賀鼎元,何東升,涂家生

(1.中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院藥用輔料及仿創(chuàng)藥物研發(fā)評(píng)價(jià)中心,江蘇 南京 210009;2.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥物制劑及輔料研究與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,江蘇 南京 210009)

益生菌作為對(duì)人體能產(chǎn)生健康功效的活性微生物補(bǔ)充劑,與人們的生活關(guān)系密切,在食品、藥品和動(dòng)物飼料等多個(gè)領(lǐng)域已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用。益生菌可在呼吸道、泌尿生殖道和腸道定植,并調(diào)控人體各部位菌群,進(jìn)而調(diào)節(jié)乳糖代謝、鈣吸收、維生素合成,以及抑制癌變等[1-2]。關(guān)于益生菌的研究已經(jīng)在全世界開(kāi)展了數(shù)十年之久,由于基因編輯技術(shù)的迅速發(fā)展與基因工程相關(guān)試驗(yàn)成本的降低,目前已可更便捷地實(shí)現(xiàn)益生菌的定向工程化改造,使其具有特定的治療功能[3]。近年來(lái),如脂質(zhì)體包裹納米酶涂層修飾的工程化益生菌應(yīng)用于潰瘍性結(jié)腸炎治療[4]、基因工程改造乳酸乳球菌分泌β-內(nèi)酰胺酶進(jìn)而治療艱難梭菌感染[5]等多種治療策略的出現(xiàn),都展示了益生菌制劑的廣大前景。

1 益生菌活菌制劑的優(yōu)勢(shì)

益生菌活菌制劑繼承了益生菌本身的安全性,同時(shí)易于改造以發(fā)揮新功能,另外還具有獨(dú)有且優(yōu)異的目標(biāo)病灶靶向性及組織留存能力,這讓益生菌活菌制劑在疾病治療方面顯示出了巨大的潛力[6-7]。

1.1 基因組龐大,便于改造益生菌具有龐大的基因組,便于進(jìn)行基因工程改造。以嗜酸乳桿菌為例,其基因組大小在1.99 Mb左右,基因數(shù)目約1 927～1 948,蛋白數(shù)目約1 832～1 845,龐大的基因組和蛋白數(shù)目使其適合作為基因工程化改造的原材料[8]。除傳統(tǒng)電激法、熱激法質(zhì)粒導(dǎo)入外,近年來(lái)CRISPR等基因編輯技術(shù)的迅速發(fā)展也使目標(biāo)工程化益生菌的制備更為高效便捷。通過(guò)基因編輯技術(shù)對(duì)現(xiàn)有益生菌進(jìn)行改造,可以直接驗(yàn)證這些新型微生物的遺傳物質(zhì)、蛋白質(zhì)和功能作用是否發(fā)生了預(yù)期的改變。Zhou等[9]利用外源性Ⅱ型CRISPR-Cas9系統(tǒng)和內(nèi)源性I-B型CRISPR-Cas系統(tǒng)進(jìn)行了無(wú)縫基因組工程的研究,而這種高通量基因組工程工具的應(yīng)用除了為益生菌改造提供便利外,也對(duì)從基因組學(xué)角度來(lái)探究益生菌對(duì)宿主產(chǎn)生益處的機(jī)制有著重要意義。此外,益生菌表面的細(xì)胞膜和細(xì)胞壁可進(jìn)行修飾以攜帶多種元件,使其成為更加多功能化的藥物載體。在益生菌表面利用沉積法形成雙分子脂質(zhì)涂層以及自組裝絲素蛋白納米涂層用于保護(hù)細(xì)菌載體等相關(guān)設(shè)計(jì)思路在國(guó)內(nèi)外均有報(bào)道[10-11]。

1.2 生長(zhǎng)簡(jiǎn)單可控,培養(yǎng)技術(shù)成熟益生菌的生長(zhǎng)簡(jiǎn)單可控,具有培養(yǎng)技術(shù)成熟高效和培養(yǎng)成本較低的優(yōu)點(diǎn)。目前益生菌的培養(yǎng)技術(shù)已經(jīng)趨于成熟,益生菌繁殖迅速、成本低廉和操作簡(jiǎn)便的優(yōu)點(diǎn)使其相較于其他傳統(tǒng)納米藥物載體而言更加易于獲得,在載體設(shè)計(jì)與前期預(yù)實(shí)驗(yàn)的進(jìn)行上更為高效。而益生菌本身作為一類(lèi)常被用于食品中的安全的添加劑,對(duì)人體健康益處已在食品上得到驗(yàn)證,因此其在安全性方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)[12]。

1.3 對(duì)腫瘤微環(huán)境存在靶向性在不同種類(lèi)腫瘤的腫瘤微環(huán)境中,存在乏氧或富氧的不同情況,而益生菌中也存在好氧菌和厭氧菌,這讓益生菌形成了天然的腫瘤微環(huán)境靶向性。以丁酸梭菌、鼠李糖乳桿菌為代表的厭氧益生菌具有主動(dòng)靶向乏氧腫瘤微環(huán)境的潛質(zhì),而枯草芽孢桿菌和地衣芽孢桿菌等好氧型益生菌則具有靶向富氧腫瘤微環(huán)境的潛質(zhì)。除了利用腫瘤微環(huán)境富氧/乏氧特性實(shí)現(xiàn)靶向外,部分益生菌(如嗜酸乳桿菌和乳酸乳球菌)由于具有一定胃腸道耐受能力與定植能力,在進(jìn)行工程化改造后可以設(shè)計(jì)成具有胃腸道主動(dòng)靶向功能的口服藥物遞送載體[13]。

2 工程化益生菌活菌制劑在疾病治療中的應(yīng)用

工程化益生菌活菌制劑本身不僅具有較大的空間作為藥物的載體,作為益生菌還具有調(diào)控菌群的功能,同時(shí)還可作為生產(chǎn)平臺(tái)在原位表達(dá)多種具有治療作用的組分,因此其在藥物制劑領(lǐng)域和疾病治療中的應(yīng)用前景十分廣闊[3,14-15]。

2.1 工程化益生菌用于治療細(xì)菌感染細(xì)菌感染通常使用抗生素進(jìn)行治療,然而抗生素的過(guò)度使用會(huì)造成人體內(nèi)細(xì)菌耐藥增強(qiáng),經(jīng)抗生素篩選后存活的具備耐藥性的“超級(jí)細(xì)菌”的繁殖會(huì)導(dǎo)致腸道菌群失衡,進(jìn)而導(dǎo)致乳糜瀉、膿毒癥、炎癥性腸病、肝臟甚至胰腺相關(guān)炎癥的產(chǎn)生[16]。在面對(duì)類(lèi)似問(wèn)題時(shí),工程化益生菌為細(xì)菌感染的治療提供了新的思路。

艱難梭菌感染(clostridium difficile infection,CDI)一般是由產(chǎn)毒素艱難梭菌過(guò)度繁殖導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)并釋放毒素所引起的,其臨床表現(xiàn)多樣,從無(wú)癥狀的攜帶者狀態(tài),到不同程度的腹瀉,再到最嚴(yán)重的威脅生命的結(jié)腸炎,最終導(dǎo)致死亡[17]。常用的對(duì)CDI的診斷手段是使用酶免疫分析進(jìn)行檢測(cè),然后結(jié)合萬(wàn)古霉素、非達(dá)霉素等抗生素進(jìn)行治療[18]。Chen等[19]對(duì)布拉迪酵母菌進(jìn)行了工程化改造,使其分泌一種單一的四特異性抗體,該抗體能有效和廣泛地中和CDI的主要毒力因子(TcdA毒素和TcdB毒素),對(duì)抗疾病而不引起抗生素耐藥性。在對(duì)小鼠疾病模型的預(yù)防和治療實(shí)驗(yàn)中,該工程菌證明對(duì)原發(fā)性和復(fù)發(fā)性CDI具有保護(hù)作用。這種工程化酵母菌免疫療法具有能夠與抗生素聯(lián)用的優(yōu)點(diǎn),有作為CDI風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防藥物和CDI患者治療藥物的潛力。此外,已被認(rèn)證對(duì)人體安全的布拉迪酵母菌用于遞送時(shí),可以使用口服給藥,這種方便而高順應(yīng)性的給藥方式也讓這個(gè)治療方案相比傳統(tǒng)藥物載體介導(dǎo)的免疫療法有著明顯的優(yōu)勢(shì)。

李斯特菌是最致命的食源性病原體之一,可造成二至三成的感染者死亡[20]。Bhunia團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了可以產(chǎn)生李斯特菌黏附蛋白的工程干酪乳桿菌菌株,該菌株在小鼠腸道定植,競(jìng)爭(zhēng)性地減少李斯特菌的黏膜定植和全身傳播,保護(hù)小鼠免受致命感染。它們還可以通過(guò)聚集腸黏膜調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、CD11c+樹(shù)突狀細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞來(lái)增強(qiáng)腸免疫調(diào)節(jié)功能[21]。這種基于配體-受體結(jié)合機(jī)制來(lái)設(shè)計(jì)的抗感染策略更為直接有效,也具有更好的生物安全性。菌株與腸道上皮細(xì)胞的近距離接觸和接近增加了與宿主相互作用的機(jī)會(huì),從而更好地執(zhí)行接觸依賴(lài)機(jī)制(競(jìng)爭(zhēng)排斥和免疫調(diào)節(jié)),以發(fā)揮其預(yù)期的有益作用。

2.2 工程化益生菌應(yīng)用于病毒感染治療在病毒感染治療方面,工程化益生菌主要通過(guò)在原位表達(dá)抗病毒因子而發(fā)揮治療作用,也得到了廣泛的應(yīng)用。針對(duì)HIV感染,Petrova等[22]構(gòu)建了工程化鼠李糖乳桿菌表達(dá)HIV抑制劑用于HIV的治療。他們首先分別在鼠李糖乳桿菌GG和GR-1中表達(dá)Actinohivin(AH)和Griffithsin(GRFT)兩種抑制HIV的凝集素,分別用于胃腸道和陰道黏膜遞送,并研究GRFT在胞內(nèi)的表達(dá)情況。該研究成功構(gòu)建了能夠生產(chǎn)GRFT的重組鼠李糖乳桿菌GG和GR-1菌株。在nisA啟動(dòng)子誘導(dǎo)下,觀(guān)察到重組GRFT表達(dá)水平最高,證明了對(duì)M型和T型HIV-1病毒株的抗HIV活性。該研究開(kāi)發(fā)了一種有效的基于工程化微生物的抗HIV-1藥劑,使用鼠李糖乳桿菌GG和GR-1作為治療蛋白的載體獲得了較好的效果,這項(xiàng)工作代表著關(guān)于抗艾滋病凝集素原位高效表達(dá)的研究邁出了重要的一步。針對(duì)小鼠諾如病毒感染,Hoang等[23]構(gòu)建了工程化副干酪乳桿菌進(jìn)行了研究。該研究首先對(duì)鼠源的具有潛在抗病毒活性的3D8單抗的編碼序列進(jìn)行密碼子優(yōu)化,將其導(dǎo)入副干酪乳桿菌中使其能夠分泌3D8單抗(3D8 scFv),并對(duì)該單抗對(duì)胃腸道病毒感染的抗病毒作用進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果表明,新構(gòu)建的工程化副干酪乳桿菌分泌的3D8 scFv保持了穿透細(xì)胞和核酸水解活性。使用提取的3D8 scFv來(lái)預(yù)處理RAW264.7細(xì)胞,可防止小鼠諾如病毒感染誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,降低病毒衣殼蛋白VP1 mRNA的表達(dá)。小鼠模型中,在小鼠諾如病毒感染前口服工程化副干酪乳桿菌可使編碼病毒聚合酶mRNA的表達(dá)水平降低20.1倍。綜上所述,這些結(jié)果表明,可分泌3D8 scFv的副干酪乳桿菌為開(kāi)發(fā)可攝入的抗病毒益生菌提供了抗胃腸道病毒感染的基礎(chǔ)。

2.3 工程化益生菌應(yīng)用于腫瘤治療工程化益生菌的潛在多功能修飾特性為其在腫瘤治療中提供了多種可能,如通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群及利用自身靶向作用等特點(diǎn),為腫瘤的治療提供了新的思路。為了實(shí)現(xiàn)治療目的,工程化益生菌制劑的構(gòu)建主要通過(guò)兩種策略:一是將益生菌包裹于載體材料內(nèi);二是將治療性藥物裝載于益生菌內(nèi)部,而將益生菌作為載體[24]。

將益生菌包括與載體材料中,可以利用載體材料的可修飾特性賦予益生菌新的功能。Zheng等[25]利用β-環(huán)糊精和金剛烷介導(dǎo)的主客體相互作用,將葡聚糖包裹在丁酸梭菌孢子外部制備了益生菌孢子(孢子-dex),并探究了其在結(jié)腸癌治療中的應(yīng)用。在腸道的厭氧環(huán)境中,孢子-dex會(huì)復(fù)活,分解葡聚糖,并特異性地富集在腫瘤組織中。葡聚糖的引入改善了腸黏附,促進(jìn)了丁酸梭菌的發(fā)酵,進(jìn)而產(chǎn)生大量的抗癌短鏈脂肪酸。此外,益生元的易修飾性也提供了與卡培他濱和雙氯芬酸等負(fù)載藥物聯(lián)合治療的可能性。重要的是,這項(xiàng)研究表明,孢子-dex能系統(tǒng)地調(diào)節(jié)腸道微生物群,從而將腸道微生物群從促腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)榭鼓[瘤類(lèi)型,可為胃腸道疾病的新療法設(shè)計(jì)提供參考。

益生菌的安全性和內(nèi)部空間使其可以作為良好的藥物載體。Xie等[26]構(gòu)建了趨磁益生菌負(fù)載光熱治療劑并開(kāi)展了用于腫瘤治療的研究。他們提出了一種將藥物加載到益生菌中的遞送策略,通過(guò)電穿孔將化療藥物5-氟尿嘧啶和巨噬細(xì)胞表型調(diào)節(jié)劑唑來(lái)膦酸裝入大腸桿菌Nissle 1917(EcN)中,然后在EcN表面裝飾金納米棒來(lái)構(gòu)建工程化益生菌。在近紅外照射下,金納米棒的光熱效應(yīng)提高了局部溫度,內(nèi)部藥物逐步釋放,實(shí)現(xiàn)了由外部開(kāi)關(guān)來(lái)控制藥物的釋放,也是實(shí)現(xiàn)通過(guò)活細(xì)胞來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物的控釋。EcN的主動(dòng)靶向促進(jìn)了藥物在腫瘤內(nèi)滲出血管并蓄積的過(guò)程。這個(gè)治療方案將化療、免疫治療和光熱效應(yīng)結(jié)合于一體,為益生菌作為靶向藥物載體在腫瘤治療中的研究提供了新思路。

2.4 工程化益生菌應(yīng)用于炎癥治療在炎癥治療方面,工程化益生菌同樣可通過(guò)原位表達(dá)特異性治療分子以及腸道菌群的調(diào)節(jié)等方式來(lái)發(fā)揮作用。炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)分為兩種亞型,即克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎,均與T細(xì)胞介導(dǎo)的對(duì)腸道細(xì)菌的免疫反應(yīng)失調(diào)有關(guān),是慢性復(fù)發(fā)緩解的胃腸道炎癥性疾病。Zhou等[27]開(kāi)發(fā)了一種能夠在胃腸道內(nèi)原位產(chǎn)生過(guò)氧化氫酶和超氧化物歧化酶的工程益生菌[EcN-pE(C/A)2],并考察了他們?cè)贗BD中的治療作用。他們?cè)O(shè)計(jì)了殼聚糖和海藻酸鈉為組分的材料來(lái)包裹工程化益生菌,使口服工程益生菌具備胃腸道環(huán)境耐受能力。結(jié)果表明,口服EcN-pE(C/A)2可有效上調(diào)結(jié)腸組織緊密連接相關(guān)蛋白的表達(dá)水平,保護(hù)結(jié)腸上皮細(xì)胞免受炎癥誘導(dǎo)的凋亡。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明EcN-pE(C/A)2的治療能顯著減輕葡聚糖硫酸鈉鹽(DSS)誘導(dǎo)的急性IBD,具體表現(xiàn)包括體重恢復(fù)、結(jié)腸黏膜組織損傷恢復(fù)和結(jié)腸髓過(guò)氧化物酶活性降低。結(jié)果表明,口服這種包被的工程化益生菌對(duì)急性IBD的治療是安全有效的。在口腔炎癥方面,Silva等[28]使用分泌人三葉因子1(hTFF1)的基因?qū)θ樗崛榍蚓M(jìn)行了工程化改造,并在臨床中配制成漱口液用于治療口腔黏膜炎癥。結(jié)果表明,局部給藥工程化乳桿菌來(lái)原位分泌hTFF1為口腔黏膜炎的預(yù)防和治療提供了一種安全有效的工具。值得一提的是,安全性研究結(jié)果也支持對(duì)有發(fā)生中性粒細(xì)胞減少風(fēng)險(xiǎn)的口腔黏膜炎患者安全給藥,這將大大降低此類(lèi)患者因口腔黏膜損傷誘發(fā)菌血癥的額外風(fēng)險(xiǎn)。這項(xiàng)研究的結(jié)果對(duì)于口腔黏膜炎癥這一重要且目前仍未被滿(mǎn)足的醫(yī)療需求而言具有重大臨床意義。

2.5 工程化益生菌應(yīng)用于其他治療領(lǐng)域除了細(xì)菌與病毒感染、腫瘤、炎癥這些較為熱門(mén)的治療領(lǐng)域外,工程化益生菌活菌制劑還能為許多其他疾病的治療提供方便和有益的平臺(tái)。

在代謝性疾病方面,隨著高嘌呤飲食消費(fèi)的增加,高尿酸血癥已經(jīng)成為繼糖尿病之后的第二普遍的代謝性疾病,而人體內(nèi)缺乏尿酸氧化酶,無(wú)法將尿酸進(jìn)一步代謝。體內(nèi)多余的尿酸通過(guò)腎臟和腸道排出,因此,腸道微生物可能為治療高尿酸血癥提供一種新的方式。Zhao等[29]構(gòu)建了含有編碼枯草芽孢桿菌尿酸鹽代謝蛋白PucL和PucM、編碼大腸桿菌尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白YgfU和過(guò)氧化氫酶KatG以及編碼透明顫菌細(xì)菌血紅蛋白Vhb的質(zhì)粒,將質(zhì)粒導(dǎo)入EcN中。該工程化EcN能夠在常氧和低氧條件下快速降解尿酸,能夠?qū)崿F(xiàn)腸道的定植,且無(wú)論胃腸道給藥還是血液注射給藥的方式都能夠顯著降低高尿酸血癥小鼠的血尿酸濃度。研究結(jié)果支持腸道中應(yīng)用工程化EcN菌株來(lái)治療高尿酸血癥的可行性,同時(shí)提出了直接向血液中注射工程化EcN菌株的新療法,為使用工程化益生菌治療代謝紊亂類(lèi)疾病提供了新思路。

腸-腦軸的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)證明,大腦功能會(huì)受到腸道微生物群代謝物的影響,因此利用工程化益生菌來(lái)調(diào)節(jié)腸道微生物群從而對(duì)大腦功能的調(diào)節(jié)具有重要意義?；谀c道微生物群的腸-腦軸調(diào)節(jié)可用于神經(jīng)退行性疾病的治療。Pan等[30]設(shè)計(jì)了3種藍(lán)光響應(yīng)益生菌,它們分別通過(guò)上轉(zhuǎn)換光基因分泌GABA、GCSF或GLP1等物質(zhì)構(gòu)建成微納米系統(tǒng),從而進(jìn)行對(duì)遞送系統(tǒng)的時(shí)空傳遞和控制。該微納米系統(tǒng)可促進(jìn)小腸靶向和腸內(nèi)外源性乳酸乳桿菌的產(chǎn)生,實(shí)現(xiàn)由腸道對(duì)焦慮行為、帕金森病、迷走神經(jīng)傳入等腦功能的精準(zhǔn)操控。已有研究表明,口服GABA能夠緩解小鼠的焦慮樣行為[31]。本實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)并構(gòu)建了光照下能分泌具有生物活性的GABA的乳酸乳球菌,口服遞送工程化益生菌并用上轉(zhuǎn)化光照射后,結(jié)果表明,該實(shí)驗(yàn)成功利用基于微生物的腸-腦軸調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)了對(duì)焦慮的精確調(diào)節(jié)。值得一提的是,這項(xiàng)設(shè)計(jì)中使用的上轉(zhuǎn)化光照射觸發(fā)響應(yīng)的方法比起在腸道插入光纖的傳統(tǒng)方法,避免了腸道組織的損傷,可控性也更強(qiáng)。此外,該實(shí)驗(yàn)還通過(guò)相同的原理構(gòu)建了能通過(guò)光照觸發(fā)響應(yīng)分泌在PD恢復(fù)過(guò)程中的神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)功能恢復(fù)中發(fā)揮作用的GCSF、作用于腸神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)中的GLP1受體的GLP1等多種工程化光照響應(yīng)型益生菌,并取得了較為理想的治療效果。這種無(wú)創(chuàng)、實(shí)時(shí)的益生菌干預(yù)策略使腸道菌群與宿主的交流更加可控,為工程微生物準(zhǔn)確、有效地調(diào)口服活生物治療劑的設(shè)計(jì)方案結(jié)合了納米技術(shù)和基因工程的進(jìn)展,在微生物治療的臨床應(yīng)用方面有著巨大應(yīng)用前景。

3 總結(jié)與展望

近年來(lái),工程化益生菌領(lǐng)域的發(fā)展非常迅速,得益于CRISPR等相關(guān)基因編輯技術(shù)的發(fā)展和工程菌基因編輯平臺(tái)的構(gòu)建,益生菌的工程化改造變得更加便捷高效,不斷拓展了工程化益生菌的應(yīng)用。但是,工程化益生菌活菌制劑仍然存在一定的局限性。例如,由于益生菌主要定植在腸道部位,目前其在疾病治療中的應(yīng)用仍以腸道部位疾病為主,將益生菌應(yīng)用于人體其他部位疾病治療仍有一定難度。雖然基于腸-腦軸調(diào)節(jié)的研究使基于工程化益生菌的生物治療方案在神經(jīng)退行性疾病的治療中顯示出巨大的潛力,為拓寬工程化益生菌的應(yīng)用提供了有益的證據(jù),但工程化益生菌與宿主相關(guān)大腦功能之間的遠(yuǎn)程調(diào)節(jié)關(guān)系仍有待進(jìn)一步探索。

目前FDA仍將益生菌歸類(lèi)為膳食補(bǔ)充劑,對(duì)益生菌相關(guān)制劑的劑量、療效、安全性的要求并不嚴(yán)格。但是,益生菌活菌制劑設(shè)計(jì)研發(fā)過(guò)程中常常涉及到對(duì)益生菌進(jìn)行基因工程改造以使其具備治療作用,在這一過(guò)程中獲得抗生素耐藥基因的益生菌有可能將耐藥基因轉(zhuǎn)移給鄰近的病原微生物。因此,在制備得到益生菌活菌制劑后,有必要加強(qiáng)相關(guān)研究,對(duì)其制劑和微生物的穩(wěn)定性、在腸道上皮中的定植、抗致病反應(yīng)、免疫激活等重要功能指標(biāo)進(jìn)行相應(yīng)檢測(cè),并進(jìn)行深入探討。此外,針對(duì)益生菌改善腸道菌群豐度的生物原理尚不明確,仍需結(jié)合蛋白組學(xué)相關(guān)研究以進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)益生菌作為治療藥物的應(yīng)用。

總之,工程化益生菌具有穩(wěn)定性、特異性、選擇性、成本低、相對(duì)安全等優(yōu)點(diǎn),可能成為癌癥、炎癥、感染等不同類(lèi)型疾病治療的新方法,同時(shí)在罕見(jiàn)疾病的診斷和治療方面具有巨大潛力,有望成為疾病治療和藥物制劑領(lǐng)域新的選擇。