郭輝,張艷麗,毛燕,劉亞玲

［作者單位］河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院皮膚整形科,河北 石家莊 050051

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種復(fù)發(fā)和緩解的慢性自身免疫性炎癥性疾病,可累及心臟、腎臟、骨骼及腦等器官[1]。目前糖皮質(zhì)激素、抗瘧藥、環(huán)磷酰胺和甲氨蝶呤等已廣泛用于SLE患者的治療,然而此類藥物并不能完全控制疾病,并且長期使用可能會導(dǎo)致嚴(yán)重毒性反應(yīng)和并發(fā)癥。此外,生物制劑如貝利木單抗、利妥昔單抗等已被用于治療SLE[2]。然而生物制劑目前在SLE中療效有限,可能導(dǎo)致嚴(yán)重血液系統(tǒng)副作用,以及高昂的價格令患者難以負(fù)擔(dān)。納米材料作為一種優(yōu)越的藥物遞送系統(tǒng),不僅能夠提高現(xiàn)有傳統(tǒng)藥物治療SLE的效果,并且可以顯著降低藥物的不良反應(yīng)。本綜述總結(jié)了目前在SLE治療中不同的納米材料在提高藥物靶向性,降低毒副作用,延長半衰期及提高依從性方面的進(jìn)展。

1 納米材料

納米技術(shù)是指在納米水平上研究物質(zhì)的特性和相互作用,以及利用這些特性的多學(xué)科交叉的科學(xué)與技術(shù)。其中納米材料作為納米技術(shù)的基礎(chǔ),目前在生物醫(yī)藥領(lǐng)域受到越來越多的關(guān)注[3]。當(dāng)物質(zhì)被加工到納米水平以后,其性能會發(fā)生突變,出現(xiàn)一些既不同于微觀原子、分子,又不同于宏觀物質(zhì)的特殊性能,表現(xiàn)為表面積大、反應(yīng)活性高、特殊的磁性和光學(xué)性質(zhì)等?；谄浔旧砣菀走M(jìn)行物質(zhì)表面修飾的特性,納米材料可以改善疏水性物質(zhì)的水溶性、穩(wěn)定性及藥代動力學(xué),能夠靶向運(yùn)輸至所需部位,增加藥物療效,延長半衰期及降低藥物毒性等[4]。近年來,納米材料研究取得突飛猛進(jìn)的進(jìn)展,該技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)的檢驗、診斷、治療及健康預(yù)防等方面。納米材料大體上可分為兩大類:有機(jī)和無機(jī)納米材料。無機(jī)納米材料包括陶瓷納米材料、金屬納米材料和無機(jī)半導(dǎo)體納米材料等。有機(jī)納米材料由多種有機(jī)材料制備,例如基于脂質(zhì)的載體、聚合物納米材料、納米膠囊、樹枝狀聚合物等[5]。

2 納米材料在SLE治療中的應(yīng)用

近年來,隨著納米技術(shù)的進(jìn)步,納米材料的出現(xiàn)為SLE提供了可行的治療方案[6]。與傳統(tǒng)的藥物相比,納米材料具有藥物負(fù)荷能力高、血液循環(huán)時間長、改善細(xì)胞毒性藥物的藥代動力學(xué)特征等優(yōu)點,還可以靶向目的細(xì)胞、組織和器官,調(diào)節(jié)過度活躍的免疫反應(yīng),并且可以降低藥物的毒性反應(yīng)和其他不良反應(yīng)。納米材料的開發(fā)解決了SLE治療中面臨的部分挑戰(zhàn)。因此,本文總結(jié)并討論了納米材料在SLE治療中的應(yīng)用,旨在提出新的治療思路和研究方向。

2.1納米材料提高藥物靶向性

2.1.1靶向淋巴細(xì)胞的納米顆粒 SLE病因復(fù)雜,效應(yīng)性/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的失衡是SLE 發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵病因之一。既往研究報道,SLE患者中Tfh和Th17細(xì)胞的比例增加,并且與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。因此提高調(diào)節(jié)T細(xì)胞(Treg)的比例和免疫調(diào)節(jié)能力可能會恢復(fù)小鼠體內(nèi)的免疫平衡[7]。有研究表明miR-125a在SLE患者和相關(guān)小鼠模型的T細(xì)胞中表達(dá)顯著下調(diào),且miR-125a可以穩(wěn)定調(diào)節(jié)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫穩(wěn)態(tài)。Zhang等[8]以 mPEG-PLGA-PLL為載體,構(gòu)建一種納米遞送系統(tǒng)(PEALmiR-125a)將miRNA遞送至T細(xì)胞,重塑效應(yīng)T細(xì)胞和Treg細(xì)胞平衡從而治療SLE。該納米顆粒表現(xiàn)出良好的生物相容性,并保護(hù)miR-125a免受降解,從而延長了miRNA在體內(nèi)的循環(huán)時間。IL-2和TGFβ有助于誘導(dǎo)Treg細(xì)胞,恢復(fù)Treg細(xì)胞缺陷,然而SLE發(fā)生時白細(xì)胞介素2(IL-2)和轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)受到損害。Horwitz等[9]開發(fā)一種可在體內(nèi)擴(kuò)增Treg細(xì)胞的聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)納米顆粒,該聚合物涂有抗CD4抗體和抗 CD2 抗體,包裹IL-2和 TGFβ可誘導(dǎo)擴(kuò)增CD4+和CD8+Treg細(xì)胞,導(dǎo)致患有狼瘡的BDF1小鼠的抗dsDNA自身抗體水平和免疫復(fù)合物腎小球腎炎降低,從而抑制小鼠的狼瘡表現(xiàn)。此外,Ferretti制備了載有IL-2并靶向T細(xì)胞的PLGA納米顆粒,通過誘導(dǎo)Tregs抑制 BDF1小鼠狼瘡樣疾病的發(fā)展[10]。

2.1.2靶向炎癥細(xì)胞的納米顆粒 巨噬細(xì)胞對凋亡細(xì)胞清除障礙導(dǎo)致大量自身抗體產(chǎn)生,這是SLE發(fā)病機(jī)制之一。因此,糾正凋亡細(xì)胞清除受損被認(rèn)為是抑制自身免疫反應(yīng)和減輕SLE進(jìn)展的理想方法。巨噬細(xì)胞中的Mer缺乏與凋亡細(xì)胞的吞噬和清除受損密切相關(guān),從而導(dǎo)致紅斑狼瘡等自身免疫性疾病。Xu等[11]合成了經(jīng)磷脂酰絲氨酸(PS)表面修飾、載有LXR激動劑T0901317的金納米籠(T0901317@Lipo-AuNC-PS)。該納米粒子通過靶向巨噬細(xì)胞表面特異性PS識別受體,促進(jìn)吞噬受體的表達(dá)并增強(qiáng)其吞噬凋亡細(xì)胞的能力。研究表明T0901317@Lipo-AuNC-PS納米粒子可抑制抗dsDNA自身抗體及細(xì)胞因子的產(chǎn)生,控制狼瘡小鼠腎臟損害從而抑制狼瘡小鼠病情進(jìn)展。聚多巴胺(PDA)含有豐富的酚基團(tuán),可消除炎癥反應(yīng)中產(chǎn)生的活性氧。此外,PDA在近紅外區(qū)域具有很強(qiáng)的吸收能力,可以作為光聲成像造影劑。Fe3O4可以用于MRI以檢測淋巴結(jié)和其他組織炎癥部位。Nec-1用于抑制RIPK1激酶活性并進(jìn)一步減少狼瘡性腎炎引起的炎癥。Li等[12]制備了用Fe3O4和Pt納米粒子修飾的PDA納米粒子(PDA@Pt-Fe3O4),并加載了RIPK1抑制劑Nec-1,用于狼瘡性腎炎的雙峰成像和治療。當(dāng)這些納米粒子注射到血中會被炎癥細(xì)胞吸收并在炎癥組織中積聚,減少T2加權(quán)圖像上的信號。Nec-1/PDA@Pt-Fe3O4納米載體表現(xiàn)出良好的生物相容性,靶向炎癥細(xì)胞,減輕狼瘡性腎炎的癥狀。

2.1.3靶向樹突狀細(xì)胞的納米顆粒 在SLE中樹突狀細(xì)胞會產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子并刺激自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞。它們通過呈遞抗原來激發(fā)或抑制T細(xì)胞和B細(xì)胞,進(jìn)而影響免疫功能。Look等[13]制備了一種用于免疫抑制劑霉酚酸(MPA)的新型納米凝膠藥物遞送載體。納米凝膠在體外可被樹突狀細(xì)胞更有效內(nèi)化。此外,由載有免疫抑制劑霉酚酸的納米凝膠實現(xiàn)的樹突狀細(xì)胞免疫抑制效果大于類似載藥的PLGA。使用納米凝膠延長了易患狼瘡的NZB/WF1小鼠的存活率。

2.2納米材料降低毒副作用 環(huán)孢菌素A(CsA)是一種強(qiáng)大的免疫抑制劑,但其靶組織分布差且具腎毒性。CsA的納米顆粒封裝可以顯著增強(qiáng)口服遞送和組織分布。Ganugula等[14]合成了靶向CD71的可生物降解的納米顆粒P2Ns-藤黃酸(GA)。丙交酯(PLA)/聚乙二醇(PEG)聚合物由可生物降解的球形膠囊組成,每個羧基都通過乙二胺接頭與GA結(jié)合,可被周期性羧基化。GA-CD71結(jié)合可能發(fā)生在CD71的細(xì)胞外蛋白酶樣結(jié)構(gòu)域,并促進(jìn)納米粒子的網(wǎng)格蛋白依賴性、受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用。GA綴合大大增加了與CD3或CD20淋巴細(xì)胞和腸淋巴組織的納米顆粒結(jié)合。在口服給藥的MRL/lpr小鼠中,P2Ns-GA封裝的CsA分別比無配體制劑和CsA膠囊提高了4～18倍的淋巴藥物遞送效果,提高了CsA的生物利用度。這項研究證明了GA-CD71納米顆粒增強(qiáng)淋巴組織靶向性,減少了CsA使用劑量,降低了毒副反應(yīng),具有潛在的臨床轉(zhuǎn)化能力。

2.3納米材料延長半衰期 非特異性免疫抑制劑存在溶解度差、循環(huán)半衰期短和不良反應(yīng)多等問題。延長循環(huán)時間的最有效策略之一是將藥物裝載到納米載體中形成納米藥物,這一策略在癌癥和病毒性疾病中被廣泛應(yīng)用,但在自身免疫性疾病中的應(yīng)用還很少[15-16]。Hu等[17]開發(fā)了一種簡單而通用的,基于新型生物相容性聚羥基脂肪酸酯(PHA)三元聚合物(PHBVHHx)的藥物遞送平臺。這項研究將免疫抑制劑硫唑嘌呤(AZA)加載到PHBVHHx納米載體中用于SLE治療。PHA中3HB的緩慢釋放速率延長了其循環(huán)半衰期。在SLE動物模型中AZA-PHA納米粒子表現(xiàn)出優(yōu)于AZA和AZA-聚乳酸(PLA)納米粒子的治療效果,且未表現(xiàn)出明顯的毒性。這種遞送系統(tǒng)可以為納米藥物的開發(fā)提供一個新的通用平臺,增強(qiáng)SLE治療效果并延長作用時間。

2.4納米材料提高依從性 糖皮質(zhì)激素是治療全身性SLE的基石,并且大劑量給藥對抑制嚴(yán)重狼瘡表現(xiàn)方面效果顯著[18]。然而高劑量糖皮質(zhì)激素的長期使用可導(dǎo)致滿月臉、水牛背、向心性肥胖等副作用。SLE作為好發(fā)于年輕女性的疾病,部分年輕女性對容貌尤為在意,拒絕使用糖皮質(zhì)激素類藥物,從而導(dǎo)致患者依從性差,甚至放棄治療。因此,受仿生納米技術(shù)的啟發(fā),Guo等[19]利用經(jīng)IFN-γ處理的癌細(xì)胞抗原遞呈分子(MHC-I)缺失的細(xì)胞膜負(fù)載上地塞米松(DXM)制備出納米顆粒(IM-MNPs/DXM)。IM-MNPs 繼承了細(xì)胞膜的功能,使這些顆粒能夠逃避免疫清除并在炎癥器官中積聚。IM-MNPs特異性靶向CD4+T細(xì)胞和激動 PD-1/TIGIT信號以抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能,同時增強(qiáng)Tregs的免疫抑制功能。DXM的持續(xù)釋放抑制炎癥微環(huán)境中細(xì)胞因子的產(chǎn)生,進(jìn)一步促進(jìn)Treg介導(dǎo)的免疫穩(wěn)態(tài)。IM-MNPs/DXM在改善狼瘡性腎炎和減少體內(nèi)不良反應(yīng)方面顯示出顯著的治療效果。納米材料可提高治療效果及減少糖皮質(zhì)激素的劑量,從而減輕了患者對糖皮質(zhì)激素的恐懼排斥心理,提高患者依從性。霉酚酸酯的生物活性代謝物是霉酚酸(MPA),是一種常用的免疫抑制劑。然而其生物分布差的缺點阻礙了其臨床療效。因此Jiang等[20]開發(fā)了基于葡聚糖負(fù)載霉酚酸酯的納米顆粒(MPA@Dex-MPA),這種納米顆粒極大地改善了MPA的藥代動力學(xué),降低了藥物使用劑量和減少了給藥頻率,表現(xiàn)出卓越的治療效果和長期的安全性。簡化給藥頻率也可以改善患者依從性。

3 總結(jié)和展望

納米材料轉(zhuǎn)化到臨床的最重要問題是有效性和安全性,其中納米材料的安全性是我們不能忽略的。例如PEG的表面修飾是最常見的策略[21]。一些研究報道顯示PEG 修飾的納米材料可以產(chǎn)生免疫原性反應(yīng),例如抗PEG抗體,可能出現(xiàn)藥物加速血液清除(ABC現(xiàn)象)和超敏反應(yīng)。此外,納米材料的理化性質(zhì)、生物相容性、穩(wěn)定性和藥代動力學(xué)等都會影響其安全性[22]。例如納米材料的毒性隨著粒徑的減小而增加。納米顆粒的大小決定了它們在血流中的積累和循環(huán)。高滲透長滯留效應(yīng)允許大的納米顆粒在組織中積累,這確保了藥物的有效輸送。然而,尺寸小的納米顆粒在滲透到細(xì)胞方面更有效并表現(xiàn)出高水平的積累。此外,納米顆粒的形狀等也對安全性有顯著影響。例如,非球形納米顆粒會受到扭矩的影響,從而在微循環(huán)過程中增加它們向血管壁的橫向漂移。納米粒子的形狀決定了它們與細(xì)胞膜的相互作用,非球形納米顆粒減少了它們被網(wǎng)狀內(nèi)皮器官巨噬細(xì)胞的清除。納米材料的安全性為臨床前安全性評價及臨床應(yīng)用提供了證據(jù)與參考。納米材料不斷地向“低毒高效”的發(fā)展是未來的方向。

SLE涉及復(fù)雜的病理機(jī)制,具有多器官損傷和潛在的危及生命的后果。納米材料可以潛在的克服醫(yī)學(xué)缺陷,改進(jìn)治療方法,并幫助開發(fā)高效的藥物。盡管納米材料在治療SLE中具有廣闊的應(yīng)用前景,但在體內(nèi)和體外實驗的標(biāo)準(zhǔn)化和大規(guī)模生產(chǎn)的成本等方面仍存在一些問題。首先,納米材料的研究應(yīng)加深對SLE的認(rèn)識,這對于設(shè)計納米材料作為載體以提高載藥量、靶向性和安全性非常重要。其次,納米材料分布不均可能導(dǎo)致療效低下和全身副作用,開發(fā)主動靶向納米材料可能是一種有效的策略。此外,開發(fā)可促進(jìn)藥物控制釋放的納米材料可能是一種重要的策略,從而簡化藥物輸送并降低毒性。因此需要進(jìn)行更深入的研究,以提高納米材料在SLE治療中的適用性。最后,基于細(xì)胞膜的納米顆粒在SLE治療中顯示出獨(dú)特的優(yōu)勢,在納米材料領(lǐng)域引起了廣泛的關(guān)注[19,23]。利用細(xì)胞膜修飾納米顆粒賦予了將源細(xì)胞的特性轉(zhuǎn)移到新開發(fā)的納米系統(tǒng)上,從而實現(xiàn)各種功能,包括延長循環(huán)時間和疾病靶向。目前用于SLE治療的納米材料的研究仍處于起步階段,但早期的研究表明納米材料在SLE治療中的作用非常令人鼓舞。但是我們堅信隨著納米材料的發(fā)展,SLE的治療效果將得到明顯改善。

利益沖突:所有作者均聲明無利益沖突