張雪婷 周 楠 李 晴

(1 陜西省人民醫(yī)院康復(fù)科,西安,710068; 2 陜西省人民醫(yī)院藥學(xué)部,西安,710068)

腦卒中是全球死亡和致殘的主要原因,其發(fā)病率不斷上升,致殘率高,常伴有多種類型的功能障礙[1-3]。腦卒中后認(rèn)知障礙(Post-stroke Cognitive Impairment,PSCI)是指在腦卒中發(fā)生后6個月內(nèi)符合認(rèn)知障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)的臨床綜合征,大約66%的腦卒中患者會出現(xiàn)這種情況[4]。此外,卒中后3個月內(nèi)PSCI的發(fā)生率可高達(dá)69.8%[5]。PSCI主要表現(xiàn)為學(xué)習(xí)、記憶、執(zhí)行能力、視覺空間、結(jié)構(gòu)能力等損害,其嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量和整體康復(fù)[6-7]。目前,治療PSCI的臨床策略包括積極控制危險因素,主要是延緩疾病進(jìn)展,改善患者認(rèn)知功能,但部分患者認(rèn)知能力仍無明顯提升[8]。近年來,針灸聯(lián)合經(jīng)顱直流電刺激(Transcranial Direct Current Stimulation,tDCS)逐漸受到了國內(nèi)外醫(yī)師的關(guān)注,特別是在康復(fù)領(lǐng)域。研究證實,tDCS可以使用恒定的低強(qiáng)度直流電調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)神經(jīng)元的活動,從而可以顯著改善大腦功能[9]。卒中后認(rèn)知障礙在中醫(yī)學(xué)中屬于“癡呆”的范疇,針灸作為常用的中醫(yī)理療方法,目前廣泛應(yīng)用于臨床,醒腦開竅針法是治療中風(fēng)后遺癥的常用療法,廣泛用于腦血管疾病的后遺癥治療中[10]。本研究將觀察針灸聯(lián)合tDCS對PSCI患者認(rèn)知功能、日常生活能力及血清同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(Neuron-specific Enolase,NSE)水平、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain-derived Neurotrophic Factor,BDNF)含量的影響,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年11月至2022年10月于陜西省人民醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科招募的PSCI患者102例作為研究對象,將患者按就診順序依次編號,采用隨機(jī)數(shù)字表法,以1∶1∶1的比例隨機(jī)分為針刺聯(lián)合組、tDCS聯(lián)合組、西藥組,每組34例。由研究人員對患者進(jìn)行編號和隨機(jī)分組,將每個編號患者的治療方法放入密封的密封信封中,針灸師將按數(shù)字順序打開信封并實施相應(yīng)的治療。負(fù)責(zé)記錄和評估的人員不清楚分組情況,同時進(jìn)行數(shù)據(jù)分析的人員不能參與研究的設(shè)計和具體的臨床執(zhí)行。本研究遵循赫爾辛基宣言和中國有關(guān)臨床試驗研究的規(guī)定。該臨床研究計劃經(jīng)項目負(fù)責(zé)單位陜西省人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(倫理審批號:20211081)。治療期間針灸聯(lián)合組有2例患者因依從性較差,未按要求做治療而被剔除,tDCS聯(lián)合組有1例患者因查出肺癌而轉(zhuǎn)院治療,最終針灸聯(lián)合組32例、tDCS聯(lián)合組33例以及西藥組34例患者完成本研究。3組患者的性別、年齡、病程以及受教育程度等一般資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

表1 PSCI患者的一般資料

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《2016版中國腦血管病診治指南與共識》[11]以及《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[12]相關(guān)的診斷標(biāo)準(zhǔn);此外血管性認(rèn)知障礙需要符合《2019中國血管性認(rèn)知障礙診治指南》[13]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)所有受試者均需要符合《2016版中國腦血管病診治指南與共識》[11]以及《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[12]相關(guān)的診斷標(biāo)準(zhǔn),此外血管性認(rèn)知障礙需要符合《2019年中國血管性認(rèn)知障礙診治指南》[13]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn);2)卒中后采用MoCA評分為21～25分,輕度認(rèn)知障礙;3)PSCI患者病程為2～28周;4)病情平穩(wěn),意識清醒。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)阿爾茨海默病、腦外傷等其他疾病引起的認(rèn)知障礙者;2)近期服用過對認(rèn)知功能可能會產(chǎn)生影響的藥物者;3)合并其他嚴(yán)重器質(zhì)性病變者;4)意識不清、失語、視力障礙者以及既往有精神障礙、抑郁癥等疾病病史者。

1.5 剔除與脫落標(biāo)準(zhǔn) 1)未按規(guī)定接受臨床觀察,不能評價療效者;2)依從性差,因中途提前出院等原因中斷治療者。

1.6 治療方法 3組均給予常規(guī)治療,包括控制血壓、血糖、血脂、抗血小板聚集等。西藥組給予尼莫地平片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司,國藥準(zhǔn)字H20003010)30 mg/次口服,3次/d,連續(xù)服用4周。tDCS聯(lián)合組在西藥組的基礎(chǔ)上采用智能刺激器(四川省智能電子實業(yè)公司,型號:IS200)治療,治療模式為直流電刺激模式。將電極片正極置于M1腦區(qū)的C3/C4處,負(fù)極置于雙側(cè)眼眶。電流強(qiáng)度:1.5 mA;刺激密度:0.08 mA/cm2;頻率:15 min/次,1次/d,治療5 d/周,4周后評估療效。針灸聯(lián)合組在tDCS組的基礎(chǔ)上聯(lián)合行醒腦開竅針法,選穴:百會、水溝、內(nèi)關(guān)(雙側(cè))、印堂、三陰交(患側(cè));內(nèi)關(guān):直刺內(nèi)關(guān)1.67～3.33 cm(0.5～1.0寸),行提插捻轉(zhuǎn)寫法運(yùn)針1 min。水溝:斜刺鼻中隔,刺入5分即可,行雀啄手法運(yùn)針直至患者眼球濕潤。百會:朝向腦后平刺,刺入5分即可,行捻轉(zhuǎn)補(bǔ)法小幅度、高頻率運(yùn)針1 min。印堂:兩手捏起眉間皮膚,向鼻子方向斜刺入5分,行捻轉(zhuǎn)補(bǔ)法小幅度、高頻率運(yùn)針1 min。三陰交:沿患側(cè)脛骨內(nèi)緣與皮膚呈45°角斜刺1.67～3.33 cm(0.5～1.0寸),行捻轉(zhuǎn)提插補(bǔ)法,至患肢抽動3次可停止,針刺1次/d,連續(xù)治療4周。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 觀察3組治療前后蒙特利爾認(rèn)知評定(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)評分 包括注意力和集中力、執(zhí)行功能、記憶力、語言、視覺空間技能、抽象推理、計算和定向。量表總分為30分,分?jǐn)?shù)越低,患者認(rèn)知障礙越嚴(yán)重。

1.7.2 觀察3組治療前后洛文斯坦因作業(yè)療法認(rèn)知評定(Loewenstein Occupational Therapy Cognitive Assessment,LOTCA)評分 包括定向、知覺、視覺運(yùn)動和思維功能,總分95分,得分越低,患者認(rèn)知障礙越嚴(yán)重。

1.7.3 觀察3組治療前后里弗米德行為記憶測驗(Rivermead behavioural memory test,RBMT)評分 根據(jù)患者在記住姓名、隱藏物品、預(yù)約時間、圖片再識別、即時故事記憶和故事延遲回憶等12個項目上的得分,總分為24分,得分越低,記憶障礙越嚴(yán)重。

1.7.4 觀察3組治療前后巴塞爾(Barthel)指數(shù)評分 采用Barthel指數(shù)評分量表對患者進(jìn)行評估,總分100分,得分越高,日常生活能力越好。

1.7.5 觀察3組治療前后血清Hcy、BDNF和NES水平的變化 治療前后分別采集各組患者空腹靜脈血5 mL,用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)法檢測血清Hcy、BDNF和NES含量,操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 各組PSCI患者M(jìn)oCA評分、LOTCA評分以及RBMT評分比較 3組患者治療前MoCA、LOTCA以及RBMT評分比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。治療后,3組的MoCA評分以及LOTCA評分較治療前升高(P<0.01),且均高于西藥組(P<0.05);針刺聯(lián)合組MoCA評分以及LOTCA評分亦高于tDCS聯(lián)合組(P<0.05)。治療后針灸聯(lián)合組以及tDCS聯(lián)合組的RBMT評分均高于治療前(P<0.01),且均高于西藥組(P<0.05)。見表2。

表2 各組PSCI患者治療前后MoCA、LOTCA、RBMT評分比較分)

2.2 各組患者血清Hcy、NES、BDNF比較 經(jīng)過4周的治療,3組患者的Hcy及NES水平較治療前明顯降低,BDNF水平較治療前明顯升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。且針灸聯(lián)合組的Hcy、NES水平較tDCS聯(lián)合組、西藥組治療后降低更顯著,BDNF水平升高更明顯,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 各組PSCI患者治療前后Hcy、NES、BDNF比較

2.3 各組PSCI患者Barthel指數(shù)評分比較 3組PSCI患者治療后的Barthel指數(shù)評分較治療前均明顯升高(P<0.01),且均高于西藥組(P<0.05);針刺聯(lián)合組評分亦高于tDCS聯(lián)合組(P<0.05)。見表4。

表4 各組PSCI患者治療前后Barthel指數(shù)評分比較分)

2.4 各組患者的安全性評估 針灸聯(lián)合組患者在接受治療期間2例患者出現(xiàn)皮下血腫,未予以任何措施處理后自行緩解;tDCS聯(lián)合組出現(xiàn)1例患者治療后出現(xiàn)輕微頭暈癥狀,休息片刻后癥狀完全緩解,西藥組患者出現(xiàn)3例惡心嘔吐癥狀,經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn)。3組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

認(rèn)知障礙嚴(yán)重的影響了腦卒中患者的自理水平、生命質(zhì)量以及腦卒中的全面康復(fù),因此,早期有效的干預(yù)PSCI已成為現(xiàn)代神經(jīng)康復(fù)的重點之一。Hcy是蛋氨酸在代謝過程中的產(chǎn)物,是腦血管疾病獨立危險因素[14]。研究發(fā)現(xiàn),腦卒中患者發(fā)生認(rèn)知障礙后Hcy水平會明顯升高,且與認(rèn)知障礙負(fù)相關(guān)[15]。NSE是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要標(biāo)志物,當(dāng)腦組織發(fā)生缺氧和缺血時,血腦屏障被破壞,NSE水平會相應(yīng)增加[16]。有研究發(fā)現(xiàn),NSE水平的升高與血管性認(rèn)知障礙具有明顯相關(guān)性[17]。BDNF能促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞的生長、增殖、分化,并且增加突觸可塑性和修復(fù)受損神經(jīng)元[18]。研究發(fā)現(xiàn),腦卒中患者血清BDNF水平與神經(jīng)功能損害程度負(fù)相關(guān)[19]。因此臨床可以通過檢測這些指標(biāo),可以客觀反映患者的病情嚴(yán)重程度。

本研究針灸聯(lián)合組治療后各項評分較治療前改善明顯,且與tDCS組及西藥組比較改善明顯。針灸作為非藥物治療手段,具有療效顯著、操作簡便、易推廣和不良反應(yīng)少等優(yōu)點,在神經(jīng)功能的康復(fù)中應(yīng)用范圍廣泛[20]。本研究使用醒腦開竅法,具有醒腦開竅、滋補(bǔ)肝腎、疏經(jīng)通絡(luò)之效。其中針刺內(nèi)關(guān)可活血通脈、靜心養(yǎng)神;針刺百會穴可用于治療腦卒中、神志昏迷等病癥;水溝穴具有開竅醒腦、解徑通脈作用;針刺印堂可適用于眩暈、中風(fēng)等病癥;三陰交可益腦生髓、滋補(bǔ)肝腎,具有開竅醒腦、滋補(bǔ)肝腎等功效,針刺三陰交可利于減輕癡呆病情[21-22]。張任等[23]通過使用蒙特利爾認(rèn)知評定量表、ADL量表來評價醒腦開竅針法,結(jié)果顯示聯(lián)合針刺治療患者的總有效率優(yōu)于單用西藥組。動物實驗發(fā)現(xiàn),針灸能激活Jun激酶和p38通路,增強(qiáng)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2的激活,上調(diào)B細(xì)胞淋巴瘤-2/B細(xì)胞淋巴瘤-2相關(guān)X蛋白比值來抑制腦卒中后細(xì)胞凋亡,以改善損傷大鼠神經(jīng)功能[24]。tDCS作為一種非侵入性神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù),可以通過持續(xù)的直流電直接作用于大腦皮質(zhì),調(diào)節(jié)其興奮性,陽極tDCS可提高皮層神經(jīng)元的興奮性,陰極tDCS則對皮層神經(jīng)元的興奮性有抑制作用[25]。實驗研究發(fā)現(xiàn),使用陽極tDCS干預(yù)大鼠皮層血液灌注的變化發(fā)現(xiàn)可使大鼠皮層血液灌注增加,而陰極可使血液灌注減少[26]。近年來,tDCS受到國內(nèi)外學(xué)者尤其神經(jīng)康復(fù)領(lǐng)域?qū)W者較多關(guān)注。GEIGER等[27]使用陽極tDCS發(fā)現(xiàn)可以提高健康人群的學(xué)習(xí)能力和工作記憶。有研究發(fā)現(xiàn)左側(cè)背外側(cè)前額葉皮層的tDCS刺激可改善視覺記憶障礙患者的即時和延遲記憶[28]。HAMPSTEAD等[29]認(rèn)為tDCS可以有效改善重度認(rèn)知障礙患者的記憶力。在腦卒中的神經(jīng)康復(fù)中,tDCS也可以起到非常重要的作用,tDCS的刺激作用可以促進(jìn)有5-羥色胺、多巴胺、BNDF等多種神經(jīng)因子的釋放[30]。本研究中tDCS聯(lián)合組治療后各項評分均較治療前明顯提高,提示tDCS能促進(jìn)記憶和執(zhí)行障礙恢復(fù),提高患者的生命質(zhì)量,這與既往研究基本一致[31-32]。

經(jīng)過4周的治療,本研究發(fā)現(xiàn)針灸聯(lián)合tDCS、尼莫地平片的患者血清Hcy、NES水平明顯降低,蒙特利爾認(rèn)知評定評分、洛文斯坦因作業(yè)療法認(rèn)知評定評分、里弗米德行為記憶測驗評分、巴塞爾指數(shù)評分以及BDNF含量的明顯升高,且總體改善程度優(yōu)于其余2組,提示針灸聯(lián)合tDCS治療PSCI具有更顯著的臨床療效,且無明顯不良反應(yīng)。但本研究樣本量偏小,觀察時間短,缺乏遠(yuǎn)期療效評價;西藥組沒有給予tDCS或針灸假刺激,可能使結(jié)果產(chǎn)生偏倚。今后將擴(kuò)大樣本量,對照組給予安慰劑治療,增加干預(yù)和隨訪時間,并結(jié)合動物實驗從蛋白組學(xué)等方面進(jìn)一步探討其作用機(jī)制。

利益沖突聲明:無。