徐永慧,林玉鳳,陳佳玲,董丹丹,黃亮梅,王倩,史建強(qiáng)

［作者單位］1.廣東醫(yī)科大學(xué),廣東 湛江 524023;2.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科,廣東 湛江 524000;3.北京大學(xué)深圳醫(yī)院,廣東 深圳 518036

毛發(fā)紅糠疹(pityriasis rubra pilaris,PRP)是一種病因不明的炎癥性皮膚病,以黃紅色鱗屑性斑片和角化性毛囊性丘疹為特征,多數(shù)患者伴有頭皮彌漫性灰白色粉狀鱗屑及掌跖角化過度,病情嚴(yán)重時(shí),可能會進(jìn)一步發(fā)展成紅皮病,出現(xiàn)口唇皸裂,眼瞼外翻等[1]。根據(jù) Griffiths 及 Miralles 等的分類[2-3],按照發(fā)病年齡、疾病程度、預(yù)后和其他相關(guān)特征,PRP 可分為6個臨床亞型,即典型成人型、非典型成人型、典型幼年型、幼年局限型、非典型幼年型及HIV相關(guān)型。治療上主要以系統(tǒng)應(yīng)用維A酸類藥物及免疫抑制劑等傳統(tǒng)治療為主,長期使用易發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng),而且有時(shí)治療效果欠佳。近年來,國內(nèi)外學(xué)者嘗試使用生物制劑治療難治性PRP,取得了一定的療效,但是目前還沒有一個正式獲批用于PRP的生物制劑,現(xiàn)將生物制劑在PRP治療中的應(yīng)用綜述如下。

1 白細(xì)胞介素17(IL-17)抑制劑

IL-17是一種重要的促炎細(xì)胞因子,主要由CD4+輔助性T細(xì)胞(Th17細(xì)胞)和先天性淋巴細(xì)胞亞群分泌,其與多種炎癥性疾病的發(fā)病機(jī)制相關(guān),包括銀屑病、特應(yīng)性皮炎、化膿性汗腺炎、毛發(fā)紅糠疹等[4]。有研究發(fā)現(xiàn),PRP患者皮損中IL-17A上調(diào),提示其可能成為PRP治療的重要靶點(diǎn),IL-17抑制劑可通過抑制IL-17A激活角質(zhì)形成細(xì)胞及產(chǎn)生炎癥反應(yīng),從而達(dá)到治療效果[5]。目前用于治療PRP的IL-17抑制劑主要包括司庫奇尤單抗(secukinumab)及依奇珠單抗(ixekizumab)。

司庫奇尤單抗是一種全人源化的單克隆抗IL-17A細(xì)胞因子IgG1抗體。一項(xiàng)前瞻性、單臂、開放標(biāo)簽研究納入了12例難治性成年P(guān)RP患者,所有患者均接受皮下注射司庫奇尤單抗 300 mg/周,持續(xù)4周,此后每4周1次,總療程為24周。結(jié)果顯示,在第28周,55%患者達(dá)到PASI75,27%患者達(dá)到PASI90,PGA(physician′s global assessment)和皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(DLQI)評分在治療后均有顯著改善。期間出現(xiàn)6例不良反應(yīng)(關(guān)節(jié)炎、鼻咽炎、毛囊炎、脫發(fā)、網(wǎng)狀青斑及口腔念珠菌病),未有患者因不良事件停止治療[6]。然而上述研究僅局限于成人,幼年型PRP并不少見,Liang 等[7]報(bào)道1例7歲重度難治性Ⅴ型PRP患兒,在常規(guī)治療7年效果欠佳后,予司庫奇尤單抗150 mg/周,持續(xù)5周,皮損和瘙癢癥狀在5周內(nèi)迅速顯著改善;另有1例3歲Ⅲ型嚴(yán)重PRP患兒在接受司庫奇尤單抗150 mg每2周,治療1個月后臨床癥狀完全緩解,隨訪無不良反應(yīng),這是目前所知生物制劑用于PRP患者中年齡最小的[8]。表明司庫奇尤單抗可能可以成為快速改善PRP患者癥狀以及兒童難治性PRP的一種治療選擇,但對于兒童,目前缺乏長期隨訪數(shù)據(jù),仍需進(jìn)一步的研究來評估其安全性及療效性。

依奇珠單抗是另一種靶向中和IL-17A的人源化IgG4單克隆抗體。一項(xiàng)單臂試驗(yàn)納入了對常規(guī)治療沒有反應(yīng)的11例PRP患者,首次160 mg,隨后每2周80 mg,持續(xù)至12周后改為每4周80 mg,持續(xù)至20周。結(jié)果顯示在第24周PASI75和PASI90應(yīng)答率分別為42%和17%,而且達(dá)到PASI75和PASI90的平均時(shí)間分別為12.8周和20.0周,雖然在治療過程中有8例患者出現(xiàn)1個或多個不良事件,其中最常見的為上呼吸道感染,但因癥狀輕微并未中斷治療方案[9]。1例10年P(guān)RP病史的中國女性在阿維A治療失敗后,給予依奇珠單抗治療12周后癥狀緩解,24周后皮損獲得PASI75緩解,隨訪未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)[10]。Chastagner 等[11]報(bào)道1例PRP患者在使用甲氨蝶呤和TNF抑制劑(英夫利西單抗及阿達(dá)木單抗)治療失敗后,使用依奇珠單抗反應(yīng)良好,治療3周后病情改善,5個月后,皮損基本消除。

2 腫瘤壞死因子-α(TNF-α)抑制劑

TNF是一種介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子,有研究[5]表明,其在PRP患者皮損中上調(diào),提示其可能成為PRP治療的重要靶點(diǎn),而TNF-α抑制劑可通過中和TNF-α達(dá)到治療PRP的效果。目前TNF-α抑制劑主要包括英夫利西單抗(infliximab)、依那西普(etanercept)和阿達(dá)木單抗(adalimumab)。

一項(xiàng)開放性前瞻性試驗(yàn)研究[12]納入了4例PRP患者,每例患者分別在第1天、第15天、第6周接受英夫利西單抗治療,劑量為5 mg/kg,隨后每6周接受1次,并通過ELISA比較治療前和臨床緩解后PRP患者血清中的TNF-α水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn),所有患者在平均9.5周臨床有所改善,在平均37.5周內(nèi)達(dá)到完全臨床緩解,且血清中TNF-α明顯下降。有2例青少年P(guān)RP患者在經(jīng)歷傳統(tǒng)治療無效后,開始分別予注射50 mg/周、2次/周依那西普(12.5 mg)聯(lián)合MTX(7.5 mg)治療,3～8周臨床癥狀完全緩解,且隨訪半年未復(fù)發(fā)及未出現(xiàn)不良反應(yīng)[13-14]。另外,Kim 等[15]報(bào)道1例Ⅱ型PRP伴類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)的患者,在系統(tǒng)治療2年后,皮損及關(guān)節(jié)炎癥狀均未能改善,改用依那西普 (25 mg,2次/周) 聯(lián)合甲氨蝶呤 (12.5 mg/周) 2個月后,皮損和關(guān)節(jié)炎癥狀達(dá)到臨床緩解。然而1例伴多關(guān)節(jié)炎及出現(xiàn)紅皮病的PRP患者使用阿維A及依那西普無效,隨后改用阿達(dá)木單抗40 mg每2周聯(lián)合阿維A 25 mg/d治療2周后,紅皮病顯著改善,而且1個月后關(guān)節(jié)炎癥狀減輕[16]。

TNF-α抑制劑是目前PRP中使用最廣泛的生物制劑,其療效的證據(jù)主要來自病例系列和一些個案報(bào)道。盡管PRP發(fā)生自發(fā)緩解的趨勢和選擇性報(bào)告積極結(jié)果可能高估了TNF-α抑制劑的療效,但一項(xiàng)對15例接受TNF-α抑制劑治療的患者的系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn),在12例獲得完全臨床緩解的患者中,83%患者的好轉(zhuǎn)可直接歸因于TNF-α抑制劑的治療[17],且有回顧性研究顯示9例接受TNF-α抑制劑治療的患者平均5.7周后均出現(xiàn)部分或顯著改善[18],然而目前關(guān)于TNF-α抑制劑停止治療后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)仍不足。值得注意的是,單次治療失敗并不排除對同一類別內(nèi)其他藥物的二次反應(yīng),如上所述依那西普治療失敗后對阿達(dá)木單抗有反應(yīng),但具體的機(jī)制需進(jìn)一步研究闡明。

3 白細(xì)胞介素-23(IL-23)抑制劑

IL-23是一種由活化的單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子,可以促進(jìn)Th17細(xì)胞的活化,從而產(chǎn)生一系列細(xì)胞因子,驅(qū)動炎癥反應(yīng),IL-23/Th17軸是炎癥疾病靶向治療的重要途徑。而IL-23抑制劑可以靶向作用于上游IL-23,從而抑制下游Th17細(xì)胞產(chǎn)生的多種炎癥因子,進(jìn)而控制炎癥反應(yīng)。目前文獻(xiàn)中報(bào)道用于治療PRP患者的IL-23抑制劑有以下3種,古塞奇尤單抗(guselkumab)、替拉珠單抗(tildrakizumab)以及瑞莎珠單抗(risankizumab)。

Pilz團(tuán)隊(duì)[19]在第0周和第4周對2例PRP患者皮下注射古塞奇尤單抗100 mg,隨后每8周注射1次,在第16周2例患者的臨床癥狀顯著改善,且未觀察到不良事件。而且有研究在使用古塞奇尤單抗治療難治型PRP患者時(shí)監(jiān)測了患者血清中CCL20水平,結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療前CCL20水平顯著升高,而在治療32周后,患者血清中CCL20水平完全恢復(fù)正常,與臨床癥狀相平行,提示血清CCL20水平可能是PRP疾病活動的有用標(biāo)志物,并為啟動針對IL-23/Th17途徑的治療提供依據(jù)[20],但樣本量較少,仍需進(jìn)一步臨床研究去證實(shí)其結(jié)論。Licata 等[21]報(bào)道1例常規(guī)治療無效且出現(xiàn)肝損害的PRP患者,在第0周、第4周接受替拉珠單抗100 mg治療,隨后每3個月注射1次,在第3次用藥后,患者的體表受累面積(BSA)和PGA分別從28和3降至0。另有1例患有潛伏性結(jié)核病(LTBI)的PRP患者在抗結(jié)核治療后使用瑞莎珠單抗,4周后癥狀明顯控制,且患者的LTBI未被激發(fā)[22],而且有數(shù)據(jù)表明,瑞莎珠單抗并不會激活LTBI,出現(xiàn)活動性肺結(jié)核[23],所以瑞莎珠單抗可能是合并LTBI的PRP患者的一種安全選擇。

有文獻(xiàn)提出,IL-23抑制劑可以對IL-23提供更具針對性的阻斷,從而減少了潛在的不良反應(yīng),在銀屑病中較IL-12/23抑制劑更安全有效[24]。然而Kromer 等[25]發(fā)現(xiàn)2例使用瑞莎珠單抗治療的PRP患者,有1例治療失敗,亦有報(bào)道使用古塞奇尤單抗治療失敗的病例[26],所以需要進(jìn)一步的研究來評估IL-23抑制劑在PRP患者中的安全性和有效性。

4 白細(xì)胞介素-12/白細(xì)胞介素-23(IL-12/IL-23)抑制劑

烏司奴單抗(ustekinumab)是IL-12和IL-23的共同亞單位p40的全人源化單克隆IgG1抗體,可通過阻斷幼稚T淋巴細(xì)胞向Th1及Th17分化從而發(fā)揮作用。Feldmeyer 等[5]發(fā)現(xiàn)在烏司奴單抗治療后,患者皮損中IL-17A、IL-17F及IL-22表達(dá)下降,且與臨床改善平行,從而提出了可以IL-23/Th17軸為靶點(diǎn)治療難治性PRP,但樣本量過少,需要較大樣本的臨床數(shù)據(jù)和對照組進(jìn)行驗(yàn)證。有研究觀察到5例難治性PRP患者在第0、4和16周接受45 mg烏司奴單抗治療時(shí),在第8周,有4例患者皮損完全清除,1例患者皮損部分改善,隨訪15個月,4例患者均未見復(fù)發(fā)[27]。另有報(bào)道提出,在編碼半胱天冬酶招募結(jié)構(gòu)域包含蛋白14(CARD14)突變的家族性PRP中烏司奴單抗可通過下調(diào)NF-κB信號獲得良好的臨床效益:Eytan等[28]報(bào)道1例CARD14基因c.371T>c突變的PRP患者在接受多種治療方案,包括生物制劑治療失敗后,改用烏司奴單抗后顯著改善。同樣的,在2018年,Lwin等[29]報(bào)道1例因CARD14中新的c.356T>G錯義突變而患有PRP的母親和兒子,在常規(guī)治療無效后,使用烏司奴單抗12周后病情得到明顯改善。但是為何CARD14基因突變的患者能在烏司奴單抗治療后獲得臨床獲益,具體的機(jī)制仍不明確,需更深入的基礎(chǔ)研究進(jìn)一步闡明。

5 結(jié)語

使用生物制劑治療PRP的適應(yīng)癥除對一線系統(tǒng)治療無效外,服用維甲酸可能致畸的育齡婦女、出現(xiàn)肝毒性(繼發(fā)于MTX或阿維A)或原有肝病以及發(fā)生休止期脫發(fā)(使用阿維A)的患者均可考慮[30]。然而目前生物制劑治療PRP療效的證據(jù)等級較低,而且因PRP發(fā)生自發(fā)緩解的趨勢以及選擇性報(bào)告積極結(jié)果的偏倚,所以應(yīng)進(jìn)行結(jié)合適用人群及年齡、治療方案、藥物種類選擇、不良反應(yīng)、遠(yuǎn)期療效、聯(lián)合用藥療效等諸多方面的更大、隨機(jī)、雙盲、分級給藥和多中心臨床試驗(yàn),評估其療效性及安全性,并進(jìn)一步探索與治療反應(yīng)相關(guān)的臨床和生化因素以及生物制劑治療PRP的具體作用機(jī)制。