高 冕 楊雄杰 周守貴

蕪湖市中醫(yī)醫(yī)院，安徽 蕪湖 241000

腦血管周圍間隙（perivascular space，PVS）是周圍包繞著大腦小動(dòng)脈、毛細(xì)血管、小靜脈充滿腦脊液的空腔，其在大腦微血管周圍形成空間網(wǎng)絡(luò)，作為液體運(yùn)輸、腦脊液和組織液之間物質(zhì)交換的通道［1］。擴(kuò)大的血管周圍間隙（enlarged perivascular space，EPVS）通常是在頭顱MRI T2加權(quán)上觀察到的，被認(rèn)為是腦小血管病一種新的早期影像學(xué)標(biāo)志［2］。EPVS常發(fā)生在基底節(jié)、半卵圓中心，不同部位的EPVS 的血管危險(xiǎn)因素與發(fā)病機(jī)制亦不相同。半卵圓中心EPVS 被認(rèn)為主要與腦葉微出血和腦淀粉樣變性有關(guān)［3］，基底節(jié)區(qū)EPVS 則被認(rèn)為與缺血性腦卒中、帕金森病、認(rèn)知功能障礙等疾病相關(guān)［4-6］，提示基底節(jié)區(qū)EPVS 的作用不僅僅局限于顱內(nèi)小血管。但目前對(duì)于EPVS的病理生理機(jī)制仍然缺乏定論，臨床重視不足。動(dòng)脈粥樣硬化是造成心腦血管疾病的主要病理基礎(chǔ)，與卒中事件密切相關(guān)，影響患者的預(yù)后結(jié)局。動(dòng)脈粥樣硬化與基底節(jié)區(qū)EPVS 具有共同的血管危險(xiǎn)因素，尤其是年齡和高血壓［7］。動(dòng)脈硬化與基底節(jié)EPVS是否相關(guān)雖有少量文獻(xiàn)報(bào)道，但結(jié)果存在爭(zhēng)議［8-9］，仍需更多的研究來(lái)驗(yàn)證。本研究旨在探討基底節(jié)區(qū)EPVS 與輕型卒中顱外頸動(dòng)脈硬化的相關(guān)性，以進(jìn)一步了解EPVS的發(fā)生機(jī)制和為粥樣硬化疾病的早期發(fā)現(xiàn)提供新線索。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019-01—2023-03 在蕪湖市中醫(yī)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的診斷為輕型缺血性腦卒中患者120 例，男65 例，女55 例，年齡44～81（64.96±8.11）歲。本試驗(yàn)取得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》［10］的診斷標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)過頭顱影像學(xué)明確病灶；（2）國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表（NIHSS）評(píng)分≤3 分；（3）TOAST 分型為小動(dòng)脈閉塞型；（4）住院期間臨床資料及檢查完善；（5）患者及患者家屬知情并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在磁共振禁忌證；（2）合并嚴(yán)重的肝腎功能不全；（3）合并自身免疫疾病、腫瘤和嚴(yán)重感染者；（4）依從性差的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 基線資料的收集：收集患者的年齡、性別、既往病史（高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥）、吸煙史、是否長(zhǎng)期使用他汀類藥物、入院時(shí)收縮壓及舒張壓數(shù)值、身高、體質(zhì)量等基本信息。收集入院第2 天患者清晨空腹靜脈血測(cè)定生化套餐，其中包括甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白、同型半胱氨酸、肌酐等指標(biāo)。

1.2.2 頸動(dòng)脈硬化的評(píng)估：采用多普勒彩色超聲（美國(guó)Philips-ATL5000）對(duì)所有對(duì)象進(jìn)行頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（intima-media thickness，IMT）及斑塊的檢測(cè)，探頭頻率為10 MHz。測(cè)量方法：受檢者取仰臥位，選擇雙側(cè)頸總動(dòng)脈遠(yuǎn)端分叉水平連線下1.5 cm處測(cè)量頸動(dòng)脈IMT，測(cè)量3 次計(jì)算平均值為最終數(shù)值。IMT≥1.0 mm提示IMT增厚，IMT≥1.5 mm或局部向管腔內(nèi)突出超過周圍內(nèi)膜厚度50%為斑塊形成［11］。Crouse 斑塊積分計(jì)算方法：雙側(cè)頸動(dòng)脈所有斑塊最大厚度相加的總和。頸動(dòng)脈硬化的診斷包括IMT增厚（圖1A）或斑塊形成（圖1B），按照頸動(dòng)脈多普勒彩色超聲結(jié)果將患者分為頸動(dòng)脈硬化組和無(wú)頸動(dòng)脈硬化組。

圖1 頸動(dòng)脈硬化組患者的頸動(dòng)脈彩超表現(xiàn)（A 為頸動(dòng)脈IMT增厚；B為頸動(dòng)脈斑塊形成）Figure 1 Carotid color ultrasonography of patients with carotid atherosclerosis（A is carotid IMT thickening，B is carotid plaque formation）

1.2.3 基底節(jié)區(qū)EPVS 的評(píng)估：所有研究對(duì)象在住院7 d 內(nèi)完善頭顱MRI 檢查（德國(guó)西門子，Avanto 1.5T），診斷序列包括矢狀位T1WI、橫斷面T1WI、T2WI、FLAIR；參數(shù)：重復(fù)時(shí)間（TR）為6 000 ms、回波時(shí)間（TE）70 ms、翻轉(zhuǎn)角（FA）90，層厚5 mm、層間距1 mm，掃描范圍從胼胝體上緣至延髓上緣?；坠?jié)區(qū)軸位像的定位標(biāo)準(zhǔn)為顯示前聯(lián)合的層面，未顯示前聯(lián)合的取最接近的上一層面（圖2A）。EPVS在頭顱MRI T1WI和FLAIR為低信號(hào)，T2WI為高信號(hào)，呈現(xiàn)與腦脊液一致的信號(hào)強(qiáng)度。EPVS 在影像層面上為直徑＜3 mm 的圓形、卵圓形或管狀的邊緣光滑的結(jié)構(gòu)。根據(jù)Potter等［12］評(píng)估法對(duì)單側(cè)基底節(jié)EPVS最多的層面進(jìn)行計(jì)數(shù)，由1名資深的影像科醫(yī)師和1名神經(jīng)科醫(yī)師進(jìn)行盲評(píng)計(jì)數(shù)并取平均值，分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：0 級(jí)為無(wú)，1 級(jí)為1～10 個(gè)EPVS，2 級(jí)為11～20 個(gè)EPVS，3級(jí)為21～40個(gè)EPVS，4級(jí)為＞40個(gè)EPVS。其中0級(jí)和1 級(jí)歸為輕度EPVS 組，2、3、4 級(jí)歸為中重度EPVS組。輕度EPVS組和中重度EPVS組的頭顱MRI表現(xiàn)見圖2B、C。

圖2 軸位像的矢狀定位圖及不同嚴(yán)重程度基底節(jié)區(qū)EPVS患者的影像學(xué)表現(xiàn)（A為軸位像的矢狀定位圖；B 為輕度EPVS 組患者的頭顱影像學(xué)表現(xiàn)；C 為中重度EPVS組患者的頭顱影像學(xué)表現(xiàn)）Figure 2 Sagittal location map of axial image and imaging findings of EPVS patients with different degrees of severity in basal ganglia（A is sagittal location map of axial image; B is the head imaging findings of patients with mild EPVS；C is the head imaging findings of patients with moderate and severe EPVS）

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)由SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)和上下四分位數(shù)表示，組間比較用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用例與百分?jǐn)?shù)［n（%）］表示，計(jì)數(shù)資料組間比較用χ2檢驗(yàn)。頸動(dòng)脈IMT、Crouse 斑塊積分與基底節(jié)區(qū)EPVS等級(jí)的相關(guān)性采用Spearman秩相關(guān)分析，分析影響輕型卒中基底節(jié)區(qū)中重度EPVS 的危險(xiǎn)因素采用多因素Logistic回歸分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 頸動(dòng)脈硬化組和無(wú)頸動(dòng)脈硬化組基線資料比較頸動(dòng)脈硬化組患者63 例，無(wú)頸動(dòng)脈硬化組患者57 例。頸動(dòng)脈硬化組基底節(jié)區(qū)EPVS 等級(jí)高于無(wú)頸動(dòng)脈硬化組（P＜0.05），2 組年齡、高血壓、低密度脂蛋白、同型半胱氨酸比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。頸動(dòng)脈硬化組和無(wú)頸動(dòng)脈硬化組在性別、收縮壓水平、舒張壓水平、糖尿病、冠心病、高脂血癥、吸煙、長(zhǎng)期服用他汀類藥物、體重指數(shù)、甘油三酯水平、總膽固醇水平、腎小球?yàn)V過率的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。由此可知，年齡、高血壓、低密度脂蛋白、同型半胱氨酸對(duì)顱外頸動(dòng)脈硬化的發(fā)生發(fā)展有顯著影響，但具體分析仍需進(jìn)一步說明。

2.2 頸動(dòng)脈IMT厚度、Crouse斑塊積分與不同等級(jí)的基底節(jié)區(qū)EPVS 的相關(guān)性基底節(jié)區(qū)EPVS 0 級(jí)30 例，頸動(dòng)脈IMT 為（0.89±0.14）mm，Crouse 斑塊積分為0（0，2.40）分；基底節(jié)區(qū)EPVS 1級(jí)31例，頸動(dòng)脈IMT 為（1.01±0.19）mm，Crouse 斑塊積分為0（0，3.20）分；基底節(jié)區(qū)EPVS 2 級(jí)30 例，頸動(dòng)脈IMT 為（1.10±0.18）mm，Crouse斑塊積分為2.80（0，3.70）分；基底節(jié)區(qū)EPVS 3 級(jí)22 例，頸動(dòng)脈IMT 為（1.15±0.16）mm，Crouse 斑塊積分為3.50（2.00，4.50）分；基底節(jié)區(qū)EPVS 4 級(jí)7 例，頸動(dòng)脈IMT 為（1.30±0.08）mm，Crouse 斑塊積分為4.60（4.50，5.20）分。不同等級(jí)基底節(jié)區(qū)EPVS 的頸動(dòng)脈IMT 見柱狀圖（圖3），不同等級(jí)的基底節(jié)區(qū)EPVS 的Crouse 斑塊積分見箱式圖（圖4），隨著EPVS 等級(jí)的增高頸動(dòng)脈IMT 及Crouse 斑塊積分呈升高趨勢(shì)。Spearman 秩相關(guān)分析表明頸動(dòng)脈IMT與基底節(jié)區(qū)EPVS等級(jí)呈正相關(guān)（r=0.575，P＜0.001），Crouse 斑塊積分與基底節(jié)區(qū)EPVS等級(jí)呈正相關(guān)（r=0.481，P＜0.001）。

圖3 不同等級(jí)基底節(jié)區(qū)EPVS的頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度水平Figure 3 The level of carotid intima-media thickness in different grades of basal ganglia EPVS

圖4 不同等級(jí)基底節(jié)區(qū)EPVS 的 頸 動(dòng) 脈Crouse 斑 塊積分Figure 4 Carotid Crouse plaque score in different grades of basal ganglia EPVS

2.3 不同嚴(yán)重程度的基底節(jié)區(qū)EPVS 單因素分析基底節(jié)區(qū)輕度EPVS 組患者61 例，中重度EPVS 組患者59 例。對(duì)2 組患者的一般資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、頸動(dòng)脈硬化指標(biāo)進(jìn)行單因素分析。結(jié)果顯示中重度EPVS 組中頸動(dòng)脈IMT、頸動(dòng)脈Crouse 斑塊積分高于輕度EPVS 組（P＜0.05），2 組年齡、高血壓、同型半胱氨酸水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。2組性別、收縮壓水平、舒張壓水平、糖尿病、冠心病、高脂血癥、吸煙、長(zhǎng)期服用他汀類藥物、體重指數(shù)、甘油三酯水平、總膽固醇水平、低密度脂蛋白水平、腎小球?yàn)V過率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 不同嚴(yán)重程度的基底節(jié)區(qū)EPVS的單因素分析Table 2 Univariate analysis of basal ganglia EPVS with different severity

2.4 影響輕型卒中基底節(jié)區(qū)EPVS嚴(yán)重程度的多因素Logistic回歸分析以輕型卒中基底節(jié)區(qū)EPVS嚴(yán)重程度為因變量，對(duì)單因素分析中P＜0.1 的年齡、高血壓、同型半胱氨酸水平、腎小球?yàn)V過率、頸動(dòng)脈IMT、Crouse 斑塊積分等變量進(jìn)行回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡、高血壓、同型半胱氨酸水平、頸動(dòng)脈IMT、Crouse 斑塊積分為影響輕型卒中基底節(jié)區(qū)EPVS 嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表3。

表3 影響輕型卒中患者基底節(jié)區(qū)EPVS嚴(yán)重程度的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis associated with the severity of basal ganglia EPVS in patients with mild stroke

3 討論

腦間隙液在PVS 中循環(huán)流動(dòng)，當(dāng)PVS 在各種因素作用下發(fā)生擴(kuò)張，會(huì)造成血-腦屏障破壞和細(xì)胞間液的生成回流發(fā)生障礙，進(jìn)而誘發(fā)多種腦血管病。EPVS引起腦血管病的機(jī)制：（1）動(dòng)脈壁通透性增加，導(dǎo)致微血管脂質(zhì)沉積與纖維化［13］；（2）調(diào)節(jié)免疫炎癥相關(guān)的淋巴液活動(dòng)失衡，進(jìn)一步激活炎性因子［14］?；咨窠?jīng)節(jié)區(qū)是分水嶺區(qū)，由于穿支與大腦中動(dòng)脈的口徑不同，局部剪應(yīng)力增加，使此處更容易在血流變化的情況下出現(xiàn)血管內(nèi)皮損傷及血管壁通透性增加，細(xì)胞間質(zhì)液增多形成EPVS［15］。本研究根據(jù)基底節(jié)區(qū)EPVS的等級(jí)將患者分為輕度組和中重度組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在控制性別、收縮壓水平、舒張壓水平、糖尿病、冠心病、高脂血癥、吸煙、長(zhǎng)期服用他汀類藥物、體重指數(shù)、甘油三酯水平、總膽固醇水平、腎小球?yàn)V過率等混雜因素后，多因素分析顯示年齡、高血壓、同型半胱氨酸水平、頸動(dòng)脈IMT、Crouse 斑塊積分是老年輕型腦卒中患者發(fā)生認(rèn)知衰弱的危險(xiǎn)因素。年齡、高血壓、同型半胱氨酸水平、頸動(dòng)脈IMT、頸動(dòng)脈Crouse斑塊積分為影響輕型卒中患者基底節(jié)區(qū)EPVS嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中年齡、高血壓與基底節(jié)區(qū)EPVS 的關(guān)系已被多項(xiàng)研究證實(shí)［7，16］，同型半胱氨酸與基底節(jié)EPVS的關(guān)系尚未定論，湯曉強(qiáng)等［17］觀察到高水平的血漿同型半胱氨酸和血漿同型半胱氨酸等級(jí)均是基底節(jié)區(qū)EPVS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與本研究一致。本研究還觀察到頸動(dòng)脈IMT 和頸動(dòng)脈Crouse 斑塊積分在中重度EPVS 組中均升高且是中重度EPVS形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示不同進(jìn)程的頸動(dòng)脈硬化的病理表現(xiàn)均與基底節(jié)區(qū)EPVS相關(guān)。

頸動(dòng)脈硬化為全身動(dòng)脈粥樣硬化的窗口，與心腦血管的發(fā)病密切相關(guān)，IMT、粥樣硬化斑塊等主要指標(biāo)是心腦血管疾病的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子，測(cè)量結(jié)果可以用于評(píng)估潛在的疾病負(fù)擔(dān)和未來(lái)事件的風(fēng)險(xiǎn)。由于頸動(dòng)脈是大腦動(dòng)脈的上游血管，頸動(dòng)脈的結(jié)構(gòu)和功能改變能直接影響大腦灌注和血流動(dòng)力學(xué)從而影響腦內(nèi)下游小血管的血流循環(huán)，且頸動(dòng)脈和腦內(nèi)小血管都暴露于全身血管危險(xiǎn)因素中，頸動(dòng)脈的病理改變可影響小血管的功能。相關(guān)研究也證實(shí)這一理論，Inkeri等［18］發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈IMT和動(dòng)脈僵硬度與腦微出血、白質(zhì)高信號(hào)等腦小血管亞型相關(guān)。Robert等［19］發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈剛度指數(shù)（β指數(shù)）、壓力-應(yīng)變彈性模量、脈沖波速度-β與白質(zhì)高信號(hào)、腔隙、整體腦小血管病負(fù)荷有關(guān)。在腦小血管病的影像學(xué)標(biāo)記中，基底節(jié)EPVS與動(dòng)脈硬化關(guān)系的文獻(xiàn)報(bào)道較少且存在爭(zhēng)議。Song 等［8］報(bào)道了在缺血性腦卒中患者中胸主動(dòng)脈硬化與嚴(yán)重的基底節(jié)區(qū)EPVS呈顯著正相關(guān)。Tao等［9］通過對(duì)189例大腦中動(dòng)脈閉塞患者進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈顱內(nèi)段鈣化程度越低，基底節(jié)區(qū)EPVS 反而越高。對(duì)立的研究結(jié)果提示需進(jìn)一步試驗(yàn)研究驗(yàn)證兩者的關(guān)系。目前頸動(dòng)脈硬化與腦小血管病關(guān)系的研究多集中在頸動(dòng)脈僵硬度、彈性等功能性指標(biāo)上［20］，對(duì)血管內(nèi)膜厚度及斑塊形成等結(jié)構(gòu)性指標(biāo)研究較少，而頸動(dòng)脈形態(tài)學(xué)改變和功能改變之間并不完全平行。本研究以IMT和頸動(dòng)脈斑塊積分為主要指標(biāo)探究輕型卒中頸動(dòng)脈硬化結(jié)構(gòu)性改變與基底節(jié)EPVS 的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈硬化患者的基底節(jié)區(qū)EPVS 嚴(yán)重程度高于無(wú)頸動(dòng)脈硬化患者，隨著EPVS等級(jí)的增高頸動(dòng)脈IMT、頸動(dòng)脈Crouse斑塊積分呈升高趨勢(shì)，Spearman 相關(guān)分析表明頸動(dòng)脈IMT、頸動(dòng)脈Crouse 斑塊積分與基底節(jié)區(qū)EPVS 等級(jí)呈正相關(guān)。兩者有關(guān)聯(lián)的機(jī)制可能為造成動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊形成的慢性炎癥反應(yīng)［21］同樣可造成下游小血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性增加和血-腦屏障的破壞，內(nèi)膜增厚、斑塊形成繼發(fā)的血流灌注降低造成下游小血管的缺血缺氧，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能和血-腦屏障的進(jìn)一步損傷，加上動(dòng)脈局部僵硬造成的遠(yuǎn)端血管床阻力增高，血管間隙不能排出腦間隙液，最終導(dǎo)致EPVS 的發(fā)生。

本研究通過對(duì)120 例輕型缺血性卒中患者基底節(jié)區(qū)EPVS和顱外頸動(dòng)脈硬化的相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈IMT、頸動(dòng)脈Crouse 斑塊積分與基底節(jié)EPVS 等級(jí)呈正相關(guān)，頸動(dòng)脈IMT、頸動(dòng)脈Crouse 斑塊積分是影響基底節(jié)EPVS嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示兩者的發(fā)生發(fā)展可能存在相同的病理生理機(jī)制，基底節(jié)EPVS 可作為預(yù)判動(dòng)脈硬化疾病的潛在指標(biāo)。本研究也存在局限性：（1）樣本量較小，可能存在選擇偏倚；（2）缺乏對(duì)頸動(dòng)脈硬化功能性指標(biāo)的分析和相關(guān)炎癥指標(biāo)的監(jiān)測(cè)，對(duì)具體機(jī)制研究不足。因此，后續(xù)需擴(kuò)大樣本量，納入更多指標(biāo)的監(jiān)測(cè)來(lái)闡明基底節(jié)區(qū)EPVS和頸動(dòng)脈硬化的關(guān)系。