朱玲,廖露琴,經(jīng)力,李江,曾崢,黃貴東

腫瘤是人體正常組織細(xì)胞在各種致癌因素長(zhǎng)期影響下,基因發(fā)生突變,失去對(duì)人體正常生長(zhǎng)的調(diào)控,腫瘤細(xì)胞不受限制的增殖、浸潤(rùn)周圍或轉(zhuǎn)移至其他正常組織或器官,從而引發(fā)一系列臨床癥狀。

2022年2月,《國(guó)家癌癥中心雜志》發(fā)布了中國(guó)最新癌癥報(bào)告,報(bào)告顯示,無(wú)論是發(fā)生率還是病死率,肺癌均居第1位[1]。肺癌在男性癌癥診斷率中居首位,乳腺癌在女性癌癥診斷率中居首位。2016年我國(guó)新增癌癥病例約400萬(wàn)例,新增癌癥死亡病例240萬(wàn)例。肺癌居發(fā)病人數(shù)和病死人數(shù)的第1位。

經(jīng)過(guò)多年研究,抗腫瘤藥物取得了重要進(jìn)展,藥物治療已成為目前臨床治療腫瘤的重要手段之一,但這類藥品選擇性小,治療窗窄,毒性大,在治療過(guò)程中藥品不良反應(yīng)(ADR)發(fā)生率高。本報(bào)告收集桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院2018—2021年上報(bào)至國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的381例抗腫瘤藥物ADR的全部研究數(shù)據(jù),回顧性分析ADR發(fā)生特點(diǎn)、規(guī)律及預(yù)后影響因素,為指導(dǎo)臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 收集2018—2021年桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院上報(bào)至國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的抗腫瘤藥物ADR 381例。

1.2 方法 利用Excel表格對(duì)381例抗腫瘤藥物ADR患者的性別、年齡,原發(fā)腫瘤類型,抗腫瘤藥物種類,ADR累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn),ADR報(bào)告類型、給藥途徑、ADR預(yù)后影響因素等信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)描述,組間比較采用χ2檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者基本情況 381例抗腫瘤藥物ADR中,男199例(52.23%),女182例(47.77%),男女比例為1.09∶1;年齡5～86歲,主要見(jiàn)于40歲以上患者,共345例(90.55%),見(jiàn)表1。

表1 381例ADR患者性別及年齡分布

2.2 原發(fā)腫瘤類型 381例患者中,原發(fā)腫瘤以肺癌和鼻咽癌最多,胃癌和白血病占比最少,見(jiàn)表2。

表2 381例ADR患者原發(fā)腫瘤類型

2.3 引起ADR的抗腫瘤藥物種類 381例ADR中,涉及懷疑藥品634例次,按藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和來(lái)源分為7大類,共涉及44種抗腫瘤藥物。7大類中以鉑類和抗腫瘤植物類發(fā)生ADR例數(shù)居多,44種抗腫瘤藥物中排名前5位的藥品從高到低分別為多西他賽注射液、注射用奈達(dá)鉑、注射用鹽酸吉西他濱、卡鉑注射液、注射用洛鉑,見(jiàn)表3。

表3 引起ADR的抗腫瘤藥物種類

2.4 ADR累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn) 381例ADR中,共涉及477例次ADR,累及血液系統(tǒng)例數(shù)最多,臨床表現(xiàn)以骨髓抑制為主;其次是消化系統(tǒng),臨床表現(xiàn)主要是胃腸道癥狀,見(jiàn)表4。

表4 ADR累及的器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

2.5 ADR報(bào)告類型與給藥途徑 ADR報(bào)告中,以已知的嚴(yán)重ADR和已知的一般ADR為主;涉及的懷疑藥品634例次中,給藥途徑以靜脈滴注為主,見(jiàn)表5、表6。

表5 381例ADR報(bào)告類型

表6 381例ADR涉及給藥途徑

2.6 患者臨床特征與ADR預(yù)后的相關(guān)性 381例病例中有34例因未復(fù)查而預(yù)后不詳、2例未測(cè)體質(zhì)量,不參與分析,結(jié)果顯示患者性別、年齡、體質(zhì)量、原患腫瘤類型均不影響患者預(yù)后,經(jīng)積極對(duì)癥處理后,多數(shù)患者ADR好轉(zhuǎn),見(jiàn)表7。

表7 患者臨床特征與ADR預(yù)后的相關(guān)性 [例(%)]

3 討 論

3.1 ADR與患者性別、年齡的關(guān)系分析 在上報(bào)的ADR中,男性多于女性。根據(jù)全球癌癥[2]及我國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)[1,3-4],除女性特有癌癥外,通常男性癌癥發(fā)生率高于女性,其中肺癌發(fā)生率居首位,以男性患者居多。醫(yī)院上報(bào)的381例抗腫瘤藥物ADR病例中,肺癌占首位,其中男性患者居多,與竇芳等[5]報(bào)道一致。

醫(yī)院381例抗腫瘤藥物ADR病例主要集中在40歲以上人群,共345例(90.55%),與汪寶軍[6]、韋靈玉等[7]報(bào)道相符,其原因可能包括：(1)中老年是腫瘤發(fā)生的高風(fēng)險(xiǎn)因素,隨著年齡的增加,腫瘤發(fā)生率及病死率不斷提高,抗腫瘤藥物為主要治療手段,但其毒性大、選擇性低,ADR發(fā)生率高。(2)隨著年齡增加,中老年人免疫代謝功能降低,腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移部位的腺體功能進(jìn)一步受損,免疫代謝功能的嚴(yán)重下降使得抗腫瘤藥物發(fā)生ADR概率升高。因此,應(yīng)高度關(guān)注中老年人抗腫瘤藥物的使用[8-9]。

3.2 ADR與抗腫瘤藥物類別的關(guān)系分析 ADR涉及的抗腫瘤藥品種類共44種,其中鉑類發(fā)生ADR例數(shù)最多,與趙建國(guó)[10]報(bào)道一致,其中以注射用奈達(dá)鉑最多,其次是卡鉑注射液、注射用洛鉑、注射用順鉑,這與鉑類藥物獨(dú)特的抗癌機(jī)制和廣泛的抗癌譜而被頻繁用于臨床有關(guān),鉑類以DNA為主要作用靶點(diǎn),通過(guò)與DNA交聯(lián),抑制復(fù)制與轉(zhuǎn)錄過(guò)程,導(dǎo)致DNA鏈斷裂或誤碼,使細(xì)胞不能進(jìn)行正常的分裂增殖,從而使得腫瘤細(xì)胞凋亡,通常用于呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤的治療,本院上報(bào)的鉑類所致ADR以骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)為主。

植物類是除鉑類外發(fā)生ADR最多的抗腫瘤藥物,以多西他賽注射液為主,此類藥物屬?gòu)V譜抗腫瘤藥,同樣廣泛應(yīng)用于臨床,通過(guò)參與細(xì)胞繁殖過(guò)程,干擾遺傳物質(zhì)的復(fù)制,使得癌細(xì)胞凋亡,且細(xì)胞分裂越旺盛,受到藥物的影響就越大。本院上報(bào)的植物類所致ADR主要是白細(xì)胞減少,還有脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)等。

抗腫瘤藥物最常見(jiàn)ADR為血液系統(tǒng)受損[11],以骨髓抑制為主,可能會(huì)導(dǎo)致患者發(fā)生嚴(yán)重感染,使病情變得更為復(fù)雜,需要高度關(guān)注。為減少抗腫瘤藥物ADR的發(fā)生,應(yīng)根據(jù)患者病情制定個(gè)體化用藥方案,密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能等相關(guān)指標(biāo)及臨床表現(xiàn),一旦發(fā)生ADR,綜合考慮疾病進(jìn)展和繼續(xù)用藥可能加重ADR的風(fēng)險(xiǎn)后,可停藥或調(diào)整用藥方案。

3.3 ADR與給藥途徑的關(guān)系 靜脈給藥是當(dāng)前抗腫瘤治療的主要途徑,由于靜脈給藥無(wú)首過(guò)作用,藥物可直接進(jìn)入血液循環(huán),生物利用度完全,可迅速到達(dá)靶點(diǎn)發(fā)揮藥效,但因短時(shí)間內(nèi)血藥濃度即可達(dá)到較高水平,易產(chǎn)生藥物相關(guān)ADR。醫(yī)院上報(bào)的381例ADR病例共涉及懷疑藥品634例次,其給藥途徑以靜脈滴注為主,與葉茜等[12-14]報(bào)道一致。因此,在通過(guò)靜脈滴注給藥時(shí),為減少相關(guān)ADR事件,應(yīng)嚴(yán)格控制滴注速度,防止血藥濃度因滴速過(guò)快而短時(shí)間內(nèi)上升至過(guò)高水平,引起ADR的發(fā)生,同時(shí)注射用藥物由于其特殊性,須嚴(yán)格保證質(zhì)量,且由專業(yè)人員操作,執(zhí)行無(wú)菌相關(guān)規(guī)定。

3.4 ADR預(yù)后分析 通過(guò)表7可知患者性別、年齡、體質(zhì)量、原患腫瘤類型與ADR預(yù)后情況無(wú)相關(guān)性,分析可能原因：(1)上報(bào)的ADR病例中大多數(shù)患者(343例)經(jīng)過(guò)積極治療后好轉(zhuǎn),僅4例患者未好轉(zhuǎn)(34例患者未復(fù)查相關(guān)指標(biāo),預(yù)后不詳),通過(guò)卡方檢驗(yàn)分析患者臨床特征與預(yù)后的相關(guān)性時(shí),其組內(nèi)好轉(zhuǎn)與未好轉(zhuǎn)人數(shù)差距過(guò)大,對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果造成影響。(2)影響患者疾病的預(yù)后可能還包括其他因素,如用藥依從性、體質(zhì)差異、營(yíng)養(yǎng)水平、護(hù)理等,單因素分析結(jié)果并不一定準(zhǔn)確。

4 小 結(jié)

隨著社會(huì)科技水平的提高,人口增長(zhǎng)和人口老齡化成為趨勢(shì),同時(shí)也導(dǎo)致癌癥發(fā)病率和病死率的增加。藥物治療作為抗腫瘤治療的主要方式,傳統(tǒng)抗腫瘤藥物在治療某些腫瘤時(shí)療效較好,但其選擇性小、毒性大,對(duì)人體正常細(xì)胞也有損傷,易發(fā)生ADR,靶向藥物的開(kāi)發(fā)極大推動(dòng)了抗腫瘤治療的進(jìn)展,但耐藥性及廣泛性仍是一大挑戰(zhàn),長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)還不能取代傳統(tǒng)抗腫瘤藥物。因此,臨床藥師應(yīng)加強(qiáng)對(duì)抗腫瘤藥物作用機(jī)理、體內(nèi)代謝、藥物相互作用、ADR等知識(shí)的學(xué)習(xí),加強(qiáng)對(duì)用藥方案的審核,協(xié)助臨床醫(yī)師制定個(gè)體化用藥方案,且在藥物使用過(guò)程中,對(duì)相關(guān)ADR進(jìn)行預(yù)防,密切監(jiān)測(cè)患者的各項(xiàng)指標(biāo)及臨床表現(xiàn),發(fā)生ADR時(shí)及時(shí)對(duì)癥處理。

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