曹涵博，張 強，王莉芳，蔡 虎，馮潤東△

（1.陜西省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院，陜西 西安 710065；2.陜西省藥品疫苗檢查中心，陜西 西安 710065）

干細(xì)胞是一種具有不同程度的增殖、自我更新且未充分分化、尚不成熟的細(xì)胞，具有再生為各種細(xì)胞、組織和器官的潛在功能［1］，又被稱為“萬用細(xì)胞”，根據(jù)發(fā)育潛能分為全能干細(xì)胞（TSCs）、多能干細(xì)胞（PC）、單能干細(xì)胞（UC）［2］，在治療退行性、自身免疫性和遺傳性疾病方面具有巨大潛能［3］。干細(xì)胞移植廣泛應(yīng)用于多種疾病的治療，如心臟修復(fù)、肝臟修復(fù)、皮膚修復(fù)、脊椎損傷治療、骨骼再生等［4-6］，干細(xì)胞也被應(yīng)用于再生修復(fù)、抗衰老、精準(zhǔn)醫(yī)療、醫(yī)療美容等領(lǐng)域［7-8］。2001 年前后，美國等發(fā)達國家先后立法允許應(yīng)用干細(xì)胞進行治療性克隆研究，引發(fā)了世界各國對干細(xì)胞產(chǎn)品的研發(fā)熱潮。近年來，我國不僅在戰(zhàn)略上大力支持，還投入了大量科研項目資金，在干細(xì)胞基礎(chǔ)研究領(lǐng)域取得了許多突破性的成果。但作為一門新興的醫(yī)療技術(shù)，加上細(xì)胞產(chǎn)品本身具有的特殊性，在臨床應(yīng)用過程中會出現(xiàn)免疫反應(yīng)、致瘤、感染等潛在風(fēng)險［9-11］。但作用機制尚不清楚，臨床前的研究數(shù)據(jù)不夠充分，形成的干細(xì)胞產(chǎn)品質(zhì)量無法控制，未通過試驗確定最優(yōu)給藥方式等問題，均給研發(fā)人員和監(jiān)管部門帶來了巨大挑戰(zhàn)［12］。本研究中分析了我國干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)的發(fā)展現(xiàn)狀及監(jiān)管現(xiàn)狀，并對現(xiàn)存問題進行了分析，為干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)發(fā)展的監(jiān)管提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀

1.1 臨床研究與應(yīng)用現(xiàn)狀

1.1.1 國際

近年來，隨著全球范圍內(nèi)干細(xì)胞研發(fā)的深入及轉(zhuǎn)化應(yīng)用的拓展，全球已批準(zhǔn)上市的干細(xì)胞藥物共16種，其中以美國、歐洲和日本的市場化應(yīng)用最廣泛。干細(xì)胞治療的優(yōu)勢明顯，如安全、治療材料來源充足、治療疾病范圍廣闊等，許多國家均將其作為重要的研究發(fā)展方向，目前已上市的干細(xì)胞臨床藥物均集中在西方國家，其中又以美國最多。

臨床需求給市場帶來更大的發(fā)展空間。根據(jù)疾病的分類，全球干細(xì)胞治療市場可分為地中海貧血、腦癱、糖尿病、白血病、自閉癥等［13-18］。隨著糖尿病等疾病發(fā)病率的逐年上升，增加了對干細(xì)胞的臨床需求，從而推動了干細(xì)胞治療市場的發(fā)展。全球知名調(diào)研機構(gòu)Technavio 發(fā)布的報告指出，2020 年至2024 年全球干細(xì)胞治療市場有望增長約5.8 億美元，預(yù)計將以7%的復(fù)合年增長率增長。在新型冠狀病毒感染疫情期間，基于臨床需求，科研人員通過拓展干細(xì)胞療法用于新型冠狀病毒感染相關(guān)并發(fā)癥，如用于治療類固醇難治性急性移植物抗宿主?。⊿R-aGVHD）的間充質(zhì)干細(xì)胞療法Ryoncil狀病毒性肺炎相關(guān)的急性呼吸窘迫綜合征。同時，該療法的研究團隊已向美國食品和藥物管理局（FDA）提交了擴大使用協(xié)議（EAP），在“同情用藥”的條件下為臨床醫(yī)師提供該療法，用于治療新型冠狀病毒感染并發(fā)的心血管疾病及其他多系統(tǒng)炎性綜合征（MIS-C）。

國際干細(xì)胞庫也飛速發(fā)展。1990年至2009年，全世界約有40 萬份臍帶血儲存于國際干細(xì)胞公共庫中，其中約1.4萬份用于無親緣關(guān)系一體的臨床治療。而儲存在自體庫中的約90 萬份臍帶血，僅有約100 份應(yīng)用于自體移植。截至2008 年12 月，全球23 個國家的36 家公益性非營利臍帶血庫已成為NetCord 成員，其中美國紐約血液中心臍帶血造血干細(xì)胞庫為目前世界上庫容量最大的臍帶血造血干細(xì)胞庫。全球主要國家已建立100 多家公共臍帶血庫和超過300 家的家庭臍帶血庫，保存無關(guān)供者臍帶血干細(xì)胞超過30 萬份，自體儲存臍帶血超過150萬份。

1.1.2 國內(nèi)

2007 年，我國將干細(xì)胞療法作為“醫(yī)療手段”而非“藥物”來監(jiān)管，造成了市場上干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)混亂的局面?！蹲匀弧冯s志分別于2009 年、2010 年、2012 年對我國干細(xì)胞的產(chǎn)業(yè)亂象進行了評論，主要針對干細(xì)胞治療表現(xiàn)出的“包治百病”、高昂費用、資質(zhì)缺失、質(zhì)量失控4個方面［19-21］。從2011 年12 月開始，我國對干細(xì)胞治療進行了整頓。2015 年，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）頒布了首個針對干細(xì)胞臨床研究管理的規(guī)范性文件《干細(xì)胞臨床研究管理辦法》，對我國干細(xì)胞行業(yè)進行逐步規(guī)范。根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局公布的信息，截至2019 年9 月，我國已備案的干細(xì)胞臨床研究機構(gòu)有103 家，進行項目73 個。由于我國專利產(chǎn)品轉(zhuǎn)化能力相對較弱，根據(jù)《體細(xì)胞治療臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用管理辦法（試行）》的指示，允許經(jīng)臨床證明安全、有效的細(xì)胞治療項目備案后在相關(guān)醫(yī)療機構(gòu)進入轉(zhuǎn)化應(yīng)用［22］。截至2021年8月，國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)進行臨床研究的干細(xì)胞制劑共16個。

1.2 干細(xì)胞治療立法與監(jiān)管現(xiàn)狀

1.2.1 國際

美國將干細(xì)胞療法歸入藥物范疇進行管理，并出臺相關(guān)法規(guī)。2005年后，美國先后通過《干細(xì)胞研究促進法案2005》《干細(xì)胞研究促進法案2007》，意味著聯(lián)邦政府對胚胎干細(xì)胞研究的限制有所放松；直到2009年，貝拉克·奧巴馬總統(tǒng)簽署并發(fā)布了13505 號總統(tǒng)行政令（EO），即《消除人類干細(xì)胞科學(xué)研究的障礙》，這是美國在干細(xì)胞領(lǐng)域大力發(fā)展的里程碑。目前，美國有《美國食品、藥品和化妝品法案》《公共衛(wèi)生服務(wù)法案》《聯(lián)邦規(guī)章典集》兩部法律和一部法規(guī)，促進了干細(xì)胞產(chǎn)品在美國的安全、穩(wěn)定發(fā)展。同時，還頒布了《人體細(xì)胞及組織產(chǎn)品的管理規(guī)定》《細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的有效性試驗指南》《細(xì)胞治療與基因治療產(chǎn)品的早期臨床試驗設(shè)計的考慮指南》等19個指南，涵蓋了干細(xì)胞產(chǎn)品的臨床前研究、生產(chǎn)企業(yè)資格認(rèn)定、生產(chǎn)設(shè)備、細(xì)胞提供者、使用和控制、使用后不良反應(yīng)等方面。除FDA 頒布的以上指南外，美國環(huán)境保護署、美國國家科學(xué)院、美國人類研究保護辦公室、美國衛(wèi)生和人類服務(wù)部、美國國立衛(wèi)生研究院均是其法律意義上的監(jiān)管主體，同樣發(fā)布了干細(xì)胞相關(guān)的法律法規(guī)或監(jiān)管原則［23］。

歐洲聯(lián)盟（簡稱歐盟）將干細(xì)胞療法歸入藥物范疇管理，專門成立了先進技術(shù)療法委員會（CAT），對干細(xì)胞藥品進行集中化審評管理［24］。1993年頒布的《醫(yī)療器械法》及2001年頒布的《醫(yī)藥產(chǎn)品法》對歐盟干細(xì)胞生物學(xué)研究、干細(xì)胞臨床實驗及轉(zhuǎn)化應(yīng)用方面均有指導(dǎo)作用［25］。為確保涉及細(xì)胞療法的藥物受到適當(dāng)?shù)氖跈?quán)、監(jiān)督和管理，歐洲藥品管理局（EMA）于2007年頒布了《先進技術(shù)治療醫(yī)學(xué)產(chǎn)品法規(guī)》以降低管理的風(fēng)險［26］。

韓國頒布的《藥事法》《藥事法實施條例》對干細(xì)胞治療產(chǎn)品在研發(fā)的各個階段、審批及上市后的管理進行監(jiān)督。日本出臺的《再生醫(yī)學(xué)安全法》對所有安全性、有效性尚不確定的細(xì)胞醫(yī)療技術(shù)進行監(jiān)管，同時還頒布了《醫(yī)藥品、醫(yī)療器械法》，對生產(chǎn)和銷售再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品和細(xì)胞治療產(chǎn)品的公司進行監(jiān)管［27］。

1.2.2 國內(nèi)

原中華人民共和國衛(wèi)生部于1998 年10 月組織國內(nèi)相關(guān)專家研討、制定并草擬了有關(guān)我國臍帶血造血干細(xì)胞庫建立的管理方法，并于1999 年7 月正式頒布，實現(xiàn)了我國臍帶血造血干細(xì)胞庫建立的宏觀調(diào)控、總體布局與發(fā)展規(guī)劃的指導(dǎo)。但一些不法醫(yī)療機構(gòu)利用法律和監(jiān)管漏洞為患者提供未經(jīng)批準(zhǔn)的干細(xì)胞治療［28］，導(dǎo)致亂象頻發(fā)。經(jīng)過一段時間治理后，主管部門對2011 年前的干細(xì)胞臨床研究與治療領(lǐng)域頒布禁令，暫停了所有干細(xì)胞的臨床試驗與申請，隨后我國干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)進入了停滯期。直至2015年，國家衛(wèi)生和計劃生育委員會與原CFDA 共同頒布了《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則（試行）》，重新規(guī)范了再生醫(yī)學(xué)的臨床研究與應(yīng)用，成為指導(dǎo)我國干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)專項監(jiān)督檢查的主要文件。2017年，原CFDA頒布了《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，對干細(xì)胞治療產(chǎn)品的原材料、制造過程、質(zhì)量和安全性評估的研究及開發(fā)進行了強調(diào)，為干細(xì)胞產(chǎn)品的臨床轉(zhuǎn)化提供了堅實的法律支撐。

2 我國干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)發(fā)展面臨的問題

2.1 倫理問題

健全的干細(xì)胞臨床研究倫理委員會是干細(xì)胞臨床研究順利進行的必要條件，但我國干細(xì)胞臨床研究倫理委員會組織建設(shè)嚴(yán)重滯后。主要表現(xiàn)為以下兩方面：1）未設(shè)專門的干細(xì)胞倫理委員會對干細(xì)胞臨床研究進行審查。相較于國外的倫理委員會體系，每個研究院所均有相應(yīng)的指南或標(biāo)準(zhǔn)對涉及倫理問題進行規(guī)范，受不同國家文化、宗教等問題的影響，我國對干細(xì)胞“是否為生命體”這一問題的爭議較少，故我國尚未建立相關(guān)的倫理體系。2）為限制干細(xì)胞相關(guān)的不道德研究和治療，國際上將《赫爾辛基宣言》《貝爾蒙特報告》作為干細(xì)胞研究的基本倫理原則，但僅部分國家承認(rèn)并嚴(yán)格遵守，目前我國嚴(yán)格遵守該文件的研究機構(gòu)較少。若干細(xì)胞人體試驗只能在已有倫理準(zhǔn)則下實行，還存在隱私和知情問題，干細(xì)胞來源于人體，含有個人大量的遺傳信息和研究數(shù)據(jù)信息［29］，若將人體或其細(xì)胞、組織用于研究項目時，必須征得參與者的知情和同意。

2.2 立法問題

目前，我國干細(xì)胞領(lǐng)域并無統(tǒng)一立法，這也是制約我國干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)有序發(fā)展的重要原因?！睹穹ǖ洹返谝磺Я憔艞l規(guī)定首次在立法層面上對人體基因、人體胚胎等問題進行立法規(guī)范，但僅限于不得危害人體健康、違背倫理道德及損害公共利益基本的科研底線，并未對干細(xì)胞領(lǐng)域的應(yīng)用、產(chǎn)業(yè)發(fā)展等問題進行規(guī)定。政府針對干細(xì)胞領(lǐng)域頒布的文件多以部門規(guī)章或政策、指南為主，并未在法律層面對干細(xì)胞領(lǐng)域的發(fā)展及應(yīng)用作出相關(guān)規(guī)定，故對干細(xì)胞發(fā)展的規(guī)范效力較弱。2015年頒布的《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則（試行）》，以及2017 年頒布的《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》是目前指導(dǎo)我國干細(xì)胞領(lǐng)域發(fā)展的規(guī)范性文件，雖然規(guī)范了干細(xì)胞臨床研究行為，促進了干細(xì)胞研究的健康發(fā)展，但其約束能力較小，對違法活動的懲戒較局限［30］。

2.3 監(jiān)管問題

2016 年的“魏則西事件”徹底將我國對干細(xì)胞領(lǐng)域的監(jiān)管短板暴露在大眾面前，相關(guān)部門也開始積極正視干細(xì)胞臨床前研究的監(jiān)管工作。2017 年，原CFDA 受理了超過40項細(xì)胞治療產(chǎn)品的審批。2019年初，國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布《生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)臨床應(yīng)用管理條例（征求意見稿）》，將干細(xì)胞產(chǎn)品列為高風(fēng)險生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)，該類產(chǎn)品雖屬研發(fā)能力較高的創(chuàng)新性企業(yè)研發(fā)產(chǎn)品，但開展干細(xì)胞臨床研究的機構(gòu)水平參差不齊。至今，細(xì)胞類產(chǎn)品被列為生物制藥Ⅰ類，《中國藥典》中仍無相應(yīng)的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格監(jiān)管、審批干細(xì)胞治療項目及產(chǎn)品是我國政府面臨的挑戰(zhàn)。

2.4 產(chǎn)業(yè)發(fā)展瓶頸

干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)是一個快速成長、體量巨大的新興產(chǎn)業(yè)，目前也是干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)發(fā)展與轉(zhuǎn)型的重要機遇期。但其發(fā)展面臨諸多問題，如原創(chuàng)及核心技術(shù)較少；雖然進入臨床研究的干細(xì)胞項目不少，但試驗進展較慢；進入研究階段的干細(xì)胞種類較廣泛，但應(yīng)用到臨床的種類較局限；自行應(yīng)用研究的研究院所較多，但登記注冊及規(guī)范化臨床試驗較少；研究應(yīng)用的病種較廣泛，但缺乏特點及優(yōu)勢；臨床應(yīng)用的病例雖不少，但尚未形成國際認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)和方案，我國仍缺乏國際話語權(quán)；雖然開展干細(xì)胞項目的企業(yè)很多，但較知名、能參與國際競爭的企業(yè)數(shù)量較少；我國干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)發(fā)展不均衡，尚未形成系統(tǒng)的產(chǎn)業(yè)鏈；現(xiàn)有法律法規(guī)監(jiān)管體系與相關(guān)管理政策未做到協(xié)調(diào)統(tǒng)一，導(dǎo)致研究院所、企業(yè)、政府相關(guān)部門無法有效溝通，阻礙了干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

3 建議

3.1 加強干細(xì)胞臨床研究倫理機制建設(shè)

倫理委員會能保障干細(xì)胞臨床研究的規(guī)范開展，是保障干細(xì)胞產(chǎn)品臨床研究順利完成的基石。相關(guān)監(jiān)管部門應(yīng)盡快完善我國細(xì)胞制品或細(xì)胞療法臨床研究的倫理審查標(biāo)準(zhǔn)操作程序，進而完善胚胎干細(xì)胞來源相關(guān)條例。2016 年，原國家衛(wèi)生計劃和生育委員會科教司和原CFDA 藥化注冊司在浙江杭州舉辦了省級醫(yī)學(xué)倫理暨干細(xì)胞臨床研究管理工作推進會，強調(diào)了醫(yī)學(xué)倫理審查工作在涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究中的重要性，要求各省衛(wèi)生計生部門盡快組織成立醫(yī)學(xué)倫理專家委員會，且履行管理職責(zé)。目前，已有部分省市成立了干細(xì)胞臨床研究專家委員會和倫理專家委員會，該方案應(yīng)在全國各省市大力推行，且應(yīng)制訂統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)操作程序。

3.2 針對細(xì)胞產(chǎn)品或細(xì)胞療法進行立法

與干細(xì)胞臨床治療相關(guān)的法律問題，除可引用《民法典》第一千零九條規(guī)定中侵權(quán)責(zé)任和醫(yī)療糾紛部分外，就再無其他法律法規(guī)，其立法級別相對較低，且可調(diào)整范圍較小?？紤]到干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)的特殊性和重要性，避免“魏則西事件”的再次發(fā)生，規(guī)范市場上不規(guī)范的干細(xì)胞醫(yī)美廣告，國家應(yīng)針對干細(xì)胞領(lǐng)域頒布法律法規(guī)以規(guī)范其發(fā)展，彌補干細(xì)胞相關(guān)管理辦法及指南等法律效力不足的缺陷，將現(xiàn)有規(guī)范性文件上升到法律層面，及時修訂《藥品管理法》，將干細(xì)胞制劑納入其中，盡快出臺或完善針對干細(xì)胞治療技術(shù)和干細(xì)胞制劑的法律法規(guī)，加強普遍約束力與威懾性，從而促進干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)的有序發(fā)展，也為早日建立完善的干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)監(jiān)管機制指明方向、掃清障礙。

3.3 建立符合我國基本國情的干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)監(jiān)管體系

由于我國對干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)的發(fā)展無有效監(jiān)管體系，我國干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)一度被緊急叫停，這對其發(fā)展產(chǎn)生了嚴(yán)重影響。目前，我國干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)仍缺乏全國統(tǒng)一的細(xì)胞質(zhì)量檢驗標(biāo)準(zhǔn)，細(xì)胞制品的臨床應(yīng)用缺乏有效依據(jù)，本土上市干細(xì)胞制劑監(jiān)管審批過程較緩慢等。由于細(xì)胞制品的特殊性，不能與普通藥品運用同一套注冊、審查、評價體系，需要獨特的評價體系以推動符合規(guī)定的干細(xì)胞制劑盡快進入臨床甚至上市?？山梃b發(fā)達國家的分級管理制度和快速審批政策，達到在保證干細(xì)胞制品安全性、有效性的基礎(chǔ)上加快臨床轉(zhuǎn)化進程，集合政府相關(guān)部門、研究機構(gòu)、企業(yè)和受試者一體化，在科學(xué)研究法律規(guī)則下，制訂符合我國基本國情的干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)監(jiān)管體系，推動干細(xì)胞領(lǐng)域的快速發(fā)展。

3.4 形成干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)研發(fā)、成果轉(zhuǎn)化及市場應(yīng)用的良性循環(huán)

加強頂層設(shè)計，從戰(zhàn)略層面統(tǒng)籌推動干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。美國作為干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)發(fā)展的領(lǐng)跑者，離不開聯(lián)邦政府政策及資金投入的支持，干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)屬新興戰(zhàn)略產(chǎn)業(yè)，具有創(chuàng)新周期長、研發(fā)投入高、風(fēng)險性高的特點，故需要大量資金支持研發(fā)機構(gòu)、企業(yè)的工作開展。我國政府可以國家重大科研計劃為抓手，帶動干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)發(fā)展，加強科技部、國家衛(wèi)生健康委員會、國家藥品監(jiān)督管理局及國家各相關(guān)部委的溝通協(xié)調(diào)，重視并傾聽干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)鏈中利益相關(guān)方的意見，推動“產(chǎn)-學(xué)-研”一體化發(fā)展，以合資或科研入股方式將干細(xì)胞技術(shù)成果推向市場，市場反哺研發(fā)，形成良性循環(huán)，構(gòu)建新型的干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)企業(yè)，加速干細(xì)胞制劑的產(chǎn)業(yè)化進程。

4 展望

干細(xì)胞產(chǎn)品和干細(xì)胞治療技術(shù)在未來無疑會成為醫(yī)療領(lǐng)域的重要板塊，及早干預(yù)、制訂相關(guān)的法律法規(guī)，可為干細(xì)胞在醫(yī)療領(lǐng)域的大力發(fā)展與應(yīng)用奠定堅實的基礎(chǔ)，盡快從宏觀上把控干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)的發(fā)展方向，從微觀上制訂相關(guān)政策法規(guī)，將監(jiān)管落在實處，從根本上解決干細(xì)胞的倫理機制建設(shè)不全，立法欠缺，監(jiān)管體系不完整等問題；借鑒國外先進理論體系的同時，要兼顧制訂符合我國基本國情的政策，探索可在我國平安落地的完整體系，為干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)的有序發(fā)展保駕護航。