性生殖系統(tǒng)損害、泌尿系統(tǒng)損害、胃腸系統(tǒng)損害等，主要臨床表現(xiàn)為尿潴留、陰莖異常勃起、多形性室速、過(guò)敏性休克、大皰性表皮松解萎縮壞死型藥疹等。鹽酸罌粟堿注射劑藥品說(shuō)明書(shū)中指出，ADR 主要包括用藥后出現(xiàn)黃疸，眼及皮膚明顯黃染，提示肝功能受損；可出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲不振、便秘、頭痛、嗜睡及過(guò)敏反應(yīng)；可引起注射部位發(fā)紅、腫脹或疼痛，快速給藥可使呼吸加深、面色潮紅、心跳加速、低血壓伴眩暈；過(guò)量時(shí)會(huì)有視力模糊、復(fù)視、嗜睡或（和）無(wú)力等；可出現(xiàn)血嗜酸性細(xì)胞、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及膽紅素水平升高。本研究結(jié)果顯示，患者多數(shù)ADR 與藥品說(shuō)明書(shū)不一致，除面色潮紅、心率快、肝功能損害、低血壓、嘔吐外，其余未見(jiàn)。

罌粟堿可松弛平滑肌，增加輸尿管及膀胱括約肌的張力，易引起排尿困難、尿潴留［11］。陰莖異常勃起是陰莖海綿體內(nèi)注射罌粟堿最常見(jiàn)的并發(fā)癥，主要與罌粟堿在體內(nèi)發(fā)生藥物代謝異?；蚝＞d體自身的病變導(dǎo)致平滑肌麻痹，不能及時(shí)恢復(fù)，靜脈瓣膜長(zhǎng)時(shí)間閉合不能開(kāi)啟有關(guān)［12］。文獻(xiàn)［13］報(bào)道，多形性室速可能與使用罌粟堿引起心室復(fù)極不一致有關(guān)，易造成嚴(yán)重的室性心律失常。其余如腹瀉、干咳等的發(fā)生機(jī)理尚不明確，有待進(jìn)一步探討。

3.6 不合理用藥分析

鹽酸罌粟堿注射劑的解痙譜廣和其擴(kuò)血管作用的可替代性并無(wú)足夠的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，故暫不考慮超適應(yīng)證用藥情況。其藥品說(shuō)明書(shū)中明確以0.9%氯化鈉注射液作溶劑，本研究中有5 例使用葡萄糖注射液作溶劑，其安全性有待進(jìn)一步研究。

藥品說(shuō)明書(shū)中指出，緩慢肌肉注射，1 次30 mg，每日90～120 mg；靜脈注射，1 次30～120 mg，每3 h 1 次；緩慢靜脈點(diǎn)滴，用0.9%氯化鈉注射液稀釋后滴注，1次30 mg，每天90～120 mg，分3～4次給藥。本研究中，4例超劑量用藥主要表現(xiàn)為每天給藥1次，且單次給藥劑量過(guò)高，與藥品說(shuō)明書(shū)中的用法用量不一致。如使用鹽酸罌粟堿注射劑60 mg 陰莖海綿體內(nèi)注射，導(dǎo)致陰莖持續(xù)勃起。吳聲［4］認(rèn)為，罌粟堿聯(lián)合酚妥拉明可降低異常勃起的發(fā)生率，罌粟堿用量應(yīng)低于30 mg，年齡超過(guò)45 歲患者應(yīng)低于45 mg；酚妥拉明用量應(yīng)低于1 mg。

藥品說(shuō)明書(shū)中未規(guī)定治療療程，但何秀云等［14］的研究顯示，鹽酸罌粟堿注射劑使用療程超過(guò)7 d 者屬療程不適宜。本研究中，1 例患者連續(xù)用藥3 個(gè)月，每周2～3 次，陰莖海綿體內(nèi)注射鹽酸罌粟堿致陰莖海綿體硬結(jié)，考慮可能是注射鹽酸罌粟堿療程過(guò)長(zhǎng)所致。

3.7 結(jié)語(yǔ)

鹽酸罌粟堿注射劑致ADR 涉及人體的多個(gè)組織和器官，臨床表現(xiàn)呈多樣性。鹽酸罌粟堿注射劑在臨床使用中存在速發(fā)或遲發(fā)的ADR 和不安全因素，甚至還存在致命的ADR［15］，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)按藥品說(shuō)明書(shū)要求規(guī)范用藥，密切關(guān)注患者用藥后的病情變化及生命體征，選擇適當(dāng)?shù)慕o藥途徑可減少鹽酸罌粟堿注射劑致ADR 的發(fā)生。但鹽酸罌粟堿注射劑藥品說(shuō)明書(shū)中ADR 一項(xiàng)描述較簡(jiǎn)單，建議藥品上市許可持有人積極開(kāi)展上市后產(chǎn)品的安全性監(jiān)測(cè)，及時(shí)完善藥品說(shuō)明書(shū)。