陳鳳，張煒

1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)曙光臨床醫(yī)學(xué)院，上海 201203；2. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院肺病科，上海 201203

肺纖維化是新型冠狀病毒感染的重要并發(fā)癥之一，是正常肺泡組織被破壞后經(jīng)異常修復(fù)導(dǎo)致結(jié)構(gòu)異常的結(jié)果，臨床表現(xiàn)為干咳、進(jìn)行性呼吸困難，嚴(yán)重影響患者呼吸功能，甚至引起新型冠狀病毒感染病情惡化，極大影響了患者的生存率和生活質(zhì)量[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚無治療新型冠狀病毒感染所致肺纖維化的特效藥。中醫(yī)學(xué)基于整體觀念，運(yùn)用辨證論治的方法培根固本、扶正祛邪，在防治肺纖維化方面具有顯著優(yōu)勢。國醫(yī)大師李佃貴首創(chuàng)提出“濁毒理論”[2]，對中醫(yī)學(xué)術(shù)及臨床診療具有重要的指導(dǎo)意義。本研究旨在以濁毒為切入點(diǎn)，探討新型冠狀病毒感染及其所致肺纖維化的中醫(yī)發(fā)病機(jī)理及內(nèi)涵，以期通過中醫(yī)藥早期介入，達(dá)到防治目的。

1 肺纖維化是新型冠狀病毒感染重要并發(fā)癥

肺纖維化是眾多間質(zhì)性肺疾病發(fā)展至終末期的病理表現(xiàn)，主要特征是肺內(nèi)膠原物質(zhì)沉積、纖維組織增生，影像學(xué)表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎（UIP）[3]。苗青等[4]隨訪恢復(fù)期和出院康復(fù)期新型冠狀病毒肺炎患者發(fā)現(xiàn)，一些患者的CT 顯示有小葉間隔增厚、纖維索條影等間質(zhì)改變。詹曦等[5]分析了60 余例新型冠狀病毒肺炎患者的影像學(xué)資料發(fā)現(xiàn)，炎癥后肺纖維化在普通型新型冠狀病毒感染患者中發(fā)生率為70%，重癥患者中發(fā)生率為100%。刁凱悅等[6]在臨床中觀察發(fā)現(xiàn)，新型冠狀病毒感染早期患者胸部HRCT即可出現(xiàn)不規(guī)則線狀影、束狀影、網(wǎng)格影或牽拉性支氣管擴(kuò)張等纖維性改變。王鈺等[7]認(rèn)為，冠狀病毒體液免疫不充分時，可導(dǎo)致代償性特異性免疫和非特異性免疫亢進(jìn)，引起細(xì)胞因子風(fēng)暴，造成持續(xù)性肺細(xì)胞損傷，增加了肺纖維化的風(fēng)險。Xu J 等[8]利用SARS-CoV-2 誘導(dǎo)肺纖維化患者的肺泡上皮細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)促纖維化細(xì)胞因子如轉(zhuǎn)化生長因子-β、纖維連接蛋白1（FN1）和結(jié)締組織生長因子的mRNA 轉(zhuǎn)錄顯著增加。Leng L 等[9]基于臨床樣本進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2 感染導(dǎo)致肺纖維化相關(guān)蛋白的異常表達(dá)。以上臨床及實(shí)驗(yàn)室研究結(jié)果均表明，肺纖維化是新型冠狀病毒感染的重要并發(fā)癥之一，值得臨床醫(yī)生和研究者重視。

2 濁毒理論概述

“濁”，穢濁、不清也，為害清之邪氣。常見含義有四種：①戾氣、雜氣、異氣等非時之氣；②藥物或藥物的峻烈之性；③瘡毒、癰毒、陰毒等病證；④漆毒、水毒、瀝青毒等特殊致病因素。國醫(yī)大師李佃貴將“濁”與“毒”并稱，首創(chuàng)提出“濁毒理論”，認(rèn)為濁與毒極易相生互結(jié)為虐[2]。濁毒有外來與內(nèi)生之分。外來濁毒多指疫癘邪氣、山嵐瘴氣、四時不正之氣、污穢之氣等。若正氣虛弱，則外來濁毒入侵，使脈道不利，氣血失常，臟腑受損。內(nèi)生濁毒多因飲食不節(jié)，嗜食肥甘厚味、多食少動導(dǎo)致脾胃升清降濁之職衰退，食谷不得化生，進(jìn)而釀生的濁穢疴痼之毒。濁毒有廣義與狹義之別。廣義濁毒是指一切對人體有害的、不干凈的物質(zhì)。狹義濁毒是指由于濕濁、谷濁久蘊(yùn)形成的損害陰陽氣血、經(jīng)絡(luò)臟腑的黏膩穢濁之物。濁毒具有濁邪渾穢、黏膩、膠著、結(jié)滯脈絡(luò)的性質(zhì)，也具有毒邪迅猛猖獗、易入血絡(luò)、傷津耗氣的特點(diǎn)[10]。濁毒既是致病因素，又是貫穿疾病發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸過程的病機(jī)，同時難以排出體外[11]。

3 濁毒是新型冠狀病毒感染關(guān)鍵病因

新型冠狀病毒感染所致肺纖維化是由新型冠狀病毒感染發(fā)展而來，故兩者不可單獨(dú)論之。從濁毒論治，應(yīng)首先探討濁毒與新型冠狀病毒感染之間的關(guān)系。根據(jù)其臨床癥狀，多數(shù)醫(yī)家將新型冠狀病毒感染歸屬于中醫(yī)學(xué)疫病范疇，有醫(yī)家認(rèn)為宜從“濕毒”探討[12-13]，也有醫(yī)家認(rèn)為應(yīng)從“濁毒”探討[14-15]。濕、濁應(yīng)分而論之?！端貑枴そ?jīng)脈別論》云“食氣入胃，濁氣歸心”，“飲入于胃……水精四布，五經(jīng)并行”，認(rèn)為谷氣生變多為濁邪，水飲生變多為濕邪?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中“濕”包含于“清”之中?！鹅`樞·陰陽清濁》云：“清者其氣滑，濁者其氣澀，此氣之常也。”《靈樞·根結(jié)第五》載有“血之清濁，氣之滑澀”，強(qiáng)調(diào)了濕稀濁稠的生理特點(diǎn)、濁邪易致氣滯血瘀的病理特點(diǎn)。《素問·調(diào)經(jīng)論》云：“寒濕之中人也，皮膚不收，肌肉堅(jiān)緊，榮血泣，衛(wèi)氣去。”《素問·氣交變大論》云：“歲土太過，雨濕流行……體重?zé)┰鮿t肌肉萎，足痿不行……腳下痛，飲發(fā)中滿食減，四肢不舉?！碧崾緷衿聜‰碇?jié)。《靈樞·血絡(luò)論》曰：“血少黑而濁者，何也？……岐伯曰：陽氣蓄積，久留而不瀉者，其血黑以濁，故不能射?！睗嵝耙蚱洹皻鉂獫帷钡牟±硖攸c(diǎn)、“血少黑而濁”的臨床表現(xiàn)，提示濁邪多傷及血脈[16]。濁邪兼有痰、濕、瘀之多重特性，是痰凝血瘀的病理基礎(chǔ)。故筆者認(rèn)為從濁毒探討新型冠狀病毒致病特點(diǎn)更恰當(dāng)。

3.1 發(fā)病人群根據(jù)中醫(yī)學(xué)同氣相求理論和體質(zhì)學(xué)說可知，素有濁毒內(nèi)蘊(yùn)者，具有對外來濁毒的易感性及濁毒病變類型的傾向性。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)，75%以上新型冠狀病毒感染死亡患者合并高血壓病、糖尿病、高脂血癥、心腦血管疾病等基礎(chǔ)病，且患有以上基礎(chǔ)病會延緩核酸轉(zhuǎn)陰[17]。而該類疾病多從濁毒論治，符合濁淤血分、由濁致毒、毒損脈絡(luò)的病機(jī)演變規(guī)律。

3.2 病變部位新型冠狀病毒具有肺部易感性，經(jīng)口鼻入，善竄絡(luò)脈，損耗氣血，形成毒損肺絡(luò)之證。因新型冠狀病毒感染死亡患者尸檢可見肺血管炎、血栓形成和血栓栓塞等傷及肺之血絡(luò)的征象[18]，符合濁毒多壅滯血脈的致病特點(diǎn)。新型冠狀病毒感染的病位在肺，子病及母，脾氣壅實(shí)，肺與大腸表里相傳，濁毒疫邪，流布三焦，累及全身，故患者并有納呆、腹瀉、嘔惡、口苦等中、下焦癥狀。

3.3 臨床表現(xiàn)《外感溫?zé)崞吩疲骸扒甯[為之壅塞，濁邪害清也?！毙滦凸跔畈《靖腥净颊咄飧袧岫?，臨床癥狀多有鼻塞、聲音嘶啞、聽力下降等清竅蒙蔽之象。《景岳全書》云：“言寒溫不適，飲食不節(jié)，而病生腸胃，故曰濁氣在中也?！眱?nèi)生濁毒，脾胃升降失司，食谷不得化生，出現(xiàn)腹脹脘痞、大便干結(jié)或黏膩臭穢不爽的癥狀。新型冠狀病毒感染進(jìn)展期影像學(xué)顯示，雙肺實(shí)變影增多，間質(zhì)水腫，重癥者可出現(xiàn)白肺；患者以厚膩苔和紫暗舌居多[19]，符合濁毒兼痰濕瘀的特性。

3.4 病情進(jìn)展新型冠狀病毒感染患者傳染性強(qiáng)、病情變化迅速，重癥者在短期內(nèi)可進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克等，符合濁毒性烈善變，更易直中臟腑的性質(zhì)；核酸轉(zhuǎn)陰時間長，可多次感染，符合濁毒重濁黏膩、變化多端、滯留難祛的性質(zhì)。

4 從濁毒理論探討新冠病毒感染所致肺纖維化的病機(jī)演變

4.1 早期：濁毒郁肺，阻滯氣機(jī)新型冠狀病毒感染患者早期癥狀不明顯，因濁毒內(nèi)蘊(yùn)，故身熱不揚(yáng)，熱勢以低熱為主，病位在肺，吐故納新異常，出現(xiàn)咳嗽、氣短、咽痛等呼吸道癥狀。濁毒其性重濁，阻滯氣機(jī)，可見神疲乏力、少氣懶言、四肢困重等一系列樞機(jī)不利的表現(xiàn)。楊家耀等[20]通過收集分析90 例普通型新型冠狀病毒感染患者臨床病例發(fā)現(xiàn)，患者主要體質(zhì)是氣虛質(zhì)、痰濕質(zhì)、血瘀質(zhì)。素體正虛，加之濁毒侵襲，損耗肺氣、肺陰，氣血不充，可致陰虛火旺或氣陰兩虛。素體痰濕或血瘀質(zhì)，濁毒阻滯氣機(jī)，加重水濕不散、陰血不行之勢，郁而化熱，燥灼肺津，導(dǎo)致肺葉枯萎不用。肺氣虧虛，絡(luò)虛不榮，肺中虛冷；痰凝血瘀，氣機(jī)不暢，肺失濡養(yǎng)，肺葉萎弱。如清代醫(yī)家尤在涇在《金匱要略心典·肺痿肺癰咳嗽上氣病脈癥治》中載：“蓋肺為嬌臟，熱則氣灼，故不用而痿；冷則氣沮，故亦不用而痿也?！笨芍^雖病情演變殊途，但可同歸致肺纖維化。

4.2 中晚期：痰凝血瘀，毒損肺絡(luò)新型冠狀病毒感染若在早期治療不力亦或邪氣偏甚，濁毒沿體表-浮絡(luò)-經(jīng)脈-臟腑之絡(luò)由淺入深，損及肺絡(luò)[21]。肺絡(luò)廣布于肺臟，支橫別出、網(wǎng)狀分布、細(xì)化分層、循行表里，按一定時速和常度行氣血、營陰陽[22]。濁毒內(nèi)蘊(yùn)，易阻氣機(jī)，氣血凝滯，痰瘀互結(jié)。損及肺之氣絡(luò)，患者表現(xiàn)為氣促、憋喘、血氧飽和度下降，甚則出現(xiàn)急性呼吸窘迫；損及肺之血絡(luò)，表現(xiàn)為痰中帶血或咯血，甚則出現(xiàn)膿毒癥休克。若痰瘀濁毒不除，肺陰陽俱虛，表現(xiàn)為需有創(chuàng)通氣維持呼吸、手足逆冷甚至昏迷、脈微欲絕。肺氣虧虛，濁毒內(nèi)蘊(yùn)，氣血津液布散失司，肺絡(luò)失養(yǎng)；又因氣不行血布津，痰瘀內(nèi)生礙氣，加劇肺絡(luò)痹阻，肺氣愈虛，最終形成虛虛實(shí)實(shí)的惡性循環(huán)局面。如《丹溪心法》曰：“痰夾瘀血，遂成窠囊。”這種惡性循環(huán)最終可致肺絡(luò)空間結(jié)構(gòu)遭受毀損，引發(fā)肺纖維化。

有研究認(rèn)為，新型冠狀病毒以ACE2 受體為靶點(diǎn)，使血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，炎癥介質(zhì)激活，毛細(xì)血管通透性增加，導(dǎo)致血液滲出[23]，與“瘀”關(guān)系密切。富含蛋白質(zhì)的滲出液導(dǎo)致肺間質(zhì)和肺泡水腫，肺泡表面活性物質(zhì)減少，進(jìn)而造成肺泡塌陷和肺不張，使肺組織缺血缺氧；滲出物機(jī)化，成纖維細(xì)胞異常分化增殖，肺部結(jié)構(gòu)破壞，形成肺纖維化[24]。這與“痰”可流竄泛濫、無處不到、阻止氣機(jī)、損傷臟腑的致病特點(diǎn)具有相似性。

4.3 恢復(fù)期：傷陰耗氣，正虛邪戀新型冠狀病毒感染恢復(fù)期濁毒雖衰未盡，氣陰未復(fù)，則見四肢倦怠、困乏無力、午后低熱、口渴欲飲等癥。肺之宣發(fā)肅降仍未復(fù)常，脾之生血化氣乏源、肺絡(luò)仍處于不榮狀態(tài)，此階段應(yīng)重視扶正祛邪、益氣養(yǎng)陰，否則濁毒持續(xù)傷肺，肺絡(luò)失養(yǎng)日久，形成肺纖維化。如《辨證錄》曰：“肺痹之成于氣虛，盡人而不知也?！薄夺t(yī)門法律》云：“肺痿者，肺氣痿而不振也?！惫薀o論肺痿、肺痹，正虛是發(fā)病之始源?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，低氧狀態(tài)下機(jī)體不能產(chǎn)生足夠的過氧化氫酶、超氧化物歧化酶清除過多的氧自由基，不僅損傷肺組織，而且可加重炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激[25]。故部分患者在新型冠狀病毒感染恢復(fù)期可因肺組織過度炎癥反應(yīng)而遺留間質(zhì)性肺炎、肺纖維化，表現(xiàn)為胸悶、憋喘進(jìn)行性加重[26]。

中醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對新型冠狀病毒感染所致肺纖維化發(fā)病機(jī)制研究大致相符，機(jī)體正虛，濁毒內(nèi)蘊(yùn)，正邪交爭，阻滯氣機(jī)，血停成瘀，液聚成痰，反復(fù)發(fā)作耗傷氣陰；可對應(yīng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)之免疫激化，細(xì)胞因子風(fēng)暴，血流動力學(xué)改變，肺泡及肺間質(zhì)水腫，組織液滲出、機(jī)化，肺泡塌陷，肺不張等。

5 從濁毒理論防治新冠病毒感染所致肺纖維化

5.1 早期：欲病救萌，因勢利導(dǎo)雖然新型冠狀病毒感染病情復(fù)雜，但其發(fā)展具有階段性特點(diǎn)。欲病救萌就是在疾病還處于萌芽狀態(tài)時或?qū)l(fā)未發(fā)之時，就采取有效措施，防止疾病進(jìn)一步發(fā)生發(fā)展[27]。有研究觀察肺部標(biāo)本發(fā)現(xiàn)，新型冠狀病毒感染患者肺部早期可表現(xiàn)為病毒性間質(zhì)性肺炎，出現(xiàn)彌漫性肺泡損傷[28]。提示盡早行抗纖維化治療，有利于截斷間質(zhì)性肺炎向肺纖維化發(fā)展的進(jìn)程，對患者肺功能康復(fù)具有重要意義。新型冠狀病毒感染病理表現(xiàn)為由表入里，由淺入深，屬于溫病學(xué)范疇，應(yīng)遵循衛(wèi)氣營血辨證和三焦辨證。衛(wèi)分階段正盛邪弱，氣分階段邪氣旺盛且正氣不衰，營血分階段邪盛正微。“把住氣分關(guān)”是疾病轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵，臨床可選用金銀花、連翹、桑葉、菊花、薄荷、羌活、藿香等清輕宣透、芳香化濁之品，因勢利導(dǎo)，給邪以出路。

5.2 中晚期：化濁排毒，祛痰逐瘀濁毒內(nèi)蘊(yùn)是新型冠狀病毒感染所致肺纖維化的關(guān)鍵病機(jī)，是血瘀痰阻形成的病理基礎(chǔ)，故化濁排毒在疾病治療中具有重要地位。濁毒蘊(yùn)結(jié)上焦者，可選用蕾香、佩蘭、白芷等芳香宣透，化解濁毒；濁毒留戀中焦者，可用厚樸、砂仁、豆蔻、草果等以苦燥濁；濁毒在下焦者，可用茯苓、薏苡仁、豬苓、澤瀉、車前子之類給濁毒以出路。

余思邈等[19]觀察新型冠狀病毒感染所致肺纖維化患者舌象發(fā)現(xiàn)，67.5%為厚膩苔，47.5%在初期就表現(xiàn)為舌質(zhì)紫暗。說明痰凝血瘀貫穿疾病全程，故在宣肺透邪，化濁排毒基礎(chǔ)上，需重視活血化瘀、祛痰通絡(luò)的及早應(yīng)用。利用關(guān)聯(lián)規(guī)則對治療肺纖維化復(fù)方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)活血藥、化痰藥應(yīng)用廣泛[29]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究也證實(shí)，活血化瘀藥、祛痰藥對肺纖維化具有良好治療作用，如丹參和川芎可提高肺纖維化模型大鼠血清超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）水平，減輕肺泡炎癥和肺纖維化程度[30]。半夏、桔梗等可增強(qiáng)肺部抗氧化能力，減少細(xì)胞炎性介質(zhì)分泌，通過抑制細(xì)胞因子轉(zhuǎn)化生長因子β1、血小板源性生長因子的過度表達(dá)干預(yù)肺纖維化的發(fā)生發(fā)展[31]。

5.3 恢復(fù)期：扶正祛邪，益氣養(yǎng)陰《難經(jīng)·八難》言：“氣者，人之根本也……氣虛則百病叢生。”葉天士《外感溫?zé)岵∑份d：“留得一分津液，便有一分生機(jī)?！惫手委熂膊〔荒軆H著眼于與邪氣對抗，還需扶助正氣，固護(hù)陰津。特別是新型冠狀病毒具有嗜肺性傾向，易傷氣耗陰。新型冠狀病毒感染患者存在免疫損傷，故應(yīng)酌情加入益氣養(yǎng)陰之品，尤其是在正虛邪戀、虛實(shí)夾雜的恢復(fù)期[32]?，F(xiàn)代藥理學(xué)在研究益氣養(yǎng)陰類中藥時發(fā)現(xiàn)，如黨參、黃芪等可下調(diào)肺組織中腫瘤壞死因子-α 及白細(xì)胞介素-8 的表達(dá)水平，抑制或延緩肺纖維化的發(fā)生發(fā)展，且療效較潑尼松更好[33]。北沙參、麥冬等養(yǎng)陰類藥可提高機(jī)體免疫活性，通過上調(diào)GSH、SOD 活性抑制膠原蛋白沉淀，抑制血管內(nèi)皮生長因子-mRNA 的表達(dá)從而防止血管內(nèi)皮細(xì)胞的過度增殖，降低毛細(xì)血管通透性，延緩血管新生，改善肺纖維化[34]。

6 小結(jié)

如何發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢，對于預(yù)防和治療新型冠狀病毒感染及其并發(fā)癥具有重要意義。濁毒內(nèi)蘊(yùn)是新型冠狀病毒感染及其所致肺纖維化共同的病機(jī)關(guān)鍵。筆者針對濁毒內(nèi)蘊(yùn)，阻滯氣機(jī)，痰凝血瘀，形成肺痹，病情發(fā)展，耗氣傷陰，損傷肺絡(luò)形成肺痿這一疾病發(fā)展過程，提出對應(yīng)的欲病救萌，因勢利導(dǎo)；化濁排毒，祛瘀化痰；扶正祛邪，益氣養(yǎng)陰的治療思路，以期促進(jìn)新型冠狀病毒感染病情恢復(fù)，減少并發(fā)肺纖維化。