范燕賓，陳豐毅，趙育潔，孫 運(yùn)

(鄭州市心血管病醫(yī)院/鄭州市第七人民醫(yī)院 心血管內(nèi)科,河南 鄭州 450000)

主動脈瓣狹窄是常見的心臟疾病,隨著我國進(jìn)入老齡化社會,主動脈瓣狹窄發(fā)病人數(shù)逐年增加。目前,經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)(transcatheter aortic valve replacement,TAVR)是心功能減低重度主動脈瓣狹窄患者臨床治療首推方案[1-2]。隨著接受TAVR患者的增多,TAVR術(shù)后藥物治療的選擇也引起了重視。鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑達(dá)格列凈除有明顯的降糖效果外,對心力衰竭、心房顫動及其他心血管疾病患者均有良好的心臟保護(hù)作用[3-4];但是,關(guān)于達(dá)格列凈在非糖尿病重度主動脈瓣狹窄患者TAVR術(shù)后的應(yīng)用研究較少。因此,本研究觀察達(dá)格列凈對非糖尿病重度主動脈瓣患者TAVR術(shù)后應(yīng)用的短期臨床效果,以期為達(dá)格列凈在非糖尿病重度主動脈瓣狹窄患者TAVR術(shù)后的應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年3月至2022年9月鄭州市心血管病醫(yī)院收治的非糖尿病重度主動脈狹窄且成功接受TAVR手術(shù)的84例患者為研究對象,其中男43例,女41例;年齡68～79(73.44±5.21)歲,體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)21～25(23.30±1.04)kg·m-2,病史1～3(1.36±0.45)a;合并冠狀動脈性心臟病(coronary artery heart disease,CHD)49例,合并心律失常6例,合并高血壓55例。病例納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合主動脈瓣狹窄診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]及TAVR手術(shù)指征的非糖尿病患者;(2)院外藥物治療規(guī)范;(3)臨床資料完整,按時隨訪者。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)患有嚴(yán)重肝腎功能不全或腎肌酐清除率<30 mL·min-1者;(2)既往有過達(dá)格列凈服用史、對達(dá)格列凈過敏或不能堅持長期規(guī)律服用者;(3)合并惡性腫瘤及其他可能影響檢測結(jié)果的系統(tǒng)疾病。根據(jù)TAVR術(shù)后治療方法將患者分為對照組和觀察組,每組42例。2組患者的年齡、性別、BMI、合并CHD、合并心律失常、合并高血壓、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、脂蛋白a[lipoprotein a,Lp(a)]、左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)、左心室收縮末期內(nèi)徑(left ventricular end-systolic diameter,LVESD)、左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic diameter,LVEDD)、主動脈瓣跨瓣峰流速(arterial valve peak velocity,AVPV)、主動脈瓣跨瓣峰壓差(arterial valve peak gradient,AVPG)及應(yīng)用腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑(renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors,RAASi)/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor,ARNI)、鈣通道阻滯劑、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、利尿劑等基礎(chǔ)治療方案比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性;結(jié)果見表1。本研究獲得鄭州市心血管病醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn),患者和(或)家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 2組患者臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data of patients between the two groups

1.2 治療方法

2組患者均行TAVR術(shù):患者全身麻醉后,經(jīng)股動脈將Amplatzer L造影導(dǎo)管導(dǎo)入左心室后交換為豬尾巴造影導(dǎo)管,將導(dǎo)絲送入左心室,根據(jù)術(shù)前、術(shù)中影像結(jié)果決定是否給予患者球囊預(yù)擴(kuò)張;將導(dǎo)管置于主動脈竇最低點(diǎn)后回撤輸送鞘管,釋放自膨脹式瓣膜,根據(jù)主動脈瓣瓣周漏程度決定是否給予球囊后擴(kuò)張;術(shù)后患者轉(zhuǎn)入監(jiān)護(hù)病房并留置臨時起搏器。對照組患者行TAVR術(shù)后給予抗血小板藥物、改善心臟重構(gòu)藥物、利尿劑等常規(guī)治療。觀察組患者術(shù)后在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予達(dá)格列凈(阿斯利康制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字J20170040)治療,每日10 mg,晨服,直到術(shù)后6個月。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)心臟超聲指標(biāo):分別于術(shù)前、TAVR術(shù)后3 d、TAVR術(shù)后6個月,應(yīng)用Siemens Acuson SC2000超聲診斷儀檢測2組患者LVEF、LVESD、LVEDD、AVPG、AVPV,經(jīng)胸探頭頻率為2.5～5.0 MHz。(2)脂代謝指標(biāo):分別于術(shù)前、TAVR術(shù)后6個月,抽取2組患者清晨空腹靜脈血2 mL,室溫下3 000 r·min-1離心5 min,取上層血清,應(yīng)用邁瑞B(yǎng)S-2000M全自動生化分析儀,采用直接測定法檢測血清中LDL-C水平,乳膠凝集反應(yīng)法檢測血清中Lp(a)水平,試劑盒分別購自北京康美天鴻生物科技有限公司、深圳市雷諾華科技實(shí)業(yè)有限公司,嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。(3)炎癥因子:分別于術(shù)前、TAVR術(shù)后6個月,抽取2組患者清晨空腹靜脈血2 mL,室溫下3 000 r·min-1離心5 min,取上層血清,應(yīng)用邁瑞B(yǎng)S-2000M全自動生化分析儀,采用速率散射比濁法檢測血清中超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)水平,酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測N末端B型鈉尿肽原(N-terminal pro B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)及白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)水平,試劑盒均購自武漢菲恩生物科技有限公司,嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。(4)血糖:分別于術(shù)前、TAVR術(shù)后6個月,抽取2組患者清晨空腹靜脈血 2 mL,采用離子交換層析法檢測糖化血紅蛋白水平,試劑盒均購自武漢菲恩生物科技有限公司,嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 2組患者手術(shù)前后心臟超聲指標(biāo)比較

2組患者術(shù)前與術(shù)后3 d的LVEF、LVESD、LVEDD比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);2組患者術(shù)后 3 d AVPG、AVPV顯著低于治療前,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。2組患者術(shù)后 6 個月LVEF顯著高于術(shù)前和術(shù)后3 d,LVESD、LVEDD、AVPG、AVPV顯著低于術(shù)前及術(shù)后3 d,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)前、術(shù)后3 d,對照組與觀察組患者的LVEF、LVESD、LVEDD、AVPG、AVPV比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);術(shù)后6個月,觀察組患者的LVEF顯著高于對照組,LVESD、LVEDD顯著低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);術(shù)后6個月,觀察組與對照組患者的AVPG、AVPV比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見表2。

表2 2組患者術(shù)前和術(shù)后心臟指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of cardiac indexes of patients between the two groups before and after surgery

2.2 2組患者手術(shù)前后脂代謝指標(biāo)比較

術(shù)前,2組患者的BMI、LDL-C、Lp(a)水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后6個月,2組患者的BMI、LDL-C、Lp(a)水平顯著低于治療前,且觀察組患者的BMI、LDL-C、Lp(a)顯著低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果見表3。

表3 2組患者手術(shù)前后BMI、LDL-C和Lp(a)水平比較Tab.3 Comparison of BMI,LDL-C and Lp(a) levels of patients between the two groups before and after surgery

2.3 2組患者手術(shù)前后血清中炎癥因子水平比較

術(shù)前,2組患者的hs-CRP、NT-proBNP、IL-6、TNF-α及IL-1β水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);術(shù)后 6 個月,2組患者的hs-CRP、NT-proBNP、IL-6、TNF-α及IL-1β水平顯著低于治療前,且觀察組患者的hs-CRP、NT-proBNP、IL-6、TNF-α及IL-1β水平顯著低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果見表4。

表4 2組患者手術(shù)前后血清中hs-CRP、NT-proBNP、IL-6、TNF-α及IL-1β水平比較Tab.4 Comparison of the levels of hs-CRP,NT-proBNP,IL-6,TNF-α and IL-1β in serum of patients between the two groups before and after surgery

2.4 2組患者手術(shù)前后血糖比較

術(shù)前,對照組和觀察組患者的糖化血紅蛋白水平分別為(5.00±0.75)%、(4.80±0.89)%;術(shù)后 6 個月,對照組和觀察組患者的糖化血紅蛋白水平分別為(4.80±0.58)%、(4.67±0.43)%。術(shù)前、術(shù)后 6 個月,對照組與觀察組患者的糖化血紅蛋白比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.114、1.167,P>0.05);2組患者術(shù)前與術(shù)后 6 個月糖化血紅蛋白比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.376、0.852,P>0.05)。

3 討論

長期主動脈瓣狹窄可造成患者血流動力學(xué)變化,從而導(dǎo)致代償性左心室肥大[6]。TAVR是近年來心臟瓣膜病介入治療研究的熱點(diǎn),且該技術(shù)日趨成熟,其有效性和安全性也已得到證實(shí)[7],已成為目前主動脈瓣狹窄治療的重要方法。研究發(fā)現(xiàn),主動脈瓣狹窄患者TAVR術(shù)后會有主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular event,MACE)發(fā)生,其發(fā)生與炎癥、氧化應(yīng)激持續(xù)存在及心肌肥厚、左心室不完全逆向重構(gòu)等密切相關(guān)[8-9]。因此,如何改善患者術(shù)后MACE的發(fā)生,是改善主動脈瓣狹窄患者TAVR術(shù)后預(yù)后的關(guān)鍵。達(dá)格列凈作為新型口服降糖藥,同時具備心血管保護(hù)作用。達(dá)格列凈對心血管潛在的作用機(jī)制為:通過減輕炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激,改善內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂及心肌纖維化和心室重構(gòu);通過減少鈉水潴留、降低體質(zhì)量、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝,減輕心臟負(fù)荷,改善動脈粥樣硬化及心肌能量代謝。目前,達(dá)格列凈在非糖尿病重度主動脈狹窄患者TAVR術(shù)后的應(yīng)用研究較少。因此,本研究探討達(dá)格列凈在非糖尿病的重度主動脈瓣狹窄患者TAVR術(shù)后應(yīng)用的短期臨床效果。

LVEF、LVESD、LVEDD、AVPG、AVPV是常用的心臟影像學(xué)指標(biāo),能夠有效反映患者左心室的功能與結(jié)構(gòu)。本研究結(jié)果顯示,2組患者術(shù)前與術(shù)后3 d的LVEF、LVESD、LVEDD比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義;術(shù)后3 d,2組患者AVPG、AVPV顯著低于術(shù)前。術(shù)后 6 個月,2組患者LVEF顯著高于術(shù)前和術(shù)后 3 d,LVESD、LVEDD、AVPG、AVPV顯著低于術(shù)前及術(shù)后3 d。術(shù)前、術(shù)后3 d,對照組與觀察組患者的LVEF、LVESD、LVEDD、AVPG、AVPV比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義;術(shù)后6個月,觀察組患者的LVEF顯著高于對照組,LVESD、LVEDD顯著低于對照組。這表明,達(dá)格列凈有助于促進(jìn)非糖尿病的重度主動脈瓣狹窄患者TAVR術(shù)后左心室逆向重構(gòu),進(jìn)而促進(jìn)患者心功能的恢復(fù)。

血脂異常是公認(rèn)的心血管危險因素,據(jù)估計,全球超過50%的成年人患有血脂異常[10]。血脂異常可導(dǎo)致動脈中脂質(zhì)沉積,促進(jìn)主動脈狹窄[11]。有研究表明,脂蛋白水平與主動脈狹窄密切相關(guān)[12-14]。血脂異常和糖尿病通常同時發(fā)生,高血糖和血脂異常的相互作用增加主動脈狹窄發(fā)生風(fēng)險[15]。本研究結(jié)果顯示,術(shù)前2組患者的BMI、LDL-C、Lp(a)水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義;術(shù)后 6 個月,2組患者的BMI、LDL-C、Lp(a)水平顯著低于術(shù)前,觀察組患者的BMI、LDL-C、Lp(a)顯著低于對照組;這說明,達(dá)格列凈可顯著改善非糖尿病的重度主動脈瓣狹窄患者TAVR術(shù)后脂質(zhì)代謝,減少脂質(zhì)沉積,從而改善心臟能量代謝,促進(jìn)患者心功能的恢復(fù)。

主動脈瓣狹窄的發(fā)生發(fā)展涉及脂蛋白的沉積、慢性炎癥,而瓣膜鈣化與IL-6、TNF-α、IL-1β和hs-CRP、NT-proBNP等表達(dá)密切相關(guān)[16]。IL-6是臨床常用炎癥標(biāo)志物,當(dāng)患者受到細(xì)菌感染時,IL-6大量合成,進(jìn)而促進(jìn)CRP水平升高。TNF-α能夠有效調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能,其通過誘使產(chǎn)生IL-1和IL-6,引發(fā)機(jī)體炎癥。IL-1β是IL-1的一種形式,是炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì),參與多種細(xì)胞的分化、凋亡[17]。hs-CRP 是臨床心血管事件強(qiáng)有力的預(yù)測因子,具有較高的靈敏度和準(zhǔn)確度。NT-proBNP是心力衰竭重要的標(biāo)志物,IL-6水平的升高會促進(jìn)NT-proBNP表達(dá)。本研究結(jié)果顯示,術(shù)前2組患者的hs-CRP、NT-proBNP、IL-6、TNF-α及IL-1β水平無明顯差異;術(shù)后6個月,2組患者的hs-CRP、NT-proBNP、IL-6、TNF-α及IL-1β水平顯著低于術(shù)前,觀察組患者的hs-CRP、NT-proBNP、IL-6、TNF-α及IL-1β水平顯著低于對照組。王要鑫等[18]研究發(fā)現(xiàn),達(dá)格列凈可顯著降低非糖尿病急性ST段抬高型心肌梗死老年患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后血清中IL-6、NT-proBNP水平,有明顯心血管獲益,與本研究結(jié)果基本相符。這說明,達(dá)格列凈可通過抑制IL-6、TNF-α和IL-1β表達(dá),減輕炎癥反應(yīng),減輕左心室功能重塑和血流動力學(xué)異常,促進(jìn)重度主動脈瓣狹窄患者心功能的恢復(fù)。

糖化血紅蛋白是血紅蛋白和血清中的糖類發(fā)生反應(yīng)后的產(chǎn)物,其水平不易受到胰島素、降糖藥物等外界因素的影響,能夠較好地反映數(shù)周內(nèi)患者的平均血糖水平,是臨床常用的血糖監(jiān)測指標(biāo)[19-20]。本研究結(jié)果顯示,術(shù)前、術(shù)后 6 個月,2組患者的糖化血紅蛋白比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義;這表明,達(dá)格列凈對TAVR術(shù)后非糖尿病重度主動脈瓣狹窄患者的血糖水平影響較小。

4 結(jié)論

達(dá)格列凈短期應(yīng)用可顯著改善非糖尿病重度主動脈瓣狹窄患者TAVR術(shù)后的心血管功能,其作用機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)體內(nèi)脂代謝、降低炎癥因子表達(dá),從而改善心室重構(gòu),且不影響血糖。本研究樣本量較少,觀察時間較短,受不可控因素及患者本身突發(fā)疾病的影響較大,后期需擴(kuò)大樣本量,延長隨訪時間,以進(jìn)一步明確達(dá)格列凈對非糖尿病重度主動脈瓣狹窄患者TAVR術(shù)后的心血管保護(hù)作用。