吳玉蕾,劉維亮,艾 戎(貴州醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院兒內(nèi)科學(xué)教研室,貴陽 550004;貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院兒科;通訊作者,E-mail:807055@qq.com)

伴中央顳區(qū)棘波的自限性癲癇(self-limited epilepsy with centrotemporal spikes,SeLECTS)又稱良性Rolandic癲癇,既往也稱兒童良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波,于2022年國際抗癲癇聯(lián)盟(International League Against Epilepsy,ILAE)重新分類和定義為伴中央顳區(qū)棘波的自限性癲癇,并歸為自限性局灶性癲癇這一分類[1]。SeLECTS是兒童期最常見的局灶性癲癇,約占3～15歲兒童癲癇的8%～25%,發(fā)病高峰在7～10歲,好發(fā)于男孩,男女比例約3∶2[2]。多數(shù)通常在度過青春期緩解,部分患兒病程出現(xiàn)不典型失神發(fā)作、負(fù)性肌陣攣以及神經(jīng)心理發(fā)育異常非經(jīng)典表現(xiàn),甚至演變?yōu)樗咂诎d癇性電持續(xù)狀態(tài)(electrical status epilepticus during slow wave sleep,ESES)、睡眠期持續(xù)棘慢波(continuous spike-and-waves during sleep,CSWS)、Landau-Kleffner綜合征(Landau-Kleffner syndrome,LKS)等嚴(yán)重情況[2-4]。治療上也存在困難,選擇有效、副作用小的抗癲癇藥物對于臨床醫(yī)師來說是一個(gè)難題。吡侖帕奈(perampanel,PER)是α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid,AMPA)受體拮抗劑,一種新型作用機(jī)制的新型抗癲癇藥物。本文介紹2例治療困難且合并海馬硬化的SeLECTS患兒,添加吡侖帕奈治療1月后成功控制發(fā)作,以供臨床工作參考。

1 病例報(bào)告

病例1:患者,男,8歲。3歲7月齡因“1月內(nèi)抽搐3次”于2018年5月就診我院。抽搐均表現(xiàn)為雙眼向左凝視,頭及口角向左歪斜,顏面發(fā)青,牙關(guān)緊閉,口角流涎,左側(cè)肢體強(qiáng)直抖動(dòng),伴雙側(cè)眼瞼眨動(dòng),持續(xù)約3～5 min后緩解,發(fā)生在剛?cè)胨瘯r(shí)。智力、運(yùn)動(dòng)發(fā)育正常,既往史、個(gè)人史、家族史無特殊。神經(jīng)系統(tǒng)查體無異常體征。顱腦MRI:考慮右側(cè)海馬硬化,左側(cè)海馬硬化可疑(見圖1)。視頻腦電圖(video electroencephalography,VEEG):在發(fā)作間期,睡眠各期雙側(cè)額-中央、中顳區(qū)可見大量中至高波幅不規(guī)則棘慢波,呈近持續(xù)性,左側(cè)顯著(見圖2)。監(jiān)測到2次全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作(generalized tonic-clonic seizures,GTCS),腦電圖特征為各導(dǎo)聯(lián)低波幅快節(jié)律逐漸變?yōu)閺浡缘募?、棘慢?fù)合波爆發(fā)(以左側(cè)顯著),均在睡眠中。

圖1 例1患者3歲7月腦MR T2-FLAIR像

圖2 例1患者3歲7月發(fā)作間期VEEG

予奧卡西平(oxcarbazepine,OXC)30 mg/(kg·d)維持治療,4歲2月齡再次發(fā)作,表現(xiàn)為睡眠時(shí)出現(xiàn)面部肌肉抽動(dòng),時(shí)伴口角流涎,1～2次/3月,OXC逐漸加量至45 mg/(kg·d),有面部肌肉抽動(dòng),1～2次/月;5歲1月齡加用丙戊酸(valproate,VPA)22 mg/(kg·d),復(fù)查頭部MRI:雙側(cè)海馬體縮小,左側(cè)顯著(見圖3)。5歲7月齡加用左乙拉西坦(levetiracetam,LEV)至45 mg/(kg·d),OXC減停。6歲1月齡復(fù)查VEEG,提示發(fā)作間期大量癲癇樣放電且近1月有面部及口角陣攣性抽動(dòng),逐步加用氯硝西泮(clonazepam,CZP)至0.026 mg/(kg·d),聯(lián)合LEV、VPA治療,仍有口角抽動(dòng),約數(shù)秒至1 min,3次/月。6歲3月齡添加吡侖帕奈至0.18 mg/(kg·d),聯(lián)合LEV,VPA、CZP治療。6歲9月齡CZP逐漸減停。7歲9月齡復(fù)查VEEG提示發(fā)作間期癇樣放電較6歲1月齡時(shí)顯著減少。隨訪至8歲4月齡,PER添加治療20月,患兒約19個(gè)月無驚厥發(fā)作,8歲3月齡復(fù)查VEEG:正常兒童腦電圖(見圖4)。患兒可正常上學(xué),僅上學(xué)記憶力稍差,復(fù)查血常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)無明顯異常,PER治療過程中無明顯不良反應(yīng)。

圖3 例1患者5歲1月腦MR T2-FLAIR像

圖4 例1患者8歲4月發(fā)作間期VEEG

病例2:患者,女,10歲。6歲7月齡因“2 d內(nèi)抽搐2次”于2019年1月就診我院。抽搐均表現(xiàn)為左側(cè)嘴角抽動(dòng),伴口角流涎,喉部發(fā)音,持續(xù)約10 s至1 min后緩解,緩解后可回憶。智力、運(yùn)動(dòng)發(fā)育正常,既往有2次熱性驚厥病史,余個(gè)人史、家族史無特殊。神經(jīng)系統(tǒng)查體陰性。視頻腦電圖:在發(fā)作期間,右側(cè)中央、頂、中顳區(qū)尖慢波發(fā)放,睡眠期著,可波及前顳區(qū)。顱腦MRI:雙側(cè)海馬硬化。逐步加用LEV 40 mg/(kg·d)治療,因發(fā)作頻繁LEV逐步加至58 mg/(kg·d),仍有發(fā)作,約3～4次/周,發(fā)生于剛?cè)胨瘯r(shí),表現(xiàn)為呼之不應(yīng)、雙眼凝視、口角流涎,四肢強(qiáng)直抖動(dòng),持續(xù)約1～2 min后自行緩解,緩解后乏力、思睡,6歲11月齡加用PER,添加治療1月后無發(fā)作,10歲復(fù)查腦電圖為正常兒童腦電圖。PER治療過程中無明顯不良反應(yīng)。

2 討論

SelECTS是一種特發(fā)性、局灶性、呈年齡依賴性癲癇綜合征,2022年ILAE歸為自限性局灶性癲癇。SelECTS發(fā)作多發(fā)生在睡眠中,典型發(fā)作形式半側(cè)面部的局灶性運(yùn)動(dòng)性發(fā)作,可伴口唇麻木及感覺異常、口角抽動(dòng)、吞咽困難、流涎等,部分泛化為GTCS[2,4]。部分患兒病程中會(huì)出現(xiàn)不典型表現(xiàn),據(jù)不完全統(tǒng)計(jì),如僅考慮患有LKS、ESES和伴有中央顳區(qū)棘波的非典型良性兒童癲癇的患者,演變?yōu)榉墙?jīng)典的頻率低至1%～7%。然而,當(dāng)納入不太嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)時(shí),不同研究顯示的頻率差異范圍較大,波動(dòng)于9%～52%[3]。這是由于納入的標(biāo)準(zhǔn)不同。其他的非經(jīng)典形式還包括發(fā)病年齡較早(<5歲)、僅白天發(fā)作、發(fā)作后Todd′s麻痹、發(fā)作難以控制、癲癇持續(xù)狀態(tài)、非典型腦電圖改變(非典型棘波形態(tài)和位置、失神樣癇樣波、異常背景)以及不良的神經(jīng)心理學(xué)改變等情況[3,4]。該2例患兒依據(jù)其發(fā)作形式及VEEG診斷為SeLECTS,2例患兒治療后仍頻繁發(fā)作,且例1發(fā)病年齡小,均屬于非經(jīng)典型SeLECTS,且合并海馬硬化。關(guān)于SeLECTS合并海馬硬化的報(bào)道并不多。Lundberg等[5]在18名SeLECTS患兒中發(fā)現(xiàn)有6例患兒存在海馬異常,并且這些患兒均伴有同側(cè)腦電圖異常。Pan等[6]報(bào)道了3例兒童良性局灶性癲癇合并海馬硬化的患兒,這些患兒均治療困難,經(jīng)顳葉內(nèi)側(cè)切除術(shù)后發(fā)作控制,表明海馬硬化為原發(fā)性致癇,提出兒童良性局灶性癲癇與海馬硬化存在一定關(guān)聯(lián),其機(jī)制不清,考慮可能海馬硬化在易感兒童期(6～12歲)觸發(fā)了兒童良性局灶性癲癇。國內(nèi)一項(xiàng)回顧性研究中指出部分SeLECTS患兒也存在著顱腦結(jié)構(gòu)異常,如海馬硬化、白質(zhì)信號異常,可能與病灶同側(cè)[7]。然而,Gelisse等[8]學(xué)者提出SeLECTS患者的腦部病變可能是巧合,并不影響總體的預(yù)后,但存在腦結(jié)構(gòu)的損傷會(huì)使SeLECTS患者更容易驚厥發(fā)作。我們報(bào)告的2例患兒均存在海馬硬化,癲癇反復(fù)發(fā)作的原因可能與其有關(guān)。SeLECTS合并海馬硬化是不是偶然關(guān)系,存在一定的爭議,需要更大樣本的研究來探討。2例患兒在治療上也并不順利,例1患兒先后經(jīng)4種傳統(tǒng)AEDs治療后仍有反復(fù)發(fā)作,例2患兒經(jīng)LEV治療后療效不理想,治療上均存在一定的耐藥性。而目前關(guān)于SeLECTS耐藥性報(bào)道甚少。Incecik等[9]的研究發(fā)現(xiàn)4歲之前發(fā)作、全身性發(fā)作、頻繁發(fā)作(治療之前≥3次)是SeLECTS初始AED治療無效的確定危險(xiǎn)因素。另外一項(xiàng)國內(nèi)多中心研究發(fā)現(xiàn)雙側(cè)Rolandic放電是初始治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)因素[10]。Park等[11]學(xué)者則提出5歲之前發(fā)作和熱性驚厥病史預(yù)示初始治療反應(yīng)不良。2例所報(bào)道的患兒均存在初始治療失敗的多種危險(xiǎn)因素,但2例患兒在添加PER治療1月后無癲癇發(fā)作,腦電圖逐漸恢復(fù)正常,治療效果顯著。PER是一種口服的、新型的、高度選擇性地作用于突觸后神經(jīng)元的谷氨酸受體拮抗劑,通過非競爭性地抑制AMPA受體可減少谷氨酸介導(dǎo)的突觸后的動(dòng)作電位傳導(dǎo),從而起到抗驚厥作用。與傳統(tǒng)AED相比,PER有著廣譜抗癲癇性、在人體內(nèi)具有低清除率、高生物利用度、半衰期長、藥物間相互作用小等優(yōu)點(diǎn),不良反應(yīng)少[12]。該2例患兒使用PER治療后沒有發(fā)生明顯不良反應(yīng)。SeLECTS雖為自限性,但多數(shù)在青春期才會(huì)自然消退,該2例患兒添加吡侖帕奈治療后發(fā)作次數(shù)明顯減少,復(fù)查腦電圖放電較前明顯減少,甚至恢復(fù)正常,因此PER作為添加治療是成功的。目前關(guān)于國內(nèi)PER臨床應(yīng)用報(bào)道尚缺乏,本文我們報(bào)道了PER成功治療2例非經(jīng)典型SeLECTS合并海馬硬化患者,為國內(nèi)首次獨(dú)立報(bào)道。還有研究表明,PER可明顯改善癲癇患者腦電圖表現(xiàn),甚至可以減少或消除癲癇患者的自發(fā)癲癇樣放電[13]。例1患兒初診時(shí)VEEG監(jiān)測到間歇期近持續(xù)性的棘波、棘慢復(fù)合波,使用PER前腦電圖棘慢波、尖慢波減少不顯著,在加用PER后患兒腦電圖癇樣放電消失;例2患兒經(jīng)LEV治療后仍有頻繁發(fā)作,PER添加治療后1月后無癲癇發(fā)作,復(fù)查腦電圖為正常兒童腦電圖。本文2例PER治療SeLECTS合并海馬硬化療效顯著。

綜上所述,SeLECTS是臨床中常見的兒童期癲癇綜合征,少數(shù)患兒演變?yōu)榉墙?jīng)典型SeLECTS,部分患兒合并海馬硬化,治療上存在困難。吡侖帕奈是AMPA受體拮抗劑,能有效控制發(fā)作,減少腦電圖癲癇樣放電,顯著改善患兒的預(yù)后。伴中央顳區(qū)棘波的自限性癲癇患者隨訪過程中,如存在治療困難、頑固性發(fā)作,需進(jìn)一步完善影像學(xué)排除結(jié)構(gòu)異常,且當(dāng)單藥治療失敗時(shí),可以將PER作為添加治療或單藥治療選擇方案之一。