自雪梅,張峻,柳汝明,何瑾

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 通過計算機檢索中國知網、PubMed、萬方數(shù)據知識服務平臺、Embase、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據庫,文獻檢索時間為數(shù)據庫成立至2021年9月。中文檢索詞包括“利奈唑胺”“血紅蛋白減少”“貧血”“血液系統(tǒng)不良反應”“血液學毒性”“劑量調整”“治療藥物濃度監(jiān)測”“危險因素”“影響因素”。英文檢索詞包括“Linezolid”“Hemoglobinopenia”“Anemia”“Adverse reactions of the blood system”“Hematological toxicity”“Dosagestrategy”“Therapeutic drug monitoring,TDM”“Risk factor”“Influencing factor”。

1.2 文獻納入與排除標準 納入標準:(1)研究類型為對照研究;(2)研究對象為應用利奈唑胺治療的患者,其中,血紅蛋白減少者為HP組,未發(fā)生血紅蛋白減少者為NHP組;(3)血紅蛋白減少的發(fā)生確定與使用利奈唑胺有關;(4)結局指標為腎小球濾過率、用藥療程、利奈唑胺血藥谷濃度、血肌酐、基礎血紅蛋白、總膽紅素等。排除標準:(1)重復發(fā)表的文獻;(2)會議摘要或僅發(fā)表摘要的文獻;(3)文章中有效數(shù)據不全的文獻。

1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價 兩位研究者獨立檢索和閱讀文獻并摘錄相關信息,按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的質量,若出現(xiàn)分歧,則進行討論并征求第三方意見以達成一致。參考紐卡斯爾—渥太華質量評估量表(NOS)[5]進行文獻質量評定,0～5分為研究質量較低,6～9分為研究質量較高。

1.4 統(tǒng)計學方法 運用RevMan 5.4軟件對數(shù)據進行Meta分析。若異質性檢驗顯示P>0.10,I2<50%,提示各研究之間無異質性,采用固定效應模型;若異質性檢驗顯示P≤0.1和(或)I2≥50%,則采用隨機效應模型。連續(xù)性變量采用標準均數(shù)差(SMD)為效應分析統(tǒng)計量,區(qū)間估計采用95%置信區(qū)間(CI)。P<0.05時差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 檢索結果與質量評價 初檢出文獻883項,閱讀文題及摘要后,排除不符合納入標準的文獻,得到49項,通過進一步查閱全文、復篩,最終納入研究8項,患者1 715例,均采用利奈唑胺600 mg口服或靜脈滴注,每12小時1次,其中,HP組245例,NHP組1 470例,納入文獻基本特征見表1(已將各研究中四分位間距轉換為均值±標準差[6-7])。

表1 納入文獻基本特征

2.2 Meta分析結果

2.2.1 腎小球濾過率:6項研究[8-11,13-14]報道患者腎小球濾過率,各研究間有統(tǒng)計學異質性(P=0.10,I2=46%),采用隨機效應模型合并效應量進行分析。結果顯示,HP組給藥前腎小球濾過率低于NHP組[SMD=-26.72,95%CI(-35.18,-18.25),P<0.000 01],見圖1。

圖1 HP組與NHP組腎小球濾過率與血紅蛋白減少的Meta分析森林圖

2.2.2 用藥療程:6項研究[8-11,13-14]報道應用利奈唑胺的用藥療程,各研究間具有同質性(P=0.31,I2=16%),采用固定效應模型。結果顯示,HP組應用利奈唑胺用藥療程顯著長于NHP組[SMD=2.09,95%CI(1.10,3.09),P<0.000 1],見圖2。

圖2 HP組與NHP組用藥療程與血紅蛋白減少的Meta分析森林圖

2.2.3 利奈唑胺血藥谷濃度:3項研究[8-10]報道利奈唑胺血藥谷濃度,各研究間具有同質性(P=0.5,I2=0%),采用固定效應模型。結果顯示,HP組利奈唑胺谷濃度顯著高于NHP組[SMD=3.25,95%CI(1.67,4.84),P<0.000 1],見圖3。

圖3 HP組與NHP組利奈唑胺血藥谷濃度與血紅蛋白減少的Meta分析森林圖

2.2.4 血肌酐:3項研究[9-10,14]報道血肌酐,各研究間具有同質性(P=0.14,I2=49%),采用固定效應模型。結果顯示,HP組血肌酐水平高于NHP組[SMD=43.11,95%CI(21.35,64.86),P=0.000 1],見圖4。

圖4 HP組與NHP組血肌酐與血紅蛋白減少的Meta分析森林圖

2.2.5 基礎血紅蛋白:7項研究[8-14]報道基礎血紅蛋白,各研究間具有同質性(P=0.63,I2=0%),采用固定效應模型。Meta分析結果顯示,HP組基礎血紅蛋白低于NHP組[SMD=3.43,95%CI(0.96,5.91),P=0.007],見圖5。

圖5 HP組與NHP組基礎血紅蛋白與血紅蛋白減少的Meta分析森林圖

2.2.6 總膽紅素:3項研究[11,13-14]報道總膽紅素,各研究間具有同質性(P=0.34,I2=7%),采用固定效應模型。結果顯示,HP組總膽紅素高于NHP組[SMD=2.16,95%CI(0.74,3.58),P=0.003],見圖6。

圖6 HP組與NHP組總膽紅素與血紅蛋白減少的Meta分析森林圖

3 討 論

利奈唑胺在革蘭陽性菌感染中廣泛使用[16-17],其中利奈唑胺引起血紅蛋白減少是較嚴重且發(fā)生率高的不良反應[14]。本研究對可能導致利奈唑胺相關血紅蛋白減少的危險因素進行系統(tǒng)評價。

本研究結果顯示,HP組腎小球濾過率低于NHP組,提示腎小球濾過率低的患者更容易發(fā)生利奈唑胺相關血紅蛋白的減少,因此在腎功能不全的患者中,需密切關注血紅蛋白的變化。Hiraki等[18]發(fā)現(xiàn)血紅蛋白隨著腎小球濾過率下降而降低,兩者具有較強的線性相關(r2=0.54),患者腎小球濾過率越低,使用利奈唑胺發(fā)生血紅蛋白減少的風險就越大。本研究結果表明,使用利奈唑胺的療程長也是發(fā)生血紅蛋白減少的危險因素,既往研究得出利奈唑胺引起血紅蛋白減少的危險因素具體包括療程≥14 d[19]或15 d[11]、年齡[20]、腎小球濾過率<60 ml/min[8-9]等。沈赟等[21]認為利奈唑胺的用藥時間、總膽紅素和腎小球濾過率是血紅蛋白減少發(fā)生的獨立危險因素,且利奈唑胺相關血紅蛋白減少的發(fā)生率遠高于說明書,在臨床用藥時,對于腎功能不全、總膽紅素偏高的患者,應加強用藥前后血常規(guī)監(jiān)測,合理控制用藥療程。此外,利奈唑胺血藥濃度過高也是引起血紅蛋白減少的危險因素,對用藥療程長的患者進行血藥濃度監(jiān)測發(fā)現(xiàn),利奈唑胺谷濃度越高越容易發(fā)生血紅蛋白減少[3]。而谷濃度≥7 mg/L組較<7 mg/L組血紅蛋白減少發(fā)生風險高1.87倍[8]。利奈唑胺說明書指出,在肝功能不全的患者中無需調整劑量,本研究結果顯示,HP組總膽紅素水平高于NHP組,提示肝功能異常是發(fā)生血紅蛋白減少的危險因素。時薛麗等[22]認為,肝腎功能不全患者會導致利奈唑胺血藥濃度波動,利奈唑胺血藥濃度波動則可能增加藥品不良反應。為了保證肝功能受損患者使用利奈唑胺的有效性與安全性,應對其進行血藥濃度監(jiān)測,且可根據患者的肝功能制定不同的給藥方案[23]。當患者基礎血紅蛋白較低時,更應警惕血紅蛋白減少癥的發(fā)生,毛小紅等[11]研究表明,基礎血紅蛋白<95 g/L是發(fā)生利奈唑胺相關血紅蛋白減少的高危因素,因此骨髓儲備能力較差的患者在使用利奈唑胺時更應警惕不良反應的發(fā)生。在臨床使用利奈唑胺時,應監(jiān)測患者的血紅蛋白水平,對于基線較低的患者,應全面評估其發(fā)生血紅蛋白減少的危險因素,個體化治療。

綜上所述,腎小球濾過率低、用藥療程長、谷濃度高、總膽紅素低、血肌酐水平高、基礎血紅蛋白水平低是影響利奈唑胺誘發(fā)血紅蛋白減少的重要因素。因此在臨床用藥中,對血紅蛋白的變化不可忽視,應基于患者的基礎血紅蛋白水平、腎小球濾過率、用藥療程、總膽紅素水平等指標,結合利奈唑胺藥物監(jiān)測的血藥濃度結果制定用藥方案,進行劑量調整,降低誘發(fā)血紅蛋白減少發(fā)生的風險。本文納入文獻偏倚風險低,但尚存在部分文獻樣本量較小的缺點,可能會對分析結果造成干擾。文中納入研究均為回顧性研究,且大部分為單中心研究,可能存在一定的臨床異質性。納入研究中的部分文獻數(shù)據未采用均值±標準差表示,雖已根據公式進行估算,但可能與實際數(shù)值存在一定差異。因此,本文結論有待更多高質量、大樣本、多中心前瞻性研究進一步證實。

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