曹爽,賈文文,胡佳,田偉,劉美,朱劼,程念

(1.河北省中醫(yī)院檢驗(yàn)科,河北 石家莊 050000;2.河北省中醫(yī)院脾胃二科,河北 石家莊 050000;3.石家莊市第八醫(yī)院檢驗(yàn)科,河北 石家莊 050081;4.河北醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院檢驗(yàn)科,河北 石家莊 050000)

我國(guó)胃癌年增長(zhǎng)人數(shù)高達(dá)40多萬(wàn),病死人數(shù)超過29萬(wàn),位居惡性腫瘤死亡第3位[1]。胃癌發(fā)病早期基本無(wú)明顯癥狀,通常在確診時(shí)已為中晚期,老年胃癌患者居多,且病死率較高。臨床應(yīng)用放療、化療干預(yù),其中化療一般通過直接作用于腫瘤細(xì)胞增殖周期,發(fā)揮腫瘤細(xì)胞增殖或轉(zhuǎn)移的抑制作用,但由于化療藥物缺乏對(duì)細(xì)胞毒性的特異性選擇,且老年胃癌晚期患者機(jī)體耐受力極差,無(wú)法耐受放化療帶來的損傷,容易誘發(fā)一系列化療相關(guān)毒副反應(yīng)[2],尤其以骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)為主,臨床尚無(wú)確切的干預(yù)手段進(jìn)行治療,使治療計(jì)劃無(wú)法正常進(jìn)行。中醫(yī)藥具有其獨(dú)特的治療理論體系,臨床研究發(fā)現(xiàn)將其與化療聯(lián)合應(yīng)用能顯著改善免疫功能狀態(tài),對(duì)病情發(fā)展具有延緩作用[3],從而促進(jìn)化療方案順利執(zhí)行,尤其適合遠(yuǎn)期的鞏固治療。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為胃癌的根本在脾胃,《景岳全書》中提及“凡脾胃不足及虛弱失調(diào)之人,多有積聚之病”,因此臨床一般采取健脾養(yǎng)胃的治療大法,但臨床相關(guān)研究資料缺乏,基于此本項(xiàng)目就健脾養(yǎng)胃法對(duì)老年胃癌晚期患者腫瘤標(biāo)志物水平、免疫功能及長(zhǎng)期療效影響進(jìn)行研究,研究如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料收集我院2019年6月—2022年6月腫瘤科收治的晚期胃癌患者95例。予以隨機(jī)數(shù)字分配法分試驗(yàn)組與對(duì)照組,試驗(yàn)組48例,男28例,女20例,年齡55～77歲,平均年齡(65.94±6.97)歲,按腫瘤病理分期:Ⅲb期患者33例,Ⅴ期患者15例;分化程度:低分化15例,中分化18例,高分化15例;腫瘤位置:賁門胃底24例,胃竇15例,胃體9例;病理類型:腺癌21例,印戒細(xì)胞癌16例,黏液癌11例。對(duì)照組47例,男29例,女18例,年齡56～78歲,平均年齡(65.02±6.90)歲,按腫瘤病理分期:Ⅲb期患者34例,Ⅴ期患者13例;分化程度:低分化14例,中分化17例,高分化16例;腫瘤位置:賁門胃底25例,胃竇12例,胃體10例;病理類型:腺癌20例,印戒細(xì)胞癌17例,黏液癌10例。2組平均年齡、性別及腫瘤的分期、分化程度、位置、病理類型等相關(guān)資料進(jìn)行對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①西醫(yī)參照《胃癌診療規(guī)范》[4]中胃癌的診斷標(biāo)準(zhǔn),結(jié)合胃鏡或病理活檢確診,中醫(yī)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[5]及《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[6]中的辨證分型診斷標(biāo)準(zhǔn);②符合國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)及美國(guó)腫瘤聯(lián)合會(huì)(AJCC)胃癌TNM分期法(第8版)[7]中Ⅲb期～Ⅴ期;③年齡≥55歲,生活質(zhì)量評(píng)分(KPS)評(píng)分≥70分,預(yù)計(jì)生存時(shí)間超過3個(gè)月;④所有患者均由本人簽署知情同意書,愿意參加本次研究。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①同時(shí)存在胃癌外的其他惡性腫瘤疾病者;②合并胃炎、膽囊炎、十二指腸潰瘍、肝炎等嚴(yán)重消化疾病;③昏迷、意識(shí)不清,存在精神病或藥物依賴史;④合并嚴(yán)重腫瘤轉(zhuǎn)移;⑤合并骨髓造血障礙;⑥合并癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)疾病;⑦哺乳期及妊娠期者。

1.4 治療方法

1.4.1 對(duì)照組予以FOLFOX4方案:注射用奧沙利鉑[規(guī)格:50 mg,H20171064,賽諾菲(杭州)制藥有限公司]130 mg·m-2加入5%葡萄糖溶液250～500 mL中靜滴,第1天;亞葉酸鈣注射液(規(guī)格:50 mg,國(guó)藥準(zhǔn)字H20130017,重慶華邦制藥有限公司)200 mg·m-2靜脈滴注2 h;以2周為1個(gè)治療周期。以3周為1個(gè)治療周期并重復(fù)用藥,連續(xù)治療3個(gè)周期(9周)。

1.4.2 試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上予以健脾養(yǎng)胃法,處方:白術(shù)5 g、炙甘草2 g、白芍6 g、茯苓4.5 g、半夏3 g、人參5 g、當(dāng)歸6 g、陳皮3 g。隨證加減,對(duì)胃脘隱痛者聯(lián)用肉豆蔻15 g、炮姜炭10 g;針對(duì)脘痞腹脹患者,需配伍枳殼10 g及蘇梗10 g;脘痛灼熱者加麥冬6 g、北沙參5 g;口苦泛酸、胸骨后灼燒患者,加以淡吳萸30 g、川連180 g。上述藥物水煎服,日1劑,1天2次,均飯前服用,持續(xù)服藥9周。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 近期療效根據(jù)RECIST實(shí)體瘤療效[8]在9周治療結(jié)束次日進(jìn)行評(píng)估,其中完全緩解為全部腫瘤病灶消失,且至少穩(wěn)定4周;部分緩解為基線病灶之最大徑間的和降低超過30%;穩(wěn)定為基線病灶之最大徑間的和不變或減少,但不超過30%;進(jìn)展為基線病灶之最大徑間的和增加。臨床總獲益=完全緩解+部分緩解。

1.5.2 中醫(yī)癥狀積分對(duì)治療前后對(duì)脘腹痞悶、胸脅脹痛、食欲缺乏、便溏及神疲乏力等證候進(jìn)行評(píng)分,根據(jù)癥狀輕重(無(wú)、輕、中、重)賦值為0、2、4、6分,分?jǐn)?shù)越高表明病情越嚴(yán)重。

1.5.3 腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)抽取治療前后外周靜脈血3 mL,離心(3 500 r·min-1)10 min,應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光法對(duì)癌胚抗原(CEA)、糖類抗原12-5(CA12-5)、糖類抗原19-9(CA19-9)和糖類抗原72-4(CA72-4)水平進(jìn)行檢測(cè)。

1.5.4 免疫功能采用 FACSCalibur 流式細(xì)胞儀(美國(guó)BD公司)測(cè)定CD4+、CD8+水平,并計(jì)算CD4+/CD8+值,采用IMMAGE特種蛋白分析儀對(duì)補(bǔ)體C3+、IgG、IgM水平進(jìn)行檢測(cè)。

1.5.5 胃腸道反應(yīng)發(fā)生情況根據(jù)WHO抗癌藥物不良反應(yīng)的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),對(duì)比治療期間惡心嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行觀察和記錄。

1.5.6 長(zhǎng)期療效以6個(gè)月～3年內(nèi)2組生存時(shí)間作為長(zhǎng)期療效的評(píng)估指標(biāo)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,計(jì)量資料予以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,計(jì)數(shù)資料應(yīng)用%表示,分別采用單一樣本t檢驗(yàn)、單因素方差法、獨(dú)立性卡方檢驗(yàn)方法,P<0.05證實(shí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較治療后與對(duì)照組相比,試驗(yàn)組臨床有效率較高(P<0.05),結(jié)果見表1。

表1 2組患者臨床療效比較(n,%)

2.2 2組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較治療后,與治療前相比2組脘腹痞悶、胸脅脹痛、食欲缺乏、便溏及神疲乏力等中醫(yī)癥狀積分降低;與對(duì)照組相比,試驗(yàn)組所有中醫(yī)癥狀積分均較低(P<0.05),結(jié)果見表2。

表2 2組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較

2.3 2組患者腫瘤標(biāo)志物比較治療后,與治療前相比2組CEA、CA12-5、CA19-9及CA72-4降低;與對(duì)照組相比,試驗(yàn)組CEA、CA12-5、CA19-9及CA72-4較低(P<0.05),結(jié)果見表3。

表3 2組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物比較

2.4 2組患者免疫功能比較治療后,與治療前相比2組CD4+/CD8+、C3+升高,IgG、IgM降低(P<0.05);與對(duì)照組相比,試驗(yàn)組CD4+/CD8+、C3+較高,IgG、IgM較低(P<0.05),結(jié)果見表4。

表4 2組患者治療前后免疫功能比較

2.5 2組治療期間胃腸道反應(yīng)發(fā)生情況比較治療期間,與對(duì)照組相比,試驗(yàn)組惡心嘔吐、腹瀉發(fā)生率及程度較低(P<0.05),結(jié)果見表5。

表5 2組患者治療期間胃腸道反應(yīng)比較(n,%)

2.6 2組患者長(zhǎng)期療效比較2組6個(gè)月及1年生存率相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);試驗(yàn)組3年內(nèi)生存率高于對(duì)照組(P<0.05),結(jié)果見表6。

表6 2組患者長(zhǎng)期療效比較(n,%)

3 討論

胃癌是臨床常見的消化道系統(tǒng)惡性腫瘤疾病,本病早期癌細(xì)胞組織僅存在于黏膜和黏膜下表層,早期疾病因無(wú)顯著臨床癥狀該階段患者較少;中期癌細(xì)胞可黏膜擴(kuò)散至胃壁肌層;到疾病晚期癌細(xì)胞會(huì)侵入漿膜下層或浸潤(rùn)周邊器官組織或轉(zhuǎn)移,這一階段患者較為常見,以老年患者居多。老年晚期胃癌患者一般存在多種并發(fā)癥,耐受性差,需選擇適宜的治療方案,因此臨床診治尤為關(guān)鍵。祖國(guó)醫(yī)學(xué)根據(jù)其臨床證候特點(diǎn),認(rèn)為本病隸屬于“胃脘痛”“噎膈”“反胃”“積聚”等范疇,《醫(yī)宗必讀·反胃噎膈》中提及:“大抵氣血虧損,復(fù)因悲思憂恚,則脾胃受傷......飲食難進(jìn),噎塞所由成也”;《外證醫(yī)案》中也有提及:“正氣虛則成巖”。認(rèn)為脾胃虧虛,氣血生化乏源,后天之本失養(yǎng),正氣虧虛,易感邪毒;本病病位在胃,胃與脾同屬中焦,脾胃升降失常,痰濕阻滯中焦,日久痹阻經(jīng)脈,血行不暢,痰氣瘀結(jié),久留不去,漸生癌毒,終致本病。而胃癌經(jīng)化療干預(yù)后正氣受損,氣血虧虛,臟腑功能失調(diào),脾胃功能受損,損傷機(jī)體正氣,脾胃運(yùn)化失常,惡心、嘔吐等臨床表現(xiàn)尤為嚴(yán)重,因此晚期胃癌臨床各期均多可見乏力、胃痛、食欲缺乏、噯氣以及便溏等脾胃虧虛癥狀,其不僅為本病發(fā)病的內(nèi)在依據(jù)、貫穿始終,更與預(yù)后密切相關(guān)[9]。因此我們認(rèn)為健脾養(yǎng)胃法乃晚期胃癌的治本之法,其用藥在胃癌辨證治療中具有關(guān)鍵意義。

近年來相關(guān)研究將健脾養(yǎng)胃應(yīng)用于胃癌患者,從而發(fā)揮降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率,減輕化療毒副反應(yīng)的作用效果,盧素文等[10]選擇140例胃癌患者作為研究對(duì)象,采取以健脾養(yǎng)胃為基礎(chǔ)的中醫(yī)治療手段,從而顯著改善胃癌患者預(yù)后。但由于本病臨床情況復(fù)雜多變,應(yīng)需根據(jù)患者病情進(jìn)展予以辨證施治。本試驗(yàn)中選擇健脾養(yǎng)胃法選擇白術(shù)、炙甘草、白芍、茯苓、半夏、人參、當(dāng)歸、陳皮,其中白術(shù)是養(yǎng)胃健脾的良藥,歸脾經(jīng)與胃經(jīng);白芍能夠止痛;半夏具有止吐健脾、消腫散結(jié)的作用;陳皮能理氣健脾、燥濕化痰,對(duì)于胸腹脹滿、不思飲食有顯著效果;茯苓能利水滲濕,健脾,寧心安神;當(dāng)歸能補(bǔ)血活血、調(diào)經(jīng)止痛;炙甘草調(diào)和諸藥,上述藥物共奏健脾養(yǎng)胃,補(bǔ)血散結(jié)的作用。藥理研究證實(shí),白術(shù)不僅能抗腫瘤,還能減輕化療藥物的毒副反應(yīng)[11]。曾有研究證實(shí),白術(shù)中的有效成分白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ?qū)π∈筠D(zhuǎn)移瘤的瘤株能發(fā)揮顯著的抑制作用[12];白芍發(fā)揮補(bǔ)血的主導(dǎo)作用,能夠調(diào)節(jié)免疫功能,還能促進(jìn)機(jī)體造血機(jī)能,對(duì)血紅蛋白以及紅細(xì)胞計(jì)數(shù)存在明顯的增加作用;半夏能發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)及抑制腫瘤作用,能促進(jìn)特異性抗體形成;陳皮中有效成分能激活免疫機(jī)制,從而達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的效果[13];茯苓能使白細(xì)胞水平及造血功能提高,增強(qiáng)體液及細(xì)胞免疫,還能發(fā)揮抗突變、抗腫瘤等作用。王淼等[14]通過對(duì)健脾養(yǎng)胃方應(yīng)用于胃癌化療患者對(duì)其腸道菌群的影響進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)健脾養(yǎng)胃法輔助治療能抑制腸道內(nèi)產(chǎn)氣菌群大量繁殖,使有益菌群豐度提高,逆轉(zhuǎn)化療所致的腸道菌群改變,從而有助于生活質(zhì)量的提高;陳亦暉等[15]經(jīng)小鼠免疫抑制模型研究發(fā)現(xiàn),應(yīng)用健脾養(yǎng)胃法能夠有助于胸腺指數(shù)、脾淋巴細(xì)胞、單核—巨噬細(xì)胞及NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞的活性提高,提示健脾養(yǎng)胃法能改善機(jī)體內(nèi)免疫功能。

本研究通過對(duì)我院腫瘤科收治晚期胃癌患者95例的臨床療效、免疫功能指標(biāo)、治療期間胃腸道反應(yīng)、生存時(shí)間進(jìn)行研究,研究結(jié)果顯示健脾養(yǎng)胃法治療組療后癥狀積分均明顯低于對(duì)照組,治療期間胃腸道反應(yīng)發(fā)生情況較輕,CD4+/CD8+、C3+較高,IgG、IgM較低,生存時(shí)間較長(zhǎng)。提示健脾養(yǎng)胃法能明顯減輕晚期胃癌患者臨床癥狀,能提高免疫功能,有助于減輕化療藥物不良反應(yīng),臨床總獲益較高,具有較高的應(yīng)用價(jià)值。