李相杰，任艷芳，王玉紅，張全華，管文莉

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院產(chǎn)科,河南 衛(wèi)輝 453100)

瘢痕子宮是指經(jīng)歷過剖宮產(chǎn)、子宮肌瘤切除術(shù)等手術(shù)創(chuàng)傷后在子宮內(nèi)部存有瘢痕組織的子宮[1]。近年來,國內(nèi)的剖宮產(chǎn)率已高達(dá)65.0%,瘢痕子宮再次妊娠的孕婦也越來越多[2]。瘢痕子宮易導(dǎo)致患者發(fā)生產(chǎn)后出血(postpartum hemorrhage,PPH)[3],影響3.0%～10.0%產(chǎn)婦的分娩結(jié)局,致死人數(shù)約占全球孕產(chǎn)婦死亡總數(shù)的20.0%[4],因此,對瘢痕子宮再次妊娠孕婦進(jìn)行PPH預(yù)測十分必要[5]。血小板反應(yīng)蛋白-1(thrombospondin-1,THBS-1)可抑制新血管產(chǎn)生與子宮內(nèi)膜修復(fù),其表達(dá)水平與孕婦發(fā)生PPH存在一定相關(guān)性[6]。D-二聚體(D-dimer,D-D)水平對孕婦PPH具有一定的預(yù)測效能[7]。金屬蛋白酶組織抑制物-1(metalloproteinase-1,TIMP-1)是一種可有效抑制細(xì)胞外基質(zhì)降解的酶,當(dāng)其與基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)的平衡被打破時,會誘發(fā)子宮內(nèi)膜損傷[8]。THBS-1、D-D、TIMP-1與瘢痕子宮再次妊娠孕婦發(fā)生PPH的相關(guān)性研究鮮有報道。因此,本研究檢測瘢痕子宮再次妊娠孕婦孕晚期血清THBS-1、D-D、TIMP-1水平,分析三者與PPH的關(guān)系,探討三者對PPH的預(yù)測效能,以期為瘢痕子宮再次妊娠孕婦發(fā)生PPH的預(yù)測與防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年6月至2022年8月新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院收治的108例瘢痕子宮再次妊娠孕婦為研究對象。病例納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)產(chǎn)婦,且均符合瘢痕子宮診斷標(biāo)準(zhǔn)[9];(2)單胎妊娠,自然受孕,胎位正常;(3)僅有1次子宮下段剖宮產(chǎn)史,且上次剖宮產(chǎn)未發(fā)生大出血、切口愈合不良、感染等并發(fā)癥;(4)年齡>18歲;(5)本次妊娠與上次剖宮產(chǎn)時間間隔超過2 a;(6)無其他下腹受傷及手術(shù)史;(7)患者及家屬對本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并凝血功能障礙者;(2)合并嚴(yán)重內(nèi)分泌疾病、感染性疾病、生殖系統(tǒng)腫瘤者;(3)合并其他惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)疾病者;(4)合并心、肝、腎等重要臟器嚴(yán)重功能障礙者。順產(chǎn)產(chǎn)婦生產(chǎn)后24 h內(nèi)出血量≥500 mL視為PPH,剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦生產(chǎn)后24 h內(nèi)出血量≥1 000 mL的視為PPH[10]。依據(jù)是否發(fā)生PPH將孕婦分為PPH組(n=21)和非PPH組(n=87)。PPH組年齡24～34(29.37±2.76)歲,體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)17.00～27.43(22.18±2.99)kg·m-2,孕周35～42(38.51±2.18)周;非PPH組年齡21～34(29.22±2.71)歲,BMI16.37～30.58(22.32±3.03)kg·m-2,孕周34～43(38.58±2.09)周。2組孕婦的年齡、BMI、孕周比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集

收集2組孕婦年齡、BMI、孕周、是否為剖宮產(chǎn)、貧血情況、是否合并妊娠期高血壓、是否合并妊娠期糖尿病、人工流產(chǎn)次數(shù)、生育次數(shù)、是否胎盤前置、胎盤粘連、胎盤早剝、胎盤植入、子宮切口撕裂、宮縮乏力、瘢痕厚度、分娩時宮底高度、新生兒是否為巨大兒等臨床資料。

1.2.2 2組孕婦血清中THBS-1、D-D、TIMP-1水平檢測

采集2組孕婦入院當(dāng)天肘靜脈血5 mL,3 000 r·min-1離心15 min后取上層血清,應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)檢測孕婦血清中THBS-1、D-D、TIMP-1表達(dá)水平,ELISA試劑盒購自上海機純實業(yè)有限公司,嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 2組孕婦臨床資料比較

PPH組人工流產(chǎn)次數(shù)≥2次、胎盤早剝、子宮切口撕裂、宮縮乏力、瘢痕厚度<0.3 cm占比及血清THBS-1、D-D水平高于非PPH組,血清TIMP-1水平低于非PPH組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);2組孕婦的剖宮產(chǎn)、中/重度貧血、合并妊娠期高血壓、糖尿病、生育次數(shù)≥2次、胎盤前置、胎盤粘連、胎盤植入、分娩時宮底高度≥34.5 cm、新生兒為巨大兒占比比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見表1。

表1 2組孕婦臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data of pregnant women between the two groups

2.2 瘢痕子宮再次妊娠孕婦發(fā)生PPH危險因素多因素logistic分析

將表1中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的項目作為自變量(賦值:人工流產(chǎn)次數(shù)≥2次:是=1,否=0;胎盤早剝:是=1,否=0;子宮切口撕裂:是=1,否=0;宮縮乏力:是=1,否=0;瘢痕厚度<0.3 cm:是=1,否=0;THBS-1水平:實測值;D-D水平:實測值;TIMP-1水平:實測值),以瘢痕子宮再次妊娠孕婦是否發(fā)生PPH為因變量(是=1,否=0)進(jìn)行多因素logistic回歸分析,結(jié)果表明,宮縮乏力、高水平血清D-D和THBS-1是瘢痕子宮再次妊娠孕婦PPH發(fā)生的獨立危險因素(P<0.05),低水平血清TIMP-1是保護(hù)因素(P<0.05)。結(jié)果見表2。

表2 瘢痕子宮再次妊娠孕婦發(fā)生PPH的危險因素多因素logistic回歸分析Tab.2 Multivariate logistic regression analysis of the risk factors for PPH in re-pregnant women with scarred uterus

2.3 血清THBS-1、D-D、TIMP-1水平對瘢痕子宮再次妊娠孕婦發(fā)生PPH的預(yù)測價值

血清THBS-1、D-D、TIMP-1單獨及三者聯(lián)合預(yù)測瘢痕子宮再次妊娠孕婦發(fā)生PPH的曲線下面積(area under cure,AUC)分別為0.775、0.818、0.733、0.923,敏感度分別為66.67%、61.90%、57.14%、95.24%,特異度分別為88.51%、89.66%、90.80%、85.06%。三者聯(lián)合預(yù)測瘢痕子宮再次妊娠孕婦發(fā)生PPH的AUC大于THBS-1、D-D、TIMP-1單獨預(yù)測,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);單獨THBS-1、D-D、TIMP-1預(yù)測瘢痕子宮再次妊娠孕婦發(fā)生PPH的AUC兩兩比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見圖1和表3。

圖1 血清THBS-1、D-D、TIMP-1水平預(yù)測瘢痕子宮再次妊娠孕婦發(fā)生PPH的ROC曲線Fig.1 ROC curves of serum THBS-1,D-D,TIMP-1 levels in predicting PPH in re-pregnant women with scar uterus

表3 血清THBS-1、D-D、TIMP-1對瘢痕子宮再次妊娠孕婦發(fā)生PPH的預(yù)測效能Tab.3 Predictive efficiency of serum THBS-1,D-D,and TIMP-1 levels for PPH in re-pregnant women with scarred uterus

3 討論

PPH是一種主要由凝血功能異常、子宮收縮乏力、胎盤因素以及軟產(chǎn)道損傷等因素導(dǎo)致的產(chǎn)科疾病,其發(fā)病快、進(jìn)展迅速、病因多、機制復(fù)雜,嚴(yán)重時可導(dǎo)致失血性休克等并發(fā)癥,危及患者生命[11]。瘢痕子宮由于子宮下段肌肉收縮乏力,在再次妊娠時會增大PPH發(fā)生的風(fēng)險[12],增加孕產(chǎn)婦不良妊娠結(jié)局發(fā)生概率;因此,探索可預(yù)測瘢痕子宮再次妊娠孕婦PPH發(fā)生的血清指標(biāo)并及早實施針對性治療對于改善孕婦預(yù)后具有重要意義。

THBS-1是由15號染色體q15區(qū)基因編碼合成、相對分子質(zhì)量為45 000的多功能多肽,具有調(diào)控血管生成、激活血小板、修復(fù)組織損傷等作用[13]。ABURIMA等[14]研究表明,凝血功能啟動會激活血小板α顆粒,使其釋放儲存的THBS-1,導(dǎo)致血清THBS-1水平升高。張亞崴等[15]研究報道,復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者血清THBS-1呈高表達(dá),高表達(dá)的THBS-1可競爭性結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)受體,通過降低VEGF的活性來抑制新血管產(chǎn)生。本研究結(jié)果顯示,PPH組孕婦孕晚期血清THBS-1水平顯著高于非PPH組。推測THBS-1水平升高可抑制子宮內(nèi)膜血管新生與子宮內(nèi)膜修復(fù),導(dǎo)致子宮出血風(fēng)險增加;提示,高THBS-1水平是PPH發(fā)生的危險因素。另外,本研究結(jié)果顯示,THBS-1預(yù)測瘢痕子宮再次妊娠孕婦發(fā)生PPH的截斷值為286.31 μg·L-1,敏感度、特異度、AUC分別為66.67%、88.51%、0.775;這表明,血清THBS-1水平對瘢痕子宮再次妊娠孕婦發(fā)生PPH具有一定預(yù)測效能。

D-D是反映機體凝血功能的主要標(biāo)志物,機體凝血功能異常時會導(dǎo)致D-D水平升高,增加產(chǎn)后出血的風(fēng)險[16]。王留香等[17]研究報道,妊娠期間的產(chǎn)婦多存在凝血功能亢進(jìn),機體內(nèi)凝血因子表達(dá)水平會升高,形成高凝狀態(tài),D-D可反映機體凝血功能亢進(jìn)狀態(tài),D-D水平越高,表示凝血功能亢進(jìn)越顯著;過度的凝血功能亢進(jìn)會導(dǎo)致凝血因子過度損耗,甚至形成血栓,導(dǎo)致凝血功能障礙,更易導(dǎo)致PPH發(fā)生。有研究報道,發(fā)生PPH的瘢痕子宮患者產(chǎn)前血清D-D水平高于未發(fā)生PPH者,且D-D對瘢痕子宮患者發(fā)生PPH具有良好的預(yù)測效能[18]。本研究結(jié)果顯示,PPH組孕婦孕晚期血清D-D水平顯著高于非PPH組;提示,高表達(dá)D-D可能通過促進(jìn)凝血功能障礙引發(fā)PPH,D-D水平升高是孕婦發(fā)生PPH的危險因素。另外,本研究結(jié)果顯示,孕晚期血清D-D水平預(yù)測瘢痕子宮再次妊娠孕婦發(fā)生PPH的截斷值為1.87 mg·L-1,敏感度、特異度、AUC分別為61.90%、89.66%、0.818;這提示,血清D-D水平可作為預(yù)測瘢痕子宮再次妊娠孕婦發(fā)生PPH的參考指標(biāo)。

TIMP-1對MMP具有特異性抑制作用,TIMP-1/MMP平衡是維持細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生與降解平衡的關(guān)鍵,子宮內(nèi)膜細(xì)胞外基質(zhì)降解會導(dǎo)致子宮內(nèi)膜修復(fù)受阻、出血時間延長,而TIMP-1可抑制細(xì)胞外基質(zhì)降解,促進(jìn)子宮恢復(fù)[19]。唐連敏等[20]研究顯示,TIMP-1/MMP平衡的破壞會導(dǎo)致血管基底膜降解、血管通透性升高、完整性降低,增加PPH風(fēng)險。本研究發(fā)現(xiàn),PPH組孕婦孕晚期血清TIMP-1水平顯著低于非PPH組;提示,TIMP-1可抑制子宮內(nèi)膜細(xì)胞外基質(zhì)的降解,低表達(dá)TIMP-1可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜的修復(fù)受阻,低TIMP-1水平是PPH發(fā)生的保護(hù)因素。本研究發(fā)現(xiàn),孕晚期血清TIMP-1水平預(yù)測瘢痕子宮再次妊娠孕婦發(fā)生PPH的截斷值為115.19 μg·L-1,敏感度、特異度、AUC分別為 57.14%、90.80%、0.733;提示血清TIMP-1對瘢痕子宮再次妊娠孕婦PPH發(fā)生具有一定預(yù)測價值。本研究還表明,血清THBS-1、D-D、TIMP-1聯(lián)合預(yù)測瘢痕子宮再次妊娠孕婦PPH的敏感度、特異度、AUC分別為95.24%、85.06%、0.923,AUC顯著大于三者單獨預(yù)測;這表明,三項血清指標(biāo)聯(lián)合對瘢痕子宮再次妊娠孕婦PPH發(fā)生具有較高的預(yù)測價值。

4 結(jié)論

孕晚期血清THBS-1、D-D、TIMP-1是瘢痕子宮再次妊娠孕婦發(fā)生PPH的獨立影響因素,且均可作為瘢痕子宮再次妊娠孕婦PPH發(fā)生的預(yù)測指標(biāo),三者聯(lián)合對預(yù)測瘢痕子宮再次妊娠孕婦發(fā)生PPH具有較高價值。但本研究樣本量偏少,且未深入分析THBS-1、D-D、TIMP-1參與PPH的具體機制,還需后期進(jìn)一步研究。