高 揚(yáng)

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科,河南 新鄉(xiāng) 453003)

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion,RSA)是指與同一性伴侶連續(xù)2次及以上發(fā)生在妊娠28周前的胎兒丟失,其發(fā)生率約為1%～5%,目前已知的病因包括免疫因素、凝血功能異常、染色體異常等,但因RSA發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,其一直是國內(nèi)外臨床研究的難點(diǎn)[1-2]。近年來研究發(fā)現(xiàn),維生素D除調(diào)節(jié)鈣磷代謝外,對免疫系統(tǒng)也有重要的調(diào)節(jié)作用,其在肝臟中生成的25-羥維生素D[25-hydroxyvitamin D,25-(OH)D]是維生素D在體內(nèi)的主要活性形式,25-(OH)D可抑制T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞的增殖分化,參與某些免疫因素介導(dǎo)的疾病發(fā)生過程[3-5]。也有研究報道,RSA患者存在凝血功能障礙或紊亂的現(xiàn)象,血液高凝狀態(tài)促使胎盤局部微血管梗阻,血氧供應(yīng)不足誘發(fā)胚胎發(fā)育不良或丟失,而同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)水平異常是導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)的重要原因之一,可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞,影響胎盤血液供應(yīng),誘發(fā)胚胎停育或流產(chǎn)[6]。為改善孕婦妊娠結(jié)局,本研究回顧性分析324例孕婦的臨床資料,分析RSA發(fā)生的危險因素,基于危險因素構(gòu)建RSA預(yù)測模型并評估其效能,以期為早期評估孕婦發(fā)生RSA的可能性提供參考依據(jù),現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年1月至2022年10月于新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科建檔的324例孕婦為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡22～33歲;(2)RSA診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識》[7];(3)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)伴生殖道感染或器質(zhì)性疾病,或自身免疫性疾病者;(2)伴貧血、心功能不全、肝腎功能異常等全身性疾病者;(3)伴黃體功能不全、甲狀腺功能減退、糖尿病等內(nèi)分泌疾病者;(4)伴可能增加流產(chǎn)風(fēng)險的生殖道解剖結(jié)構(gòu)異?；蛉旧w異常者。根據(jù)是否發(fā)生RSA將孕婦分為正常組(n=234)和流產(chǎn)組(n=90)。

1.2 方法

1.2.1 血液指標(biāo)檢測

采集孕婦清晨空腹、靜息狀態(tài)下肘靜脈血10 mL, 3 000 r·min-1離心15 min(離心半徑12.5 cm),分離血清、血漿并于-20 ℃冰箱保存?zhèn)溆?。采用化學(xué)發(fā)光法檢測血清中25-(OH)D、Hcy、孕酮(progesterone,P)水平,應(yīng)用C3510全自動血凝儀(武漢嘉晟寧康醫(yī)療科技有限公司)檢測血漿中纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)、D-二聚體(D-dimer,D-D)水平。

1.2.2 甲狀腺功能檢測

采集孕婦清晨空腹、靜息狀態(tài)下肘靜脈血5 mL,應(yīng)用羅氏CobasE602全自動電化學(xué)發(fā)光分析儀(上海聚慕醫(yī)療器械有限公司)檢測血液中游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)、游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4)、促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)、甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody,TGAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody,TPOAb)水平。試劑盒購自羅氏診斷產(chǎn)品(蘇州)有限公司,嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.2.3 子宮動脈血流參數(shù)檢測

將GE voluson E6彩色超聲診斷儀(美國GE公司)腔內(nèi)探頭頻率設(shè)置為5～9 MHz,行腹部超聲檢查,記錄搏動指數(shù)(pulse index,PI)、阻力指數(shù)(resistance index,RI)、收縮期峰值流速與舒張期最低流速比值(ratio of peak systolic velocity to lowest diastolic velocity,S/D)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 2組孕婦臨床資料比較

2組孕婦的25-(OH)D、P、Hcy、FIB、D-D、TSH、TGAb、TPOAb水平及PI、RI、S/D比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),2組孕婦的年齡、孕前體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、孕前月經(jīng)周期、孕囊大小及FT3、FT4水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);結(jié)果見表1。

表1 2組孕婦臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data of pregnant women between the two groups

2.2 孕婦發(fā)生RSA的危險因素多因素logistic回歸分析

將單因素分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量,是否發(fā)生RSA(發(fā)生=1、未發(fā)生=0)作為因變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析,結(jié)果顯示,25-(OH)D 和P水平降低、Hcy和TPOAb水平升高及PI、RI、S/D升高是孕婦發(fā)生RSA的危險因素(P<0.05)。結(jié)果見表2。

表2 孕婦發(fā)生RSA的危險因素logistic回歸分析Tab.2 Logistic regression analysis of risk factors for RSA in pregnant women

2.3 孕婦發(fā)生RSA的預(yù)測模型及模型預(yù)測的效能評估

將多因素分析篩選出的危險因素作為自變量,是否發(fā)生RSA作為因變量,構(gòu)建出預(yù)測孕婦發(fā)生RSA的模型:logistic(P)=-12.392+0.619X1+0.617X2+0.599X3+0.601X4+0.592X5+0.580X6+0.587X7,其中X1為25-(OH)D、X2為Hcy、X3為P、X4為TPOAb、X5為PI、X6為RI、X7為S/D,該模型預(yù)測孕婦發(fā)生RSA的敏感度、準(zhǔn)確度、陽性預(yù)測值、曲線下面積(area under the curve,AUC)分別為92.60%、90.25%、89.26%、0.914。結(jié)果見圖1。

圖1 評估模型預(yù)測價值的ROC曲線Fig.1 ROC curve for evaluating the predictive value of the model

3 討論

目前,生化妊娠、胚胎發(fā)育停滯、自然流產(chǎn)等現(xiàn)象已成為困擾育齡婦女的一大難題,尤其是妊娠12周內(nèi)的早期自然流產(chǎn)和RSA[8]。RSA的病理生理機(jī)制尚未完全闡明,多數(shù)RSA患者可能是由多種因素共同作用導(dǎo)致[9]。YOUSEFZADEH等[10]研究認(rèn)為,在人類生殖過程中,維持正常妊娠需要母體對胎兒產(chǎn)生免疫耐受,免疫耐受機(jī)制被破壞后,母體下丘腦-垂體-卵巢性腺軸功能、妊娠支持、胚胎營養(yǎng)供給等均受到影響,導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險增加;也有研究發(fā)現(xiàn),Hcy可通過抑制血栓調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)來干擾血管內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)蛋白正常功能,降低抗血栓因子活性,激活凝血酶,促使機(jī)體血液處于高凝狀態(tài),繼而增加胎盤血栓形成風(fēng)險,誘發(fā)不良妊娠結(jié)局[11]。明確孕婦發(fā)生RSA的危險因素并構(gòu)建RSA預(yù)測模型對改善妊娠結(jié)局具有重要意義。

從生殖免疫學(xué)角度來說,妊娠是一種同種異體移植的過程,依賴于母體對胚胎的正確識別、免疫耐受,RSA則是同種異體移植失敗的表現(xiàn)[12]。本研究結(jié)果顯示,流產(chǎn)組孕婦的25-(OH)D、P水平顯著低于正常組。25-(OH)D是維生素D在血液循環(huán)中的主要存在形式,足量的25-(OH)D在調(diào)節(jié)母胎界面免疫反應(yīng)、維持免疫耐受等方面發(fā)揮重要作用,25-(OH)D 水平降低后可導(dǎo)致具有促炎作用的輔助性T細(xì)胞17水平升高,此時母體免疫系統(tǒng)對胚胎發(fā)生排斥反應(yīng),誘發(fā)RSA;P的生理作用在于能為胚胎在子宮生長過程中提供有利的條件,同時減少子宮收縮的頻率,其水平降低意味著胚胎被母體排斥,誘發(fā)胚胎停育、流產(chǎn)等不良事件的發(fā)生[13-14]。目前臨床研究普遍認(rèn)為,Hcy可增加凝血因子V活性,并加速凝血因子Xa激活凝血酶,高Hcy水平可抑制妊娠期孕婦卵黃囊血管分化,減少母胎間營養(yǎng)物質(zhì)及氧運(yùn)輸,損傷血管內(nèi)皮后誘發(fā)RSA,而血液高凝狀態(tài)又促使母胎凝血功能發(fā)生一系列變化,形成惡性循環(huán)[15-16],這可能是本研究中流產(chǎn)組孕婦Hcy、FIB、D-D水平高于正常組的原因。妊娠是一個特殊的生理過程,在激素作用下,母體各個系統(tǒng)發(fā)生一系列適應(yīng)性解剖及生理變化,其中甲狀腺功能異?？杉せ钊砻庖呦到y(tǒng),促使母胎界面免疫調(diào)節(jié)異常,增加流產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險[17]。本研究結(jié)果顯示,流產(chǎn)組孕婦的TSH、TGAb、TPOAb水平顯著高于正常組,提示甲狀腺儲備功能異?？赡芘cRSA有關(guān);PI、RI、S/D同樣顯著高于正常組,提示RSA孕婦機(jī)體存在凝血功能紊亂的現(xiàn)象。因此,妊娠早期應(yīng)密切關(guān)注孕婦凝血功能,若發(fā)現(xiàn)凝血功能異常應(yīng)及時給予干預(yù),否則子宮螺旋動脈形成微血栓后會導(dǎo)致胎盤供血不足,影響胚胎正常生長,繼而增加胚胎停育、流產(chǎn)風(fēng)險。本研究多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示,25-(OH)D和P水平降低、Hcy和TPOAb水平升高及PI、RI、S/D升高是孕婦發(fā)生RSA的危險因素?；谶@些危險因素,本研究構(gòu)建了logistic回歸預(yù)測模型,結(jié)果顯示,該模型預(yù)測孕婦發(fā)生RSA的敏感度、準(zhǔn)確度、陽性預(yù)測值、AUC分別為92.60%、90.25%、89.26%、0.914,提示該模型預(yù)測RSA的效能較高。徐超英等[18]研究發(fā)現(xiàn),logistic回歸模型預(yù)測正常耐糖量孕婦所分娩新生兒發(fā)生低血糖風(fēng)險的敏感度、AUC均較高,說明logistic回歸模型效能較好,根據(jù)預(yù)測結(jié)果可更早、更準(zhǔn)確地評估相關(guān)結(jié)局發(fā)生的風(fēng)險,有助于臨床制定個體化預(yù)防及治療方案。

4 結(jié)論

導(dǎo)致孕婦發(fā)生RSA的危險因素眾多,包括25-(OH)D和P水平降低、Hcy和TPOAb水平升高及PI、RI、S/D升高等,基于上述危險因素構(gòu)建的logistic回歸模型預(yù)測孕婦發(fā)生RSA的敏感度、準(zhǔn)確度均較高。