韓繼成，楊春輝

長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院 吉林長(zhǎng)春 130117

病毒性肺炎是臨床上的一種常見病、多發(fā)病，主要指的是因?yàn)楦腥静《緦?dǎo)致肺間質(zhì)或肺實(shí)質(zhì)部位的一種急性炎癥，四季均可發(fā)病，其中春季和冬季具有較高的發(fā)病率，其流行具有散發(fā)性或爆發(fā)性的特點(diǎn)，經(jīng)糞口、接觸以及空氣等傳播，以氣喘、干咳、發(fā)熱以及頭痛等癥狀為主要表現(xiàn)[1]。在社區(qū)獲得性肺炎中，病毒性肺炎是比較重要的一種類型，約占27.5%～39.2%，其病原體類型有很多如腺病毒、呼吸道合胞病毒以及流感病毒等[2，3]。對(duì)于病毒性肺炎，西醫(yī)治療以抗病毒藥物為主如阿糖腺苷、干擾素、阿昔洛韋以及普魯巴韋林等，雖然具有一定的效果，但是存在副作用多、耐藥性等缺陷，在一定程度上限制了臨床運(yùn)用。而中醫(yī)學(xué)上劃分病毒性肺炎為“溫毒”“風(fēng)溫”“外證”“外感病”等范疇，并且因?yàn)檫@一疾病具有較高的病死率，通常在中醫(yī)學(xué)上歸入“發(fā)熱”、“咳嗽”等范疇。同時(shí)，病毒性肺炎雖然具有復(fù)雜的發(fā)生機(jī)制，但是中醫(yī)針對(duì)其病機(jī)病因可歸納為兩個(gè)方面，即“邪氣”“正氣”，并且我國(guó)中醫(yī)源遠(yuǎn)流長(zhǎng)，對(duì)于“疫病”的治療有著悠久的歷史，具有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，且獲得了較好的效果，對(duì)減輕癥狀和縮短治療時(shí)間有著極其重要的意義。因此，本文在對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)和經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)的基礎(chǔ)上，以“扶正、宣肺、除疫”的治療原則為基本出發(fā)點(diǎn)，探討了中醫(yī)藥在病毒性肺炎治療中的作用機(jī)制。

病毒性肺炎的概述

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)病毒性肺炎的認(rèn)識(shí)

1.1 病因 病毒性肺炎作為呼吸道的一種急性傳染性疾病，其發(fā)生與病毒感染有關(guān)，四季均可發(fā)病，其中冬季和春季的發(fā)病率較高，并且可暴發(fā)流行或者散發(fā)流行。研究認(rèn)為，導(dǎo)致肺炎的病毒有很多如鼻病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、冠狀病毒、副流感病毒以及流感病毒等[5]。近年來(lái)，由于受到諸多因素的影響，病毒性肺炎在我國(guó)的發(fā)病率呈現(xiàn)出明顯的上升趨勢(shì)，其中因?yàn)榧仔虷1N1流感病毒、SATS-CoV、MERS-Cov病毒等導(dǎo)致的病毒性肺炎的傳染性較高，不僅對(duì)人類生命健康造成了嚴(yán)重的威脅，還為社會(huì)帶來(lái)了一定的經(jīng)濟(jì)損失和巨大的危害[6]，所以越來(lái)越受到人們的關(guān)注。

1.2 病機(jī) 一般來(lái)說(shuō)，病毒導(dǎo)致的下呼吸道感染以肺間質(zhì)病變?yōu)橹?，人體感染病毒后，先累及纖毛柱狀上皮細(xì)胞，然后感染黏液腺細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及肺泡細(xì)胞等其他呼吸道細(xì)胞，并且細(xì)胞中存在病毒后可不斷進(jìn)行復(fù)制，釋放大量感染性病毒，對(duì)相鄰病毒產(chǎn)生感染，而纖毛細(xì)胞在感染后，可出現(xiàn)一連串的病理變化如細(xì)胞水腫和核固縮、形成空泡以及顆粒變形等，最后出現(xiàn)崩解和壞死[7]。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞壞死后脫落的碎片在氣道內(nèi)聚集且對(duì)小氣道造成阻塞，導(dǎo)致呼吸道腫脹，在鏡下可見肺泡間隔的炎癥反應(yīng)明顯，并且合并不同程度的上皮細(xì)胞水腫和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，還有纖維蛋白血栓出現(xiàn)于肺泡毛細(xì)血管內(nèi)，可見肺泡內(nèi)的嗜酸性透明膜[8]。一些重癥病毒性肺炎患者可表現(xiàn)出急性呼吸窘迫綜合征或者急性肺損傷，其原因主要為肺內(nèi)組織在化學(xué)趨化因子和多種細(xì)胞因子如IL-12、IL-6、IL-1以及TNF-α等作用下出現(xiàn)一連串的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，出現(xiàn)“細(xì)胞因子風(fēng)暴”效應(yīng)，從而誘發(fā)肺不張、肺實(shí)質(zhì)壞死以及肺水腫等，不僅加重病情，嚴(yán)重的情況下，甚至危及患者生命安全[9，10]。

1.3 診治 對(duì)于病毒性肺炎，西醫(yī)尚無(wú)特異性的有效治療方法，以對(duì)癥治療為主如改善氧合、糾正水電解質(zhì)紊亂等，常用的藥物則為核苷酸類似物如三氮唑核苷，作為廣譜的一種抗病毒藥物，能夠?qū)Χ喾NRNA和DNA病毒復(fù)制進(jìn)行抑制，對(duì)呼吸道多種病毒具有較好的效果[11]；而阿昔洛韋作為單純皰疹病毒治療中的一個(gè)首選藥物，可以作用于巨細(xì)胞病毒和帶狀皰疹[12]；更昔洛韋作為一種抗RNA病毒藥物，也是治療兒童嚴(yán)重巨細(xì)胞病毒感染的一種有效藥物，但是用藥期間容易出現(xiàn)諸多不良反應(yīng)，尤其是骨髓抑制，在停藥后可恢復(fù)[13]。

2 中醫(yī)對(duì)病毒性肺炎的認(rèn)識(shí)

2.1 病毒性肺炎病名的中醫(yī)認(rèn)識(shí) 對(duì)于病毒性肺炎，中醫(yī)學(xué)上尚無(wú)統(tǒng)一命名，既往納入“外感病”“喘證”“咳嗽”范疇，并且根據(jù)病機(jī)和病因，若傳染性較高，劃入“疫癘”“溫毒”范疇[4]，一般為“春溫”和“風(fēng)溫”[14]。

2.2 中醫(yī)對(duì)病因病機(jī)的認(rèn)識(shí) 根據(jù)《兒童病毒性肺炎中西醫(yī)結(jié)合診治專家共識(shí)（2019年制定）》[1]中的相關(guān)內(nèi)容：病毒性肺炎的病因由兩個(gè)部分組成，分別是內(nèi)因和外因，其中前者以時(shí)行疫癘之邪火感受六淫為主，而后者則是由于衛(wèi)外不固、肺臟嬌嫩，因?yàn)榉螢橹饕∥唬渲蟹螝庥糸]為主要病機(jī)，而病理因素則包括多個(gè)方面如毒、痰以及熱等。鄒敏等在研究中，在對(duì)病毒性肺炎患者基本資料進(jìn)行分析的基礎(chǔ)上，再結(jié)合臨床癥狀，采用衛(wèi)氣營(yíng)血辯證法，認(rèn)為病因?yàn)轱L(fēng)、熱，病機(jī)主要為風(fēng)熱犯肺、肺氣失宣，并且將其劃分為三種證型，即熱灼營(yíng)陰、氣分熱盛、風(fēng)熱犯衛(wèi)[15]。宋連英等通過(guò)總結(jié)相關(guān)學(xué)者的研究資料，提出病毒性肺炎的病機(jī)病因有三種：一是血絡(luò)瘀阻、痰阻氣道；二是內(nèi)毒續(xù)生、正邪相爭(zhēng)；三是肺氣不宣、正氣不足[16]。

中醫(yī)藥應(yīng)用于病毒性肺炎治療中的方法

1 中藥注射劑

當(dāng)前在治療呼吸道疾病如急性支氣管炎、肺炎等時(shí)，痰熱清注射液作為一種常見中藥制劑，其組成中藥包括熊膽粉、黃芩、連翹以及山羊角等[17]。比如，許淑新在文獻(xiàn)報(bào)道中，將80例病毒性肺炎患者分為兩組，分別行利巴韋林和痰熱清注射液治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組和觀察組治療7d后的有效率分別為95.0%、82.5%，且治療組的癥狀緩解時(shí)間短，提示痰熱清注射液治療病毒性肺炎效果顯著，具有退熱、消炎、抗病毒以及抗菌等功效，尤其適用于老年人和兒童[18]。而在感染病毒小鼠中運(yùn)用熱毒寧注射液，可以增加干擾素誘導(dǎo)的跨膜蛋白3（IFITM3）和信號(hào)蛋白（MAVS），使NK-kB蛋白和kB抑制蛋白（p-IkB）等磷酸化核因子水平下降，減少IL-1βmRNA表達(dá)，提高肺組織中的INF-γ水平，從而減輕機(jī)體炎性反應(yīng)。同時(shí)，臨床上采用利巴韋林治療病毒性肺炎時(shí)，再聯(lián)合熱毒寧注射液治療，有助于改善肺部病變，但單一藥物療效較差。

2 中成藥口服

連花清瘟顆粒作為一種中藥制劑，其成分有魚腥草、炙麻黃、炒杏仁以及連翹等，功效為清熱宣肺、清瘟解毒。研究認(rèn)為，連花清瘟顆粒對(duì)SARS-CoV病毒的抑制效果較好[19]，也能作用于其他病毒如H7N9、H1NI等[20]。比如國(guó)內(nèi)學(xué)者程德忠等選擇新型冠狀病毒肺炎患者54例進(jìn)行研究，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，再運(yùn)用連花清瘟顆粒聯(lián)合治療，經(jīng)過(guò)3d治療后，23例有效，占46.9%；15例咳嗽癥狀消失；25例發(fā)熱消退；24例咳嗽緩解，經(jīng)過(guò)7d治療后，40例有效，有效率為81.6%，并且治療期間，患者沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，尤其是肝腎作用，具有較高的安全性[21]。而金葉敗毒顆?？梢砸种平瘘S色葡萄球菌、肺炎鏈球菌等，功效是清熱解毒[22]。賀衛(wèi)川在研究中，給予上呼吸道感染患者金葉敗毒顆粒聯(lián)合奧司他韋治療，經(jīng)過(guò)7d治療后，對(duì)照組和觀察組的有效率分別為72.50%、92.5%，并且兩組的炎性指標(biāo)、氣促評(píng)分、咳嗽評(píng)分、肺部濕啰音消失以及退熱時(shí)間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療效果顯著[23]。

3 湯劑口服

在中醫(yī)藥臨床用藥中，中藥湯劑作為最廣且最早的一個(gè)制劑，其特點(diǎn)主要為能夠?qū)⒒颊叩牟∏樽兓鳛榛疽罁?jù)進(jìn)行辯證加減，且藥物副作用小、起效快，比如在新冠肺炎疫情中采用的清肺排毒湯[24]，比如說(shuō)疫情中清肺排毒湯的效果就得到了臨床的認(rèn)可。其中，麻杏石甘湯這個(gè)中藥經(jīng)典配方在治療各種肺炎患者上表現(xiàn)良好。在針對(duì)MERS-CoV、流感病毒、SARS-CoV以及SARS-CoV-2等病毒性肺炎的國(guó)家診療方案中，麻杏石甘湯的推薦頻率很高，抗病毒和免疫調(diào)節(jié)效果很好[25，26]。有研究發(fā)現(xiàn)，用麻杏石甘湯治療流感病毒感染的小鼠，可以降低肺組織中的蛋白、MyD88表達(dá)和腫瘤壞死因子受體相關(guān)蛋白6（TRAF6）mRNA，增加小鼠的體重，提高脾指數(shù)和胸腺指數(shù)。還可以使TNF-α和IL-4水平下降，使肺中IL-6、IL-1β、TNF-α水平下降，使小鼠肺組織和血清中的IL-2水平升高，具有較好的效果[27，28]。給小鼠感染流感病毒時(shí)，麻杏石甘湯能保護(hù)免疫器官，也是調(diào)整免疫反應(yīng)的基礎(chǔ)。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)付H1N1、H6N2和H9N2等甲型、乙型流感病毒，麻杏石甘湯效果不錯(cuò)，還能阻止IL-6、IP-10、TNF-α、IL-8以及炎性趨化因子（CCL5）的表達(dá)[29]。有文獻(xiàn)報(bào)道，采用蒿芩清膽湯治療流感病毒肺炎患者，可以促進(jìn)CD4+和CD3+水平的提高，使NF-κB表達(dá)水平降低，尤其是能夠促進(jìn)CD3+CD4+/CD3+CD8+水平的升高[30]。在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在流感病毒肺炎模型小鼠中，蒿芩清膽湯可以對(duì)體內(nèi)細(xì)胞因子分泌進(jìn)行調(diào)節(jié)，使血清中的IFN-γ含量降低，還可以下調(diào)TNF-α和IL-6表達(dá)，抑制NF-kB表達(dá)水平，通過(guò)下調(diào)細(xì)胞膜表面中的NF-kB和TLT2 mRNA表達(dá)，抑制NF-κB活化，調(diào)節(jié)體內(nèi)內(nèi)分泌細(xì)胞因子，使Th1/Th2類細(xì)胞失衡狀態(tài)得到改善，使炎癥因子導(dǎo)致的免疫損傷減輕，可以對(duì)肺組織進(jìn)行保護(hù)，從而實(shí)現(xiàn)治療目的[31-35]。雖然當(dāng)前蒿芩清膽湯尚未進(jìn)入國(guó)家診療方案，但是作為具有免疫調(diào)節(jié)和抗病毒作用的一個(gè)經(jīng)典明方，在COVID-19及導(dǎo)致細(xì)胞分子風(fēng)暴免疫紊亂的治療中具有一定的效果。在病毒性肺炎模型小鼠中，還有其他的一些中藥方劑如清瘟化瘀湯[36]、清養(yǎng)湯[37]、羌跖湯[38]等，能夠調(diào)節(jié)抗炎和促炎細(xì)胞因子，還能改善免疫功能紊亂，截?cái)嗉?xì)胞因子風(fēng)暴，減輕肺組織炎癥損傷，從而促進(jìn)肺組織炎性病變修復(fù)。

中醫(yī)“扶正、宣肺”治療病毒性肺炎的作用機(jī)制分析

1 中醫(yī)“扶正、宣肺”治療病毒性肺炎的作用機(jī)制

在病毒性肺炎的發(fā)生和發(fā)展中，炎性細(xì)胞因子增加是一個(gè)重要的因素，在一定程度上與疾病的嚴(yán)重程度有著密不可分的聯(lián)系。所以，在治療病毒性肺炎時(shí)，對(duì)炎癥因子的表達(dá)過(guò)度進(jìn)行抑制，促進(jìn)免疫功能增強(qiáng)是比較關(guān)鍵的一個(gè)環(huán)節(jié)，而一些中藥作為天然的一種抗炎藥物，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和免疫分子。有文獻(xiàn)報(bào)道，連花清瘟膠囊能夠?qū)⒉《綬NA核酸蛋白輸出削弱，使MCP-1、IL-8以及IL-6基因表達(dá)減輕，從而對(duì)病毒進(jìn)行抑制。KUN等在文獻(xiàn)報(bào)道中發(fā)現(xiàn)，在感染呼吸道合胞病毒的小鼠中，板藍(lán)根可以抑制炎癥因子表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)[39]。而Lingmiao等通過(guò)研究呼吸道合胞病毒感染導(dǎo)致的病毒性肺炎中，加味定喘湯可以抑制TLT4和NF-kB激活，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，發(fā)揮抗病毒效果[40]。可以發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥是一種天然抗炎藥物，治療病毒性肺炎，能夠調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞因子和免疫因子，增強(qiáng)機(jī)體“正氣”，還能減輕癥狀，從而達(dá)到“宣肺”的目的。

2 中醫(yī)“除疫”治療病毒性肺炎的作用機(jī)制

有研究指出，甘草中含有豐富的甘草酸，能夠?qū)⒑宿D(zhuǎn)錄因子B、酪蛋白激酶II以及蛋白激酶C激活，對(duì)冠狀病毒復(fù)制進(jìn)行抑制[41]。Hong等在文獻(xiàn)報(bào)道中，通過(guò)研究甘草水提取物和甘草作用于呼吸道合胞病毒，通過(guò)黏附和內(nèi)化病毒來(lái)抑制其活性，從而減輕癥狀[42]。Manfei等通過(guò)研究黃連解毒湯發(fā)現(xiàn)，小檗堿能夠?qū)549病毒和細(xì)胞復(fù)制進(jìn)行抑制，使神經(jīng)氨酸酶活性下降，治療流感可以獲得較好效果[43]。而Yelu等在文獻(xiàn)報(bào)道中提出，三物黃芩湯可以對(duì)流感病毒不同階段的病毒復(fù)制和增殖進(jìn)行抑制，還能使病毒靶蛋白和病毒滴度降低，從而使肺損傷減輕[44]。因此，在疾病的發(fā)生和發(fā)展中，中醫(yī)藥具有多途徑、多組分的優(yōu)勢(shì)，可以直接抑制病毒復(fù)制，從而充分發(fā)揮“除疫”的功效。

病毒性肺炎雖然具有復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，但是可從2個(gè)方面概括其病機(jī)和病因，即“邪氣”和“正氣”[45]。在疫病的中醫(yī)藥防治中，“扶正、宣肺、除疫”理論發(fā)揮的作用比較重要，尤其是“扶正氣”，可以對(duì)機(jī)體免疫功能進(jìn)行調(diào)節(jié)，使宿主的抗病毒感染能力增強(qiáng)，從而實(shí)現(xiàn)“正氣存內(nèi)，邪不可干。”[46]因此，在病毒性肺炎的臨床治療中，在抗病毒感染治療的基礎(chǔ)上，還需要對(duì)機(jī)體免疫抑制炎癥進(jìn)行調(diào)控，促進(jìn)宿主免疫功能恢復(fù)正常，從而達(dá)到治療目的。

結(jié) 語(yǔ)

綜上所述，病毒性肺炎作為急性的一種呼吸道感染，當(dāng)前西醫(yī)尚無(wú)特異性治療藥物，中醫(yī)基于“扶正、宣肺”基本原則，再與辨證分型相結(jié)合，采用合適的治療方法，可以對(duì)病毒的增殖和復(fù)制進(jìn)行抑制，控制病情進(jìn)展，減輕癥狀，從而達(dá)到治療的目的。

但需要注意的是，中醫(yī)治療病毒性肺炎還存在著一定的局限性，因?yàn)橐恍┗颊叩牟∫虮容^復(fù)雜，合并多重感染，中醫(yī)治療不能抑制病情進(jìn)展，無(wú)法獲得較好的效果。所以，在今后的研究中，應(yīng)該及時(shí)完善各項(xiàng)檢查，并且充分考慮到中醫(yī)辨證分型，選擇合適的治療方法，以改善癥狀，從而促進(jìn)患者預(yù)后恢復(fù)。