高玲， 褚鳳明， 賈凡， 陳杰， 張明,3

1.徐州醫(yī)科大學附屬徐州康復醫(yī)院，江蘇徐州市 221003；2.徐州醫(yī)科大學徐州臨床學院/徐州市中心醫(yī)院，江蘇徐州市 221009；3.中國礦業(yè)大學機電工程學院，江蘇徐州市 221116

0 引言

腦卒中是我國成人首要的致死、致殘原因，具有高發(fā)病率、高致殘率、低治愈率等特點[1]。隨著人口老齡化加劇以及生活習慣、危險因素等的影響，腦卒中的疾病負擔正在逐年增加[2-3]。腦卒中患者常遺留諸多慢性功能障礙[4]，最常見的是上肢功能障礙，影響55%～75%患者的生活和工作[5-6]，治療周期長、預后較差[7]，目前的常規(guī)康復綜合使用多種康復手段，但仍有許多患者上肢功能恢復欠佳[8]。

腦機接口(brain-computer interface, BCI)技術是一種軟硬件相結合的通信系統(tǒng)技術，能夠將大腦運動意圖信號通過計算機提取、解碼并輸出為控制外部設備的指令，驅動外部設備產生實際動作，實現(xiàn)大腦與外部環(huán)境的直接交互[9-10]。大腦的運動意圖反映大腦的參與度，通過BCI 技術可以增加大腦參與度，進而顯著增強運動相關區(qū)域的腦區(qū)激活[11]，促進皮質重組，誘導大腦可塑性變化，有效促進腦卒中患者上肢功能恢復[12]。然而，如何使腦卒中患者高效、穩(wěn)定地想象目標任務；如何有效監(jiān)控虛擬任務的執(zhí)行情況；如何準確捕獲、識別和解碼與任務相關的腦電信號，提高BCI 的信噪比；如何提高信號的傳輸速率；如何將腦電信號轉化為視覺、動作、聲音等，以達到多感官反饋增強BCI 的效果；如何解決BCI 的訓練疲勞問題，保證有效的訓練時間；如何提高BCI 的舒適度和患者的接受度等，仍然是BCI 領域的重大挑戰(zhàn)[13-14]。本研究采用一種基于視聽覺和運動反饋的新型BCI 系統(tǒng)，能給患者提供多重感覺刺激，并提供實時反饋，反饋時間短，時間效率高；臨床使用方便，可以指導和監(jiān)測患者目標任務想象；用戶友好，在訓練過程中不易感到疲勞[15]。

經顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation, tDCS)是一種非侵入性的中樞刺激技術，能以恒定、低強度的直流電(0.5～2.0 mA)刺激大腦半球，影響神經細胞膜電位，進而調節(jié)皮質興奮性[16]，糾正腦卒中后大腦半球間的不平衡狀態(tài)[17]，增強神經可塑性，有利于促進腦卒中后上肢運動功能的改善[18]。

目前BCI 和tDCS 均在臨床上得到了廣泛應用[19]，但兩者結合使用的研究主要針對健康個體。本研究采用具有視聽覺和運動反饋的新型BCI 系統(tǒng)，并將其與tDCS相結合，通過腦電圖客觀反映大腦活動[20]，觀察此方案對腦卒中患者上肢康復的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2023年3月至10月，在徐州醫(yī)科大學附屬徐州康復醫(yī)院和徐州市中心醫(yī)院康復醫(yī)學科住院的腦卒中患者45例，均符合中國各類主要腦血管病診斷要點(2019)中腦卒中診斷標準[21]，并經頭部CT 或MRI證實。

納入標準：①年齡18～75歲；②首次發(fā)生腦卒中；③單側發(fā)病，病程＜ 6 個月，情況穩(wěn)定；④上肢和手的Brunnstrom 分期均≤ Ⅳ期；⑤上肢屈肌張力改良Ashworth 分級≤ Ⅱ級；⑥簡易精神狀態(tài)檢查評分≥ 21分，意識清楚，依從性較好；⑦患者本人簽署知情同意書。

排除標準：①進展型卒中或蛛網膜下腔出血，病情不穩(wěn)定；②并發(fā)嚴重心臟病、高血壓等內科疾病及認知功能障礙；③并發(fā)嚴重肌張力障礙和/或不自主運動；④植入或攜帶可能干擾BCI 的起搏器，顱內或治療區(qū)域有金屬部件植入；⑤存在癲癇、腦腫瘤等；⑥依從性差不愿配合康復訓練。

采用隨機數字表法，將患者分為BCI組、tDCS組和聯(lián)合組，每組各15 例。3 組基線資料無顯著性差異(P＞ 0.05)。見表1。

表1 3組基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data among three groups

試驗開始前，詳細告知所有患者本試驗的內容，包括可以獲得的治療利益和可能出現(xiàn)的不良反應等，患者均自愿參與，并簽署知情同意書。

本研究由徐州市康復醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過(No.XK-LW-20230324-025)，并在醫(yī)學研究備案登記系統(tǒng)備案(No.MR-32-23-050520)，中國臨床試驗注冊中心注冊(No.ChiCTR2300071658)。

1.2 方法

3 組均接受常規(guī)康復治療。在此基礎上，BCI 組增加BCI，tDCS 組增加tDCS 治療，聯(lián)合組先行tDCS治療，然后立即行BCI。每天1次，每周5 d，共4周。

1.2.1 常規(guī)康復

包括運動療法(如主被動關節(jié)活動、Bobath 技術、平衡訓練等)、作業(yè)療法(如滾筒、磨砂板、木釘板訓練，以及日常生活活動訓練等)、物理因子治療(如功能性電刺激等)。每次120 min。

1.2.2 BCI

在安靜的房間內，由經過專業(yè)培訓的治療師進行。采用L-B300 腦電采集和康復訓練系統(tǒng)(浙江邁聯(lián)醫(yī)療科技有限公司)。患者舒適坐位，佩戴8導聯(lián)腦電帽，包括左右耳夾電極，電極放置符合10/20 國際標準導聯(lián)系統(tǒng)。患者雙側上肢固定在左右旋轉軸上，根據顯示屏上虛擬人物訓練類型進行相應的運動表象(motor image, MI)訓練，并遵循語音提示。顯示屏右側進度條實時顯示患者運動意圖的強度，當運動意圖達到系統(tǒng)設定的閾值時，屏幕上的虛擬人物開始移動，給予患者視覺反饋，同時左右旋轉軸開始轉動，驅動患者上肢移動，向患者提供運動感知反饋，還有相應的語音提示對患者進行鼓勵。當患者運動意圖低于閾值時，虛擬人物停止運動，轉軸停止轉動，并有語音提示患者集中注意力。每次20 min。

1.2.3 tDCS

在安靜的房間內，由經過專業(yè)培訓的治療師進行。采用VC-8000D 經顱電刺激儀(南京沃高醫(yī)療科技有限公司)?；颊呤孢m坐位，全身放松，tDCS 電極放置根據10/20 國際標準導聯(lián)系統(tǒng)確定，陽極置于患側初級運動皮質(M1區(qū))，陰極置于對側眼眶。刺激電極采用標準配置5 cm×5 cm 等滲鹽水海綿電極片，通過彈性扣件固定在患者頭部，陽極刺激，刺激強度2.0 mA。每次20 min。

以上訓練遵循循序漸進原則，根據患者功能水平逐漸調整訓練難度，鼓勵患者積極主動參與，并注意觀察患者反應，如有任何不適立即停止，并及時調整訓練方案。

1.3 評定方法

由同一名不了解分組情況且經過專業(yè)培訓的治療師完成。

1.3.1 Fugl-Meyer 評 定 量 表 上 肢 部 分(Fugl-Meyer Assessment-Upper Extremities, FMA-UE)

包括上肢的反射、協(xié)調性和分離運動等，共33項，總分66分。評分越高，上肢功能越好。

1.3.2 上肢動作研究量表(Action Research Arm Test,ARAT)

包括抓、握、捏的能力和粗大動作完成情況，共19項，總分57分。評分越高，上肢功能越好。

1.3.3 改良Barthel指數(modified Barthel Index, MBI)

包括修飾、穿衣、進食等10 項日常生活基本活動，總分100分。評分越高，患者生活自理能力越好。

1.3.4 腦電圖

采用JY-2440 數字腦電地形圖儀(中國江蘇錦源醫(yī)療科技有限公司)。電極根據10/20 國際標準導聯(lián)系統(tǒng)進行放置，以雙側耳夾電極作為參考電極。濾波范圍0～30 Hz，時間常數0.03 s，走速為30 mm/s。囑患者閉上眼睛保持清醒和放松狀態(tài)至少3 min。

采用MatLab 軟件中的EEGLAB 和定制代碼對采集到的腦電信號去除偽跡并進行定量分析，導出每個電極的δ、θ、α 和β 頻段的平均功率，計算平均頭皮δ-α 比(delta-alpha ratio, DAR)和功率比指數(power ratio index, PRI)。比值越小，患者功能預后越好。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 22.0 進行統(tǒng)計學分析。計量資料均符合正態(tài)分布和方差齊性，以(±s)表示，組內比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD 檢驗。計數資料以頻數表示，采用χ2檢驗。等級資料采用非參數秩和檢驗。顯著性水平α= 0.05。

2 結果

所有患者均完成試驗，治療期間沒有發(fā)生不良反應。

治療前，3 組FMA-UE、ARAT 和MBI 評分，以及DAR 和PRI 均無顯著性差異(P＞ 0.05)。治療后，3組各項評分均顯著增加(P＜ 0.001)，聯(lián)合組最高(P＜0.05)。見表2～表4。DAR、PRI 下降(P＜ 0.05)，聯(lián)合組最低(P＜ 0.05)。見表5～表6。

表2 3組治療前后FMA-UE評分比較Table 2 Comparison of FMA-UE score among three groups pre and post treatment

表3 3組治療前后ARAT評分比較Table 3 Comparison of ARAT score among three groups pre and post treatment

表5 3組治療前后DAR比較Table 5 Comparison of DAR among three groups pre and post treatment

表6 3組治療前后PRI比較Table 6 Comparison of PRI among three groups pre and post treatment

3 討論

腦卒中是全球性重大公共衛(wèi)生問題[22]。腦卒中可能直接影響運動系統(tǒng)皮質或皮質下區(qū)域的網絡，損害連接關鍵區(qū)域的白質纖維，嚴重干擾網絡內平衡[23]；同時腦卒中可能改變經胼胝體抑制，使患側半球的病理性抑制增強[24]。腦卒中后，大腦會自發(fā)產生可塑性改變，促進皮質功能和結構重組，從而修復或代償受損的神經功能[25-26]。采用特定手段促進皮質特定區(qū)域激活和有效連通性增加，增強大腦可塑性，對患者運動功能恢復至關重要[27]。BCI和tDCS能直接刺激相關功能腦區(qū)，促進運動皮質激活，調節(jié)大腦神經活動和可塑性，有利于腦卒中患者運動功能和整體功能恢復[28-29]。

BCI 技術可以實時檢測大腦產生的活動信號，并將其轉換為有意義的輸出，以控制外部設備，使患者以不依賴于外周運動控制的方式參與進來，有效規(guī)避受損的神經肌肉系統(tǒng)[30]，為腦卒中患者的上肢康復提供了新的策略。產生腦電信號的方法有很多，其中MI 主動而直觀，MI-BCI 系統(tǒng)對用戶來說更為自然，能提供更好的控制感[31]。Liu 等[32]發(fā)現(xiàn)，MI-BCI 能改善患者上肢運動功能，提高注意水平。劉明月等[33]發(fā)現(xiàn)，MI-BCI 能改善患者的手功能和日常生活活動能力，提升患手屈曲、伸展和拇指活動時肌肉運動單位的募集和同步化放電水平。

本研究應用基于視聽覺和運動反饋的新型BCI 系統(tǒng)，要求患者根據視覺圖像和語音提示，集中注意力完成MI 任務。腦電信號經腦電帽采集，解碼后通過藍牙裝置實時傳輸到終端設備(轉軸和顯示屏)，以此控制運動意圖達到閾值時轉軸驅動的上肢運動和顯示屏上虛擬人物的運動，給予患者視覺和運動反饋，同時還有相應的語音提示提供聽覺反饋。上述反饋信息刺激大腦繼續(xù)產生腦電信號，形成閉環(huán)學習通路?；颊哂柧? 周后，上肢功能和日常生活活動能力得到提升。患者通過在大腦中不斷模擬演練相關運動動作，能夠在主觀意愿驅動下產生比被動訓練更強的皮質激活[34]，并引起患者M1 區(qū)和運動前區(qū)的活動從健側半球向患側半球轉移，使半球間激活重新平衡[35]，增強患側半球運動區(qū)域間和兩半球間的功能連接[36]；系統(tǒng)完全由患者通過MI 產生的與運動意圖相關的特征腦電信號作為指標進行驅動，有助于引導患者持續(xù)主動地給出向下運動控制信號，并將控制信號準確應用到周圍神經肌肉系統(tǒng)[15]；積極訓練是達到預期康復效果的前提[37]，患者在完成MI 任務后，系統(tǒng)相應給予反饋，有助于提高患者訓練積極性，增強自信，并幫助患者及時調整訓練狀態(tài)，提高治療效果；同步、精確的視覺、聽覺和運動反饋能強化誘導神經元同步性反復激活[33]，從而增加神經元間的突觸強度，增強患者運動學習和運動恢復能力；反復多次訓練可能通過以上反饋，實現(xiàn)大腦與肢體的雙向刺激[38]，建立自上而下又自下而上的運動閉環(huán)，刺激損傷區(qū)域殘余神經元重塑和神經網絡重組，從而提高控制運動功能的神經元的傳遞效率[39]，增強神經可塑性，促進基于Hebbian理論的運動恢復[40]。

tDCS 作為一種非侵入性的中樞刺激技術，具有無創(chuàng)、無痛、操作簡單等優(yōu)勢，能夠通過在頭皮特定位置施加微弱直流電，調節(jié)皮質興奮性，增加運動相關區(qū)域的活動[41]。其中陽極刺激能使神經細胞去極化，促進患側皮質興奮；陰極刺激則能使神經細胞超極化，抑制健側皮質興奮[42]，已廣泛應用于腦卒中患者上肢功能康復。韓雪等[43]發(fā)現(xiàn)，陽極tDCS 能提高患者的上肢運動功能，恢復感覺傳導通路。Bolognini等[44]發(fā)現(xiàn)，雙半球tDCS 能提高患者的握力和日常生活活動能力。本研究顯示，患者經過陽極tDCS治療4周后，上肢功能和日常生活活動能力均得到改善。tDCS 通過引起細胞靜息膜電位的變化，調節(jié)大腦皮質興奮性，陽極tDCS 可促進患側神經元興奮，糾正病理性抑制，重新恢復半球間平衡[45]；通過影響Na+-K+泵的跨膜轉運和局部跨膜離子濃度變化，促進突觸功能重建[46]；通過誘導長時程增強和上調腦源性神經營養(yǎng)因子等相關蛋白含量，調控大腦神經元活性，提高突觸功效，調節(jié)神經可塑性[47-48]；通過神經血管耦合等改善患側大腦血供，增加局部腦血流量，有助于減少炎癥和保護缺血區(qū)域的神經元[49]；增加大腦患側半球運動相關神經網絡的功能連接，提高運動網絡的整體效率[50]，促進神經重組，有利于建立新的突觸連接和恢復受損的肢體運動功能[19]。

對于大多數病情嚴重的腦卒中患者來說，單獨采用一種治療手段往往不能取得滿意效果，聯(lián)合運用多種康復干預手段具有重要意義。本研究顯示，聯(lián)合采用基于視聽覺和運動反饋的BCI和tDCS，提高腦卒中患者上肢功能的效果更佳。這可能是因為在進行BCI前行陽極tDCS 治療，預先激活患側半球，興奮患側運動皮質，BCI 時能更快激活[51]，有助于增強特征腦信號；患者在進行MI 任務時更容易集中注意力，訓練效率得到提高；tDCS 可以調節(jié)事件相關去同步強度，使得腦電圖能夠檢測到來自患側半球的穩(wěn)定信號，提高MI 信號檢測的準確性[52]，增強BCI 的效果；tDCS存在后續(xù)效應[53]，能為BCI創(chuàng)造環(huán)境，有助于促進運動學習，提高BCI 誘導的運動學習能力[54]；基于視聽覺和運動反饋的BCI 不斷在患者大腦中形成運動意向，并通過外周視聽覺和運動感覺反饋給中樞，可強化正性反饋，加強正確的運動模式[32]，促進受損的神經通路重建[55]，在tDCS 治療的基礎上進一步提高治療效果；BCI 和tDCS 均能直接刺激中樞神經系統(tǒng)，增強神經可塑性，聯(lián)合應用可能產生協(xié)同效應，更大程度提高皮質興奮性和神經可塑性，從而進一步改善上肢運動功能。

腦卒中患者大腦代謝減少，高頻腦電波(α 波和β波)功率減弱，低頻腦電波(θ 波和δ 波)功率增加[56]。DAR 和PRI與腦卒中患者功能恢復之間存在很強的相關性[57]，其中DAR與美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分和改良Rankin 量表評分呈正相關[58]，與FMA 評分呈負相關[59]；PRI 與DAR 明顯相關，但對θ 和β 活動也很敏感[60]。本研究顯示，BCI和tDCS均可促進患者大腦活動正常化，進而促進運動功能的恢復，聯(lián)合應用效果更佳。

本研究為單中心試驗，樣本量較小，干預時間較短。未來將進一步擴大樣本量，進行長期隨訪，并探索應用其他客觀指標評價康復的有效性。

4 結論

基于視聽覺和運動反饋的BCI 與tDCS 聯(lián)合應用，不受患者殘余功能的限制，給上肢殘余功能較差或喪失的患者提供了積極參與康復訓練的機會。兩種中樞干預手段相結合，可能產生協(xié)同作用，能更大程度促進腦卒中患者的上肢功能恢復。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。