萬(wàn)凌燕

替加環(huán)素對(duì)革蘭陽(yáng)性或革蘭陰性需氧菌、厭氧菌,特別是泛耐藥致病菌(如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐青霉素肺炎鏈球菌、耐萬(wàn)古霉素腸球菌和泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌)均具有非常高的抗菌活性。臨床上主要用于治療成年患者復(fù)雜皮膚、軟組織感染和復(fù)雜腹腔內(nèi)感染, 如燒傷感染、深部軟組織感染等。近幾年亦有肝損害不良反應(yīng)的報(bào)道, 其損傷機(jī)理可能是替加環(huán)素在患者體內(nèi)分布、代謝和排泄過(guò)程發(fā)生變化, 并誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生白細(xì)胞介素-18(IL-18)和促細(xì)胞凋亡因子,進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生肝損傷及肝功能異常的臨床癥狀。替加環(huán)素作為廣譜的抗菌藥物, 其安全性尚未做出有效評(píng)價(jià), 本研究現(xiàn)將1 例替加環(huán)素致肝損傷病例分析如下。

1 病例資料

患者, 男, 81 歲, 身高171 cm, 體重44 kg, 因“反復(fù)胸悶氣促2 年余, 發(fā)現(xiàn)低氧2 d”入院。2 年前開(kāi)始出現(xiàn)胸悶、氣促不適, 活動(dòng)后明顯, 可伴咳嗽、痰多,不易咳出, 病情進(jìn)行性加重, 多次在本院住院, 每次出院時(shí)間較長(zhǎng), 反復(fù)感染, 多次調(diào)整抗生素方案?？紤]患者自主咳痰能力差, 為方便氣道管理, 避免痰堵窒息,于2022 年5 月11 日行氣管切開(kāi)術(shù), 氣管切開(kāi)后間斷給與無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣。此次于2 d 前無(wú)誘因出現(xiàn)血氧降低, 維持在80%左右, 胸悶、氣促加重, 血氧飽和度下降, 精神狀態(tài)差, 無(wú)發(fā)熱, 2022 年8 月12 日急診擬“急性加重期慢性阻塞性肺疾病(AECOPD)伴肺部感染”收入住院。入院查體：體溫(T)36.2 ℃, 脈搏(P)：88 次/min, 血壓(BP)：127/73 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。神志嗜睡, 查體不合作。2022 年8 月14 日查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)11.74×109/L, 中性粒細(xì)胞百分比(N%)85.6%, C 反應(yīng)蛋白(CRP)32.39 mg/L, 降鈣素原(PCT)0.66 ng/ml；腎功能：肌酐77.55 μmol/L,肌酐清除率40.92 ml/min；2022 年8 月13 日查肝功能：AST 18.95 U/L, ALT 21.66 U/L, ALP 77.31 U/L。2022 年8 月12 日門診胸部CT 示：右肺上葉切除術(shù)后改變；右肺下葉炎癥實(shí)變, 左側(cè)胸腔積液稍增多。患者既往身體一般, 有高血壓病史30 余年, 最高血壓170/100 mm Hg, 目前未規(guī)律服藥, 血壓控制不詳, 曾行右肺上葉切除術(shù)。入院診斷：①支氣管擴(kuò)張合并感染；②AECOPD；③胸腔積液；④慢性呼吸衰竭。

2 診療經(jīng)過(guò)

入院進(jìn)入呼吸重癥監(jiān)護(hù)病房(RICU)后給予呼吸機(jī)輔助通氣, 頭孢哌酮舒巴坦抗感染, 輔以霧化、抗凝、補(bǔ)充能量、維持水電解質(zhì)平衡等對(duì)癥支持治療。8 月12 日患者胸部CT 示左側(cè)胸腔積液, 為減輕胸腔負(fù)荷,予左側(cè)胸腔閉式引流術(shù)。8 月15 日患者有低熱, 感染指標(biāo)高, 且痰細(xì)菌培養(yǎng)示耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌, 僅替加環(huán)素中介。第2 天予加用替加環(huán)素100 mg, q.12 h.+頭孢哌酮舒巴坦3 g, q.8 h.聯(lián)合抗感染治療。8 月18 日復(fù) 查 肝 功 能AST：105.03 U/L, ALT：91.2 U/L, ALP：106.62 U/L, 肝功能較前顯著升高, 可能為替加環(huán)素引起的肝功能損害, 考慮繼續(xù)使用替加環(huán)素利大于弊, 繼續(xù)使用, 并加上護(hù)肝治療異甘草酸鎂150 mg, i.v.gtt., q.d.。8月24日復(fù)查肝功能示AST：83.093 U/L, ALT：40.69 U/L,ALP：175.41 U/L。8 月26 日患者體溫基本控制, 病情好轉(zhuǎn), 準(zhǔn)予出院。

2022 年9 月8 日該患者第2 次入院, 進(jìn)入RICU后給予呼吸機(jī)輔助通氣, 頭孢哌酮舒巴坦抗感染, 輔以霧化、抗凝、補(bǔ)充能量、維持水電解質(zhì)平衡等對(duì)癥支持治療。9 月9 日患者胸部CT 示左側(cè)胸腔積液, 為減輕胸腔負(fù)荷, 予左側(cè)胸腔閉式引流術(shù)。9 月11 日仍有反復(fù)發(fā)熱, 感染指標(biāo)高, 予加用替加環(huán)素100 mg, q.12 h.抗 感 染 治 療。9 月11 日 肝 功 能 示AST：35.6 U/L,ALT：36.69 U/L, ALP：81.08 U/L。9 月13 日開(kāi)始患者一般情況可, 予間斷脫機(jī)。9 月15 日痰培養(yǎng)示多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌及肺炎克雷伯菌。9 月17 日再次發(fā)熱,感染指標(biāo)上升, 調(diào)整抗感染方案為:美羅培南1 g, q.8 h.+多粘菌素b.i.d.抗感染治療?，F(xiàn)患者一般情況可, 家屬要求轉(zhuǎn)普通病房繼續(xù)治療。9 月30 日轉(zhuǎn)入普通病房治療, 停用所有抗生素, 監(jiān)測(cè)體溫和感染指標(biāo), 注意吸痰加強(qiáng)氣管切口處處理。10 月3 日再次出現(xiàn)發(fā)熱中等發(fā)熱為主, 查體:雙肺可聞及濕性啰音, 該患者老年男性,有多種基礎(chǔ)疾病, 近期在重癥加強(qiáng)護(hù)理病房(ICU)住院,培養(yǎng)出鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯桿菌多種耐藥菌, 昨日再次出現(xiàn)發(fā)熱, 不能排除耐藥革蘭陰性菌感染的可能, 可給予比阿培南聯(lián)合替加環(huán)素抗感染治療, 必要時(shí)給予多粘菌素抗感染, 檢測(cè)炎性指標(biāo)變化。10 月9 日考慮患者仍是反復(fù)發(fā)熱, 最高時(shí)38.9℃, 精神差, 嗜睡。臨床醫(yī)生根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏建議使用頭孢他啶阿維巴 坦 鈉2.5 g, q.8 h., i.v.gtt.+替加 環(huán) 素100 mg, q.12 h.,i.v.gtt.抗感染治療。10 月11 日復(fù)查患者肝功能示AST：263.92 U/L, ALT：213.72 U/L, ALP：137.59 U/L,考慮繼續(xù)使用替加環(huán)素利大于弊, 繼續(xù)使用, 并加上護(hù)肝治療異甘草酸鎂150 mg, i.v.gtt., q.d.。10 月14 日復(fù)查肝功能示AST：84.73 U/L, ALT：109.94 U/L, ALP：171.25 U/L, 患者發(fā)熱改善。10 月17 日再次復(fù)查肝功能示AST：47.95 U/L, ALT：65.894 U/L, ALP：171.73 U/L。肝酶較前明顯下降, 體溫正常, 停用替加環(huán)素, 繼續(xù)頭孢他啶阿維巴坦鈉, 肝功能復(fù)查未再出現(xiàn)急劇的波動(dòng)。

3 分析與討論

3.1 該患者藥物性肝損害診斷分析 藥物性肝損傷是導(dǎo)致因不明因素導(dǎo)致肝功能異?；蚋螕p傷的重要因素之一, 該病尚無(wú)明確的診斷標(biāo)準(zhǔn), 臨床上一般通過(guò)分析患者的疾病史、影像學(xué)檢查、血液生化分析和肝功能質(zhì)保檢查等, 以排除其他可能引起肝功能異常的病因,同時(shí), 排除肝臟本身疾病的影響, 如非酒精性脂肪性肝病、病毒性肝病、自身免疫性肝病、酒精性肝病和血管閉塞性疾病等。根據(jù)該患者的病史及影像學(xué)檢查,可以排除病毒性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、血管閉塞性疾病以及其他肝臟系統(tǒng)疾病問(wèn)題［1］, 基本可以排除肝臟本身疾病對(duì)肝功能的影響。

根據(jù)藥物性肝損傷臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］：該患者第2 次入院應(yīng)用替加環(huán)素第5 天, AST、總膽紅素(TBIL)均大于正常上限的2 倍與藥物性肝損傷的定義符合。用藥第7 天, ALT、ALP 均有升高, ALP 升高更明顯,血清生化特征為 ALT≥3 倍的ULN, ALP≥2 倍的ULN且2

患者為替加環(huán)素所致性肝損傷的確診證據(jù)：①第1 次入院用藥后第4 天開(kāi)始出現(xiàn)肝損傷, 符合初次用藥后一般在5～90 d 內(nèi)出現(xiàn)肝損傷的潛伏期。②停藥后,ALT 降至正常, 符合停藥后異常肝臟指標(biāo)迅速恢復(fù)。③70 d 后再次用藥后第5 天, ALT 升高明顯, 大于正常值上限的2 倍, 符合再次用藥后肝損傷復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)Naranjo 法藥品不良反應(yīng)評(píng)分, 可以評(píng)為10 分,因此, 可以肯定為替加環(huán)素導(dǎo)致的肝損傷［3,4］, 第2 次使用替加環(huán)素后血清生化特征為 ALT≥3 倍ULN,ALP≥2 倍ULN 且2

該患者第1 次使用替加環(huán)素3 d 后, 開(kāi)始出現(xiàn)肝功能異常, 第2 次使用替加環(huán)素8 d 后, 提示肝功能異常,均表現(xiàn)為ALT、ALP 水平升高。兩次加用異甘草酸鎂150 mg, i.v.gtt., q.d.護(hù)肝治療后, 肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常。停用替加環(huán)素, 肝功能復(fù)查沒(méi)再出現(xiàn)急劇的波動(dòng)。

3.2 替加環(huán)素引起肝損害的危險(xiǎn)因素 替加環(huán)素屬于四環(huán)素類, 該藥致肝損傷的機(jī)制可能與四環(huán)素類藥物能提高IL-18 水平及致肝細(xì)胞凋亡有關(guān)［3］。IL-18 誘導(dǎo)產(chǎn)生的細(xì)胞因子均與肝損傷密切相關(guān), 同時(shí), IL-18還能增強(qiáng)FasL 的表達(dá), 在肝損傷中, IL-18 通過(guò)與多種細(xì)胞因子協(xié)同作用產(chǎn)生干擾素-γ(IFN-γ), 從而加重肝損傷。IL-18 通過(guò)激活FasL 系統(tǒng)及誘導(dǎo)產(chǎn)生INF-γ等, 從而引起細(xì)胞凋亡, 加重肝臟組織損傷。

在程剛英等［5］報(bào)道1 例替加環(huán)素致重度肝損傷的研究中指出, 患者經(jīng)靜脈滴注替加環(huán)素后, 患者體內(nèi)膽汁濃度顯著升高, 肝功能損傷嚴(yán)重, 經(jīng)停用替加環(huán)素一段時(shí)間后, 患者體內(nèi)的膽汁聚集明顯減少, 肝功能指標(biāo)完全恢復(fù)正常。在楊海華等［6］報(bào)道134 例替加環(huán)素致藥物性肝損傷老年患者臨床特征回顧性分析中指出使用替加環(huán)素出現(xiàn)肝受損的患者中, 年齡≥70 歲患者占58.2%,<70 歲患者占41.8%, 說(shuō)明年齡越大, 患者使用替加環(huán)素治療出現(xiàn)肝損傷的可能性越大。分析原因?yàn)槔夏昊颊呱眢w各器官機(jī)能衰退, 且年齡越大機(jī)體肝功能相對(duì)較差, 對(duì)替加環(huán)素的清除代謝能力減弱。在鄭煒華等［7］報(bào)道上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院北院2013～2017 年使用替加環(huán)素致肝功能異常不良反應(yīng)回顧性分析也指出發(fā)生肝功能損傷的患者主要為中老年患者(年齡≥45 歲), 且患者的病情一般較重, 多數(shù)是β-內(nèi)酰胺類等其他抗菌藥物療效不佳或出現(xiàn)耐藥菌后改用本藥。在俞婷婷等［8］報(bào)道的1 例替加環(huán)素致肝損傷的研究中指出, 患者年齡82 歲, 替加環(huán)素致肝損傷的原因可能是患者服用替加環(huán)素經(jīng)肝臟代謝、腎臟通道排泄, 從而引起血清氨基轉(zhuǎn)移酶的升高, 停用替加環(huán)素后肝功能生化指標(biāo)未及時(shí)下降的原因可能是代謝較緩慢, 血漿半衰期較長(zhǎng), 高齡患者基礎(chǔ)情況差等。

本次分析的患者為肺部感染, 年齡81 歲, 為高齡患者, 右肺上葉切除術(shù)史, 有多次入院, 反復(fù)感染, 抗生素耐藥史, 機(jī)體免疫功能降低, 與上述回顧性分析的病例情況相符。也是該患者使用替加環(huán)素致肝受損的危險(xiǎn)因素。

3.3 替加環(huán)素致肝損傷的處理 該患者出現(xiàn)肝受損,并未立即停藥, 而是加用異甘草酸鎂150 mg, i.v.gtt.,q.d., 護(hù)肝治療后, 肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常。停用替加環(huán)素,肝功能復(fù)查沒(méi)再出現(xiàn)急劇的波動(dòng)。也有相關(guān)報(bào)道替加環(huán)素肝酶升高后予以相應(yīng)保肝治療后幾乎都可以恢復(fù),且感染性休克、低蛋白血癥并不會(huì)影響肝功能損傷的發(fā)生率［2］。藥物性肝損傷為排他性診斷, 本研究中患者于8 月24 日肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常, 病情恢復(fù)良好,感染指標(biāo)降低, 治療效果較好。患者第2 次入院治療后又出現(xiàn)肝功能下降, 10 月17 日患者的肝酶較前明顯下降, 體溫正常, 停用替加環(huán)素, 繼續(xù)頭孢他啶阿維巴坦鈉, 肝功能復(fù)查沒(méi)再出現(xiàn)急劇的波動(dòng)。

4 小結(jié)

替加環(huán)素具有廣泛的抑菌活性, 在多種疾病中發(fā)揮顯著的抑菌效果, 但隨著抗生素的濫用, 導(dǎo)致多重耐藥菌重現(xiàn), 部分患者使用替加環(huán)素會(huì)發(fā)生肝功能異常等不良反應(yīng), 大大降低了替加環(huán)素的使用范圍。替加環(huán)素經(jīng)肝臟代謝, 腎臟通道排泄, 其血清蛋白結(jié)合率為70%～85%, 組織分布較為廣泛, 替加環(huán)素通過(guò)引起膽汁排泄阻塞, 進(jìn)而導(dǎo)致膽汁聚集, 肝功能損傷時(shí), 患者體內(nèi)的替加環(huán)素代謝減少, 進(jìn)一步加重肝功能損傷［9-13］。研究表明, 替加環(huán)素用藥10 d 后膽紅素會(huì)出現(xiàn)高峰,停藥后膽紅素會(huì)明顯降低［14］。大劑量的使用替加環(huán)素會(huì)導(dǎo)致患者體內(nèi)的血清肝功能指標(biāo)水平大幅升高, 而停藥1 周后, 患者體內(nèi)的肝功能指標(biāo)水平顯著降低［15］。本研究中該患者為肺部感染, 年齡81 歲, 為高齡患者,右肺上葉切除術(shù)史, 有多次入院, 反復(fù)感染, 抗生素耐藥史, 機(jī)體免疫功能降低, 是該患者使用替加環(huán)素致肝受損的危險(xiǎn)因素。第1 次使用替加環(huán)素3 d 和第2 次使用替加環(huán)素8 d 后, 提示肝功能異常, 均表現(xiàn)為ALT和ALP 水平升高。兩次加用異甘草酸鎂150 mg, i.v.gtt.,q.d.護(hù)肝治療后, 肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常。停用替加環(huán)素,肝功能復(fù)查沒(méi)再出現(xiàn)急劇的波動(dòng)。提示替加環(huán)素導(dǎo)致的肝損傷是可逆的, 經(jīng)藥物治療后, 患者的肝功能能夠恢復(fù)正常。

綜上所述, 替加環(huán)素用于治療老年患者的抗感染時(shí), 容易發(fā)生肝功能異常等不良反應(yīng), 故臨床在應(yīng)用替加環(huán)素時(shí), 需加強(qiáng)對(duì)中老年患者的用藥監(jiān)護(hù)和肝功能檢查, 及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝功能異常并積極處理。如果出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能損傷應(yīng)立即停藥并及時(shí)糾正, 加用還原型谷胱甘肽、雙環(huán)醇、甘酸類制劑、磷脂酰膽堿等藥物保護(hù)肝功能, 以免引起急性重癥藥物肝損傷。