呂璨,田凌燕,劉藝平

馬爾尼菲籃狀菌是由馬爾尼菲籃狀菌侵染人類所致的地方性深部真菌病,其傳播范圍通常為泰國、越南、印度尼西亞、馬來西亞、新加坡、印度等東南亞和南亞國家,及我國南方,如廣東、廣西、云南、臺灣、香港等省份或地區(qū)也有報道[1-2]。該菌屬于溫度依賴性雙相真菌：在25 ℃時呈菌絲相,而在37 ℃培養(yǎng)時呈酵母相,酵母相為主要致病相[3-4]。馬爾尼菲籃狀菌主要侵犯單核—巨噬細(xì)胞網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)。巨噬細(xì)胞吞噬酵母相的馬爾尼菲籃狀菌后通過T淋巴細(xì)胞釋放淋巴因子在發(fā)揮殺菌作用的同時引起局部組織壞死。

馬爾尼菲籃狀菌病常出現(xiàn)在免疫功能缺乏或免疫功能抑制的患者中。近年來盡管抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療降低了人類免疫缺陷病毒(HIV)馬爾尼菲籃狀菌病的發(fā)生率,但臨床中患者并不少見[5]。其他免疫缺陷宿主(如惡性腫瘤放化療、器官移植)人群不斷增多,馬爾尼菲籃狀菌病的報道日漸增多[6]。未行有效治療,馬爾尼菲籃狀菌病的病死率仍較高,因此規(guī)范馬爾尼菲籃狀菌病治療非常重要。本文綜合現(xiàn)有文獻(xiàn),并結(jié)合藥學(xué)的思考,提出了馬爾尼菲籃狀菌抗真菌治療5R原則,即在正確的時間(Righttime)予以正確的患者(Rightperson)給予正確的藥物(Rightmedication)和劑量(Rightdose)及正確的療程(Rightcourse),以供臨床醫(yī)師、藥師參考。

1 治療的5R原則

1.1 正確的時間(Righttime) 播散性馬爾尼菲籃狀菌病的復(fù)發(fā)率與病死率均高,未進(jìn)行有效檢查和處理的病死率最高可達(dá)97%[7]?？拐婢委熀?所獲得的臨床緩解效果和細(xì)菌清除率均超過了95%[8]。因此,對于中度或重度患者,更應(yīng)盡早開始抗真菌治療,可明顯減低患者病死率[9]。所有組織或體液的真菌培養(yǎng)是馬爾尼菲籃狀菌病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[10]。同時,重視病原學(xué)培養(yǎng),更為關(guān)鍵的是要將微生物檢驗新技術(shù)運(yùn)用于診斷,采用聚合酶鏈型反應(yīng)的檢測方法幾乎可以100%擴(kuò)增馬爾尼菲籃狀菌DNA[11]。此外,創(chuàng)傷性檢查也有很好的價值。故正確抗感染的時間非常重要,應(yīng)盡早治療,一經(jīng)診斷,立刻進(jìn)行抗真菌治療。

1.2 正確的患者(Rightperson) 在HIV感染人群中馬爾尼菲籃狀菌感染是居于第3位的機(jī)會性感染,僅次于結(jié)核桿菌和新型隱球菌,然而總體發(fā)患者群相對有限,播散型感染早期主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)熱、咳嗽、咯痰、消瘦、貧血等不典型癥狀,局限型感染病灶常局限在肺部或皮膚、淋巴結(jié),引起皮膚、大腦、骨髓、內(nèi)臟等膿腫樣病灶。然而,皮膚黏膜、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)的損害缺乏特異性,特別是在無皮疹的病例中容易延誤診治,致使病死率增加[12-14]。

在非HIV感染患者中,其感染與機(jī)體的免疫功能低下有關(guān)。兒童免疫功能低下的主要因素為各種原發(fā)性免疫缺陷[15-16]。成人免疫功能低下的主要因素則為抗γ干擾素抗體綜合征、自身免疫性疾病、激素和(或)免疫抑制劑使用、惡性腫瘤、糖尿病等[17]。因此要高度重視病史詢問,并進(jìn)行詳細(xì)的體格檢查。

由于唑類抗真菌藥物有致畸風(fēng)險,妊娠患者應(yīng)使用兩性霉素B治療(即便病情輕微)。早期妊娠后,決定患者是開始使用唑類藥物還是繼續(xù)使用兩性霉素B治療,必須根據(jù)患者情況因人而異,因為早期妊娠后使用唑類藥物的致畸風(fēng)險尚未明確。

1.3 正確的藥物(Rightmedication) 目前治療馬爾尼菲籃狀菌病的藥物主要有：兩性霉素B脂質(zhì)體、伊曲康唑、伏立康唑(替代,活性較低)、泊沙康唑、棘白菌素類(尚無充分的臨床數(shù)據(jù))。有研究指出馬爾尼菲籃狀菌對氟康唑的敏感度較弱,且易耐藥,因此通常不建議采用氟康唑[18]。馬爾尼菲籃狀菌對抗真菌藥物的體外敏感性見表1。體外藥敏顯示伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑MIC值較低,指南推薦[19]。馬爾尼非籃狀菌是種雙相真菌,即25 ℃時的菌絲相和37 ℃時的酵母菌相[3-4]。而棘白菌素類在抗菌絲相的馬爾尼菲籃狀菌中存在的活性明顯超過酵母相,而酵母相才是馬爾尼菲籃狀菌在人體內(nèi)主要的致病相,提示棘白菌素類對馬爾尼菲籃狀菌病的治療存在限制[6]。聯(lián)合用藥臨床證據(jù)不多,聯(lián)合用藥并不能降低患者病死率。因此,并不支持盲目的聯(lián)合用藥。

表1 應(yīng)用肉湯微量稀釋法和E檢測法檢測四種抗真菌藥對馬爾尼菲籃狀菌的體外敏感性

1.4 正確的劑量(Rightdose) 有效的劑量才能保證有效的靶位濃度。近年來,抗真菌制劑的藥代藥動學(xué)研究和相關(guān)理論已逐步運(yùn)用于臨床,其研究的最終目的是為了尋找最佳給藥劑量,優(yōu)化給藥方案[20-21]。同一種藥物用于不同個體的結(jié)果差異較大,如伊曲康唑受劑型因素影響,膠囊和口服液生物利用度差異大,分別為55%和70%[22];伏立康唑為藥動學(xué)非線性藥物,使用后的血藥濃度個體差異很大[23];泊沙康唑在藥動學(xué)方面也存在顯著差異[24]。建議選擇兩性霉素B誘導(dǎo)療法+伊曲康唑鞏固療法的序貫治療。兩性霉素B推薦使用脫氧膽酸鹽,其用法為0.5～0.7 mg·kg-1·d-1靜脈滴注2周誘導(dǎo)治療。伊曲康唑口服溶液效果優(yōu)于一般膠囊,推薦劑量為200 mg口服,每12小時1次,鞏固治療10周后進(jìn)入二級預(yù)防。誘導(dǎo)期不能耐受兩性霉素B時,可選用伏立康唑。建議在誘導(dǎo)期伏立康唑首日內(nèi)負(fù)荷用量為6 mg/kg靜脈滴注,每12小時1次,后以4 mg·kg-1·d-1靜脈滴注,每12小時1次,用藥時間≥3 d,之后可根據(jù)患者情況改為200 mg口服,每12小時1次;全口服治療首日伏立康唑400 mg口服,每12小時1次,后改為200 mg口服,每12小時1次,誘導(dǎo)治療2周后進(jìn)入鞏固治療[25]。鞏固期可用伏立康唑或伊曲康唑溶液,用法均為200 mg口服,每12小時1次。鞏固治療10周后開始二級預(yù)防,二級預(yù)防為伊曲康唑溶液每天1次,每次200 mg,至CD4細(xì)胞計數(shù)>100/μl,至少維持6個月。

抗真菌藥物與其他藥物聯(lián)用易產(chǎn)生相互作用。特殊人群中更應(yīng)加強(qiáng)抗真菌藥的治療藥物監(jiān)測,如伏立康唑的療效與體內(nèi)藥物濃度密切相關(guān)[26]。由于伏立康唑主要經(jīng)細(xì)胞色素(CYP)P450 2C19代謝,并次要經(jīng)CYP3A4和CYP2C9代謝,其本身也是CYP3A4強(qiáng)抑制劑,故伏立康唑藥物相互作用顯著[27]。伏立康唑的治療窗通常為0.5～5.0 μg/ml,濃度過高則可導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)。在與通過CYP450代謝的藥物聯(lián)用時,應(yīng)調(diào)整初始給藥劑量,并在治療過程中調(diào)整給藥劑量。若有必要,可測定CYP2C19的基因型,判斷代謝類型,根據(jù)代謝類型調(diào)整初始給藥劑量。兩性霉素B對腎臟的損害較嚴(yán)重。兒童患者用藥時,劑量應(yīng)限制在有效治療方案下的最小劑量[28]。腎功能損傷患者不需要調(diào)整劑量,但應(yīng)以較小的日劑量(即5～10 mg)開始治療[28]。必須以低速率輸注(4～6 h),快速輸注(40～50 min)可能導(dǎo)致嚴(yán)重的高鉀血癥和心律失常。伊曲康唑主要通過CYP3A4代謝,通常不建議與經(jīng)過CYP3A4代謝的藥物聯(lián)用,如必須使用,建議調(diào)整給藥劑量并監(jiān)測血藥濃度。

1.5 正確的療程(Rightcourse) 為降低馬爾尼菲籃狀菌感染的病死率和減少復(fù)發(fā),根據(jù)不同的病情,可以選擇不同的方案,通常情況下,治療馬爾尼菲籃狀菌病主要分為誘導(dǎo)治療(2周)、鞏固治療(10周)、二級預(yù)防(免疫功能受損的患者)無具體時限,故建議至CD4細(xì)胞計數(shù)>100/μl,至少維持6個月。目前考慮到藥物的長期毒性、相互作用以及經(jīng)濟(jì)成本,一級預(yù)防尚未廣泛開展[5]。馬爾尼菲籃狀菌病若累及神經(jīng)系統(tǒng),建議誘導(dǎo)治療使用兩性霉素B脂質(zhì)體5 mg·kg-1·d-1,同時建議延長誘導(dǎo)期治療時間至4～6周[5]。靜脈給藥療效良好,不推薦鞘內(nèi)給藥[29]。鞏固治療與二級預(yù)防同前。

2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1 抗真菌藥物不良反應(yīng) 包括身體各臟器、多方面,且常發(fā)生嚴(yán)重藥品不良反應(yīng),引起器官自身功能的障礙,重者甚至危及生命安全[30]。且抗真菌藥使用療程較長,可至數(shù)月、半年、甚至更長。因此,抗真菌制劑的監(jiān)護(hù)就變得尤為重要。抗真菌藥應(yīng)注意其腎毒性與引起電解質(zhì)紊亂等不良反應(yīng)。抗真菌藥物的不良反應(yīng)見表2。為避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生,應(yīng)及時進(jìn)行監(jiān)測,根據(jù)不良反應(yīng)的類型和嚴(yán)重程度,及時處理和調(diào)整給藥方案。

表2 抗真菌藥物不良反應(yīng)

2.2 肝功能的監(jiān)護(hù) 抗真菌藥物引起的肝損傷的機(jī)制尚不明確,目前認(rèn)為可能是由于藥物劑量偏大或者在體內(nèi)代謝異常時,肝臟內(nèi)的谷胱甘肽等物質(zhì)被大量消耗,引起氧化應(yīng)激、鈣-ATP酶的自穩(wěn)性遭到破壞,從而導(dǎo)致肝功能異常甚至損傷[30]?？拐婢幬镌谑褂眠^程中應(yīng)定期監(jiān)測肝功能[31]。建議丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高達(dá)2.5倍且無癥狀者,建議每1～2周動態(tài)監(jiān)測監(jiān)測肝功能指標(biāo);ALT持續(xù)升高或>10倍,并確定為藥物性肝損,須立即停藥觀察;ALT>3倍,總膽紅素(TBil)增高達(dá)2倍以上,而堿性磷酸酶正常,提示肝細(xì)胞性黃疸,易進(jìn)展為肝衰竭,需立即停藥,密切監(jiān)測病情。同時也有研究結(jié)果認(rèn)為ALT<300 U/L,可暫不停藥,密切監(jiān)測病情;如ALT≥300 U/L,或TBil>3 mg/dl或肝損傷的同時出現(xiàn)皮疹,應(yīng)立即停藥,同時應(yīng)給予保肝等對癥治療[32]。

2.3 腎功能的監(jiān)護(hù) 絕大多數(shù)患者在使用注射用兩性霉素B療程中可出現(xiàn)不同程度的腎功能損害,表現(xiàn)為蛋白尿甚至尿中出現(xiàn)白細(xì)胞、紅細(xì)胞、管型及血尿素氮、肌酐增高、肌酐清除率降低,也可引起腎小管性酸中毒。建議盡可能選用脂質(zhì)體兩性霉素B。定期監(jiān)測腎功能,及時停藥,或者更改給藥方案。

2.4 其他監(jiān)護(hù) 主要體現(xiàn)在兩性霉素B用藥方面,包括血液系統(tǒng)及輸液反應(yīng)、電解質(zhì)等方面。血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)有紅細(xì)胞性貧血、白細(xì)胞或血小板減少。由于尿中排出大量鉀離子,可導(dǎo)致低鉀血癥。其所致的電解質(zhì)紊亂亦可導(dǎo)致心律失常的發(fā)生。該藥靜脈滴注時易發(fā)生血栓性靜脈炎。應(yīng)注意定期監(jiān)測血常規(guī)、電解質(zhì)情況,做好靜脈護(hù)理。

綜上所述,馬爾尼菲籃狀菌病應(yīng)盡早診斷、盡早治療,尤其是中度或重度患者。對患者進(jìn)行及時預(yù)防和治療,可有效降低疾病的發(fā)生率和病死率。無論癥狀嚴(yán)重程度,均建議采用兩性霉素B誘導(dǎo)治療+伊曲康唑鞏固治療的序貫療法。若患者對誘導(dǎo)療法不能耐受兩性霉素B,可選用伏立康唑。誘導(dǎo)期2周,鞏固期10周。對于免疫功能受損的患者二級預(yù)防維持期需持續(xù)至細(xì)胞免疫功能恢復(fù)(CD4細(xì)胞計數(shù)>100/μl,至少維持6個月)。在抗真菌治療的過程中,應(yīng)定期監(jiān)測肝腎功能、血常規(guī)、電解質(zhì)情況,并做好靜脈護(hù)理,及時停藥或者更改治療方案。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突