張 婕，任艷芳

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院產(chǎn)科二病區(qū),河南 衛(wèi)輝 453100)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率為1.7%～15.7%,中國的發(fā)病率約為14.8%,并呈逐年上升趨勢[1-2]。GDM與子癇前期、剖宮產(chǎn)、羊水過多、巨大兒、新生兒低血糖、新生兒呼吸窘迫等多種不良圍產(chǎn)結(jié)局有關(guān),同時也會增加GDM孕婦及其子代發(fā)生糖尿病、心血管疾病和肥胖的風(fēng)險。流行病學(xué)研究表明,約50%的GDM孕婦會在孕后10 a罹患2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)[3]。妊娠早期被認(rèn)為是母親代謝狀態(tài)和胎兒發(fā)育最關(guān)鍵的階段,早期識別出有GDM高風(fēng)險的孕婦并對其采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施,可以在一定程度上改善妊娠結(jié)局[4]。然而,“國際糖尿病和妊娠研究小組協(xié)會”推薦使用一步法篩查GDM,即在妊娠24～28周進(jìn)行75 g口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test,OGTT),這導(dǎo)致分娩前對GDM孕婦進(jìn)行降糖治療的時間非常有限[5-6]。SONG等[7]針對在何時進(jìn)行干預(yù)可以預(yù)防GDM這一問題對 11 000 多名孕婦進(jìn)行的meta分析顯示,只有在妊娠15周前進(jìn)行生活方式干預(yù)才可以預(yù)防GDM,這意味著在妊娠早期識別GDM孕婦并采取積極、合理、有效的干預(yù)措施,對改善妊娠結(jié)局具有重要的臨床意義。目前,GDM病因與發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,一般認(rèn)為體內(nèi)胰島素抵抗水平較高的孕婦更易發(fā)生GDM[8]。相關(guān)研究表明,慢性及輕度炎癥、三酰甘油(triglycerides,TG)水平升高以及空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)水平升高可導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)胰島素抵抗[9-10]。因此,研究GDM發(fā)生的相關(guān)指標(biāo)可以從胰島素抵抗相關(guān)因素著手。妊娠期FPG可顯著影響GDM的觀點已得到一定程度的認(rèn)可。有研究報道,孕婦孕初期白細(xì)胞數(shù)量越多,發(fā)生GDM的風(fēng)險越大[11]。CIBICKOVA等[12]研究報道,GDM孕婦血脂水平的改變主要表現(xiàn)為體內(nèi)總膽固醇(total cholesterol,TC)、TG水平升高。但GDM發(fā)生的影響因素較多,使用單一指標(biāo)預(yù)測GMD發(fā)生的敏感度及特異度無法達(dá)到理想水平。因此,本研究檢測妊娠早期孕婦血炎癥指標(biāo)、空腹血糖及血脂,探討其聯(lián)合檢測對GDM的預(yù)測價值,以期為妊娠早期患GDM高危孕婦的篩查提供預(yù)測指標(biāo),指導(dǎo)臨床早期采取干預(yù)措施,從而改善母嬰結(jié)局。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年11月至2021年10月在新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院進(jìn)行產(chǎn)檢的98例妊娠早期(孕6～13+6周)孕婦為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)單胎妊娠;(2)年齡18～34歲;(3)孕6～13+6周完成以下產(chǎn)檢項目:FPG、血常規(guī)、血脂;(4)對本研究內(nèi)容與目的知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)妊娠前患有糖脂代謝紊亂、高血壓、貧血、甲狀腺疾病等其他代謝性疾病;(2)妊娠前患有炎癥性疾病;(3)有糖尿病家族史;(4)失訪病例。追蹤隨訪所有受試者妊娠中期(孕24～28周)的OGTT結(jié)果,將其中符合GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]的35例孕婦納入GDM組,63例糖耐量正常(normal glucose tolerance,NGT)孕婦納入NGT組。GDM組:年齡 20～34(28.54±3.90)歲,孕周6～13(9.57±2.55)周,體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)17.35～30.43(23.88±3.87)kg·m-2。NGT組:年齡20～34(27.40±3.56)歲,孕周6～13(9.41±2.40)周,BMI 17.74～31.02(24.33±4.01)kg·m-2。2組受試者的年齡、孕周、BMI比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究獲得新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn),所有受試者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 血液炎癥指標(biāo)

受試者均于孕6～13+6周時空腹8 h以上,于第2天清晨抽取肘正中靜脈血2 mL,應(yīng)用希森美康XE-2100五分類全自動血細(xì)胞分析儀(日本希森美康醫(yī)用電子有限公司)及相關(guān)配套試劑測定白細(xì)胞(white blood cell,WBC)計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)(neutrophil count,NC)、淋巴細(xì)胞計數(shù)(lymphocyte count,LC)、單核細(xì)胞計數(shù)(monocyte count,MC),嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。

1.2.2 FPG及血脂指標(biāo)

受試者均于孕6～13+6周時空腹8 h以上,于第2天清晨抽取肘正中靜脈血5 mL,應(yīng)用貝克曼庫爾特AU5800全自動生物化學(xué)分析儀(美國貝克曼庫爾特有限公司)及相關(guān)配套試劑測定FPG及血清TC、TG、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)水平,嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。

1.2.3 OGTT

受試者均于孕24～28周時行 OGTT[14]:空腹8 h以上,于第2天清晨抽取肘正中靜脈血5 mL,測定血漿葡萄糖水平,此為空腹血糖;5 min內(nèi)飲入300 mL含75 g葡萄糖的糖水,從飲入第一口糖水開始計時,分別于服糖1 h、服糖2 h抽取肘正中靜脈血5 mL測定血漿葡萄糖,分別計為服糖后1 h血糖、服糖后2 h血糖。應(yīng)用貝克曼庫爾特AU5800全自動生物化學(xué)分析儀及相關(guān)配套試劑,嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 2組孕婦妊娠早期FPG水平、WBC計數(shù)、NC、LC、MC及血脂水平比較

GDM組孕婦妊娠早期FPG、WBC計數(shù)、LC及血清TC、TG、LDL-C水平顯著高于NGT組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。GDM組與NGT組孕婦NC、MC及血清HDL-C水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見表1。

表 1 2組孕婦妊娠早期FPG、WBC計數(shù)、NC、LC、MC和血脂指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of FPG,WBC count,NC,LC,MC and blood lipid indicators of pregnant women in early pregnancy between the two groups

2.2 妊娠早期發(fā)生GDM的危險因素logistic回歸分析

將FPG、WBC、LC及血清TC、TG、LDL-C納入二元非條件logistic逐步回歸模型,采用逆向逐步消除法經(jīng)過3個步驟簡化模型,最終分析結(jié)果顯示,FPG水平、WBC計數(shù)、TC、TG水平升高是影響GDM發(fā)生的獨立危險因素(P<0.05)。結(jié)果見表2。

表2 妊娠早期發(fā)生GDM的危險因素logistic回歸分析Tab.2 Logistic regression analysis of risk factors for the occurrence of GDM in early pregnancy

2.3 妊娠早期FPG、WBC及血清TC、TG單獨及四者聯(lián)合對GDM的預(yù)測價值

妊娠早期FPG、WBC、TC、TG四者聯(lián)合預(yù)測GDM的ROC曲線下面積(area under the curve,AUC)高于FPG、WBC、TC、TG單獨預(yù)測GDM的AUC。結(jié)果見表3和圖1。

圖1 各影響因素預(yù)測GDM發(fā)生的ROC曲線Fig.1 ROC curve of various influencing factors for predicting the occurrence of GDM

表3 孕婦妊娠早期FPG、WBC計數(shù)及血清TC、TG水平對GDM的預(yù)測價值Tab.3 Predictive value of FPG,WBC count,serum TC and TG levels of pregnant women in early pregnancy for occurrence of GDM

3 討論

GDM是一種特殊類型的糖尿病,主要指妊娠前糖代謝正常,妊娠期間出現(xiàn)或首次發(fā)生空腹血糖或糖耐量異常等糖代謝紊亂,常發(fā)生于孕中晚期[15-16]。通常認(rèn)為GDM的發(fā)病機(jī)制與T2DM相似,即在機(jī)體存在遺傳基因缺陷的基礎(chǔ)上還存在胰島素抵抗和胰島素分泌功能不足。以此為理論基礎(chǔ),國內(nèi)外學(xué)者從導(dǎo)致胰島素抵抗的危險因素入手研究GDM的預(yù)測指標(biāo),如炎癥因子、血糖、血脂指標(biāo)、脂肪因子及糖蛋白等[17-19]。此類研究所涉及的指標(biāo)大多單一,而GDM的影響因素眾多,單一指標(biāo)的預(yù)測效能臨床說服力低,而多項指標(biāo)聯(lián)合判斷將對提高預(yù)測GDM發(fā)生的準(zhǔn)確性更有意義。基于目前研究現(xiàn)狀,本研究旨在尋求預(yù)測GDM發(fā)生的妊娠早期相關(guān)指標(biāo),并驗證多指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測GDM的效能,以便在妊娠早期篩選出GDM高危孕婦,盡早進(jìn)行臨床干預(yù),降低GDM及不良圍產(chǎn)結(jié)局的發(fā)生率。

妊娠早期血糖過高表明體內(nèi)胰島β細(xì)胞分泌胰島素已不足,體內(nèi)拮抗胰島素的物質(zhì)隨孕周增加而大量增多,胰島素分泌不足與胰島素抵抗共同作用導(dǎo)致GDM的發(fā)生。GDM患者糖代謝異常大多可于產(chǎn)后恢復(fù)正常,但其患T2DM的風(fēng)險增加[20]。相關(guān)研究表明,FPG臨界值為99 mg·L-1(5.5 mmol·L-1)時,預(yù)測產(chǎn)后T2DM的敏感度為77.4%,特異度為74.3%,以妊娠早期FPG=99 mg·L-1(5.5 mmol·L-1)為截斷值,可以排除產(chǎn)后T2DM發(fā)生的可能性[21]。由此可見,FPG在GDM的發(fā)生及預(yù)后中起著至關(guān)重要的作用。OZGU-ERDINC等[22]的一項基于2 605例關(guān)于不同F(xiàn)PG截斷值對GDM預(yù)測效能的研究表明,妊娠早期FPG不同截斷值對GDM預(yù)測的假陽性率不同,FPG=87.5 mg·L-1(4.86 mmol·L-1)時準(zhǔn)確度最高,靈敏度為70.1%,特異度為66.2%。已有多位研究者推薦將早期妊娠FPG作為GDM的篩查指標(biāo),并認(rèn)為其具有方便、經(jīng)濟(jì)、可操作性強、一致性高、更容易被患者接受等優(yōu)點[23]。本研究結(jié)果顯示,GDM組孕婦妊娠早期FPG水平顯著高于NGT組,FPG是GDM發(fā)生的獨立危險因素;當(dāng)FPG=4.80 mmol·L-1時, 預(yù)測GDM發(fā)生的靈敏度為88.6%,特異度為58.7%,本研究所得FPG截斷值與OZGU-ERDINC等[22]的研究結(jié)論基本一致,可考慮暫作為臨床參考值,日后尚需擴(kuò)大樣本進(jìn)一步探究該結(jié)論的臨床適用性。

妊娠期母體血脂代謝改變和血糖變化之間的確切關(guān)系尚不清楚,但有研究發(fā)現(xiàn),GDM可誘導(dǎo)與胰島素抵抗一致的血脂異常狀態(tài)[24]。對于GDM孕婦而言,胰島素拮抗合并胰島素分泌相對不足導(dǎo)致脂蛋白脂肪酶活性下降, TG水解不充分,從而導(dǎo)致TG處于高水平狀態(tài)[25]。YUE等[26]在一項涉及456例孕婦的研究中發(fā)現(xiàn),妊娠早期HDL-C并不能預(yù)測GDM的發(fā)展,TG與GDM的發(fā)生具有獨立且顯著的相關(guān)性。另外,ZHANG等[27]在一項納入1 704名孕婦的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn),妊娠前3個月的孕婦血清TG、TC和LDL-C水平與GDM發(fā)生獨立相關(guān),其中血清TG是關(guān)聯(lián)性最強的指標(biāo)。徐恒等[28]的研究也顯示,孕期TG水平對妊娠相關(guān)不良結(jié)局有獨立影響,TG水平升高可獨立影響大于胎齡兒的發(fā)生,通過飲食指導(dǎo)或藥物治療降低TG水平后,妊娠不良結(jié)局發(fā)病率也會有所改善。本研究結(jié)果顯示,GDM組孕婦妊娠早期血清TG、LDL-C水平顯著高于NGT組,2組孕婦的血清HDL-C水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義,且TG水平升高是影響GDM發(fā)生的獨立危險因素,這與YUE等[26]和ZHANG等[27]研究結(jié)論一致。另外,本研究顯示,以TG=1.61 mmol·L-1為截斷值時預(yù)測GDM發(fā)生的效能最好,可為臨床提供一定的參考。有研究提出,GDM孕婦妊娠早期血清TC水平更高,TC與GDM的發(fā)生相關(guān)[29]。本研究結(jié)果也顯示,GDM組孕婦妊娠早期血清TC水平均顯著高于NGT組,血清TC水平升高是GDM發(fā)生的獨立危險因素。但目前對于血清TC水平與GDM關(guān)系探討的研究較少,本研究所得出的TC可獨立影響GDM發(fā)生這一結(jié)論的可靠性仍需大樣本量研究的支持,有待后續(xù)進(jìn)一步探討研究。大多數(shù)孕婦孕期營養(yǎng)攝入往往超標(biāo),伴隨血脂升高,若能在保證營養(yǎng)的前提下,通過飲食、運動等干預(yù)措施將血脂水平控制在一定范圍內(nèi),或許能有效降低GDM發(fā)生率。

慢性炎癥在GDM的病理生理機(jī)制中起著重要作用,大部分觀點最終歸結(jié)于炎癥導(dǎo)致胰島素抵抗,從而導(dǎo)致GDM的發(fā)生。WBC計數(shù)是一種被廣泛應(yīng)用的炎癥標(biāo)志物。有研究證實,胰島素抵抗與外周血WBC計數(shù)呈正相關(guān),WBC計數(shù)升高是預(yù)測胰島素抵抗的因素[9]。YANG等[30]研究表明,妊娠早期輕度炎癥與GDM的發(fā)生有關(guān),血液細(xì)胞可被看作GDM的潛在預(yù)測因子。SARGIN等[31]的研究提示,GDM孕婦的WBC計數(shù)、LC和NC均高于健康孕婦。本研究結(jié)果顯示,GDM組孕婦妊娠早期WBC計數(shù)、LC顯著高于NGT組,2組孕婦的NC、MC比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義;logistic回歸分析顯示,WBC計數(shù)是GDM發(fā)生的獨立危險因素,且當(dāng)WBC=9.35×109L-1時對GDM發(fā)生的預(yù)測效能最好。本研究結(jié)果顯示,LC、NC不能獨立影響GDM的發(fā)生,這可能與本研究樣本量較小有關(guān),后續(xù)可擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究LC、NC與GDM的關(guān)系。

劉欣榮等[32]研究表明,TG、FPG水平均為GDM獨立危險因素,且推算出FPG最佳截斷值為4.97 mmol·L-1時預(yù)測GDM發(fā)生的敏感度為0.528,特異度為0.672;TG最佳截斷值為1.78 mmol·L-1時預(yù)測GDM發(fā)生的敏感度為0.607,特異度為0.738,而二者聯(lián)合預(yù)測GDM的敏感度(0.732)及特異度(0.767)高于其任一單獨指標(biāo)[25]。趙明等[33]研究報道,GDM 的多種危險因素(FPG、血脂相關(guān)指標(biāo)、孕婦年齡、孕前BMI、孕次>3 次)聯(lián)合預(yù)測GDM的AUC、特異度和敏感度均高于單純使用FPG及血脂預(yù)測。國外對于本研究涉及指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測GDM的報道較少,但存在對其他指標(biāo)的研究,從側(cè)面亦能說明本研究的合理性及可行性。GABBAY-BENZIV等[34]研究顯示,BMI、孕婦年齡、妊娠早期(孕11～14周)收縮壓聯(lián)合預(yù)測GDM發(fā)生的AUC 為0.819,高于任一單獨指標(biāo)預(yù)測GDM的效能。劉欣榮等[32]、趙明等[33]、GABBAY-BENZIV等[34]的研究均證實,相比單獨使用某一危險因素預(yù)測GDM 發(fā)生風(fēng)險,多種因素聯(lián)合預(yù)測效能有明顯的提高。本研究中FPG、WBC計數(shù)、TC、TG單獨預(yù)測GDM的AUC分別為0.779、0.721、0.685、0.762,敏感度分別為0.886、0.514、0.857、0.543,特異度分別為0.587、0.857、0.524、0.873,四者聯(lián)合預(yù)測GDM的AUC為 0.876,敏感度為0.857,特異度為0.810;由此可見,聯(lián)合多種與GDM發(fā)生獨立相關(guān)的危險因素可以更好地發(fā)揮預(yù)測GDM的效能。

4 結(jié)論

妊娠早期(孕6～13+6周)血FPG水平、WBC計數(shù)及血清TC、TG水平是GDM發(fā)生的獨立危險因素,4項指標(biāo)聯(lián)合對GDM有更好的預(yù)測價值,可作為早期預(yù)測GDM的臨床指標(biāo)。但較小的樣本量是本研究的缺陷所在,后續(xù)需要納入更多數(shù)據(jù)及相關(guān)因素,通過大樣本量研究,得出更有臨床參考價值的與GDM發(fā)生相關(guān)指標(biāo)的臨界值。