賀閨連 張家豪

奧沙利鉑是第三代鉑類抗癌藥物, 其特點是療效好、副反應低, 與順鉑無交叉耐藥, 故廣泛應用于胃腸道等各種惡性腫瘤治療中。綜合臨床研究發(fā)現(xiàn)使用奧沙利鉑化療后有89%的患者出現(xiàn)了神經(jīng)毒性反應［1］。目前, 對于惡性腫瘤患者的臨床治療, 不僅僅要達到更好的療效, 還要考慮如何降低不良反應, 從而改善患者的生活質(zhì)量。本文選取在江西省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院及廣東省中醫(yī)院(腫瘤內(nèi)科)住院患者各1 例, 對使用奧沙利鉑化療后出現(xiàn)急性神經(jīng)毒性反應進行分析?，F(xiàn)報告如下。

1 臨床資料

1.1 病例1 患者, 女, 72 歲, 身高152 cm, 體重55 kg,患者因右下腹疼痛于2022 年1 月17 日在江西省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院行全腹部CT 平掃+增強：闌尾明顯擴張積液, 周圍少量滲出, 考慮腫瘤病變, 黏液腺癌不排除。完善相關(guān)檢查, 排除手術(shù)禁忌證后于2022 年1 月20 日在江西省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院全身麻醉(全麻)下行腹腔鏡下闌尾切除術(shù)+腹腔鏡下回盲部切除術(shù)。術(shù)中冰凍提示：交界性闌尾黏液腫瘤, 術(shù)后病理：(闌尾)黏液腺癌,侵犯闌尾肌層；(回盲部)未見腫瘤累及, 腸系膜淋巴結(jié)5 枚, 未見癌轉(zhuǎn)移(0/5)。術(shù)后恢復良好。2022 年2 月12 日開始XELOX 方案化療(奧沙利鉑150 mg d1+卡培他濱片1.5 g d1～14q.3 周.), 患者第1 次經(jīng)外周靜脈使用奧沙利鉑, 總滴注時間約4 h, 輸注奧沙利鉑結(jié)束時患者上肢明顯疼痛, 輕度麻木不適, 予地塞米松磷酸鈉注射液5 mg 靜脈推注, 0.5 h 后疼痛緩解, 2 d 后癥狀消失。2022 年3 月7 日的化療改為經(jīng)外周靜脈置入中心靜脈導管(PICC)進行給藥, 沒有發(fā)生上述反應。

1.2 病例2 患者, 女, 65 歲, 身高163 cm, 體重50 kg,2022 年11 月因腹痛伴嘔吐在廣東省中醫(yī)院二沙分院急診科就診, 行腹部CT 提示急性腹膜炎、急性胃腸炎。予抗感染、護胃等對癥治療后完善腹部增強CT：①盲腸及升結(jié)腸腸壁增厚, 考慮結(jié)腸CA 可能, 回盲部及鄰近小腸系膜根部多發(fā)淋巴結(jié), 建議腸鏡；②肝內(nèi)多發(fā)占位, 考慮轉(zhuǎn)移瘤可能性大。2022 年11 月15 日在廣東省中醫(yī)院總院全麻下行腹腔鏡右半結(jié)腸切除術(shù)+腸周圍淋巴結(jié)清掃術(shù)+回腸-橫結(jié)腸吻合口術(shù)+腹腔鏡下腹腔粘連松解術(shù)。術(shù)后病理：(右半結(jié)腸)中-低分化腺癌；病理分期：pT4aN1bMx；免疫組化：MSH2、MSH6、MLH1、PMS2 未見表達缺失, Ki-67(約80%),HER2(陰性, 積分1+), CgA(個別散在+), Syn(個別+),CDX2(+), CD31(血管+), 微衛(wèi)星穩(wěn)定型?；驒z測：KRAS G12D 突變, TMB-H?；颊咻斠焊壑踩胄g(shù)后于2023 年1 月8 日 開始第1 程FOLFOX 方案化 療(奧沙利鉑130 mg d1+注射用氟尿嘧啶0.6 g i.v.d1+注射用氟尿嘧啶3.6 g d1持續(xù)46 h 泵入+注射用亞葉酸鈉0.6 g d1)+ 貝伐珠單抗注射液250 mg d1靶向治療(q.2 周.)?；熀蠡颊叱霈F(xiàn)2 級腹瀉, 故第2 程減量(奧沙利鉑100 mg d1+注射用氟尿嘧啶0.6 g i.v.d1+注射用氟尿嘧啶2.7 g d1持續(xù)46 h 泵入+注射用亞葉酸鈉0.6 g d1)+ 貝伐珠單抗注射液250 mg d1靶向治療(q.2 周.)。減量化療后患者仍腹瀉, 考慮與氟尿嘧啶有關(guān)。2023 年2 月12 日開始予奧沙利鉑180 mg d1+雷替曲塞4 mg d1+貝伐珠單抗注射液360 mg d1q.3 周.。化療結(jié)束后患者出現(xiàn)口舌麻木、吐字不清、四肢麻木、活動障礙、肌力下降, 考慮奧沙利鉑引起的急性神經(jīng)毒性反應, 立即給予鼻導管吸氧、甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg 靜脈推注及持續(xù)心電監(jiān)護, 患者言語癥狀改善,仍感口舌麻木、四肢麻木, 肌力2 級。后予卡馬西平、鈣鎂合劑、還原型谷胱甘肽、營養(yǎng)神經(jīng)等對癥治療后患者癥狀逐漸改善。后期未再予奧沙利鉑化療, 四肢麻木、肌力逐漸好轉(zhuǎn)。

2 討論

2.1 不良反應分析 病例1 為闌尾惡性腫瘤, 第1 次使用奧沙利鉑, 經(jīng)外周靜脈輸注, 滴注結(jié)束時患者上肢明顯疼痛不適, 稍感麻木, 考慮為奧沙利鉑急性神經(jīng)毒性反應, 予對癥處理后癥狀消失。后續(xù)化療改為PICC輸注無此反應?？紤]奧沙利鉑神經(jīng)毒性不良反應與輸注方式有關(guān)。戈應群等［2］在《PICC 置管與外周靜脈輸注奧沙利鉑局部神經(jīng)毒性反應對比的Meta 分析》中結(jié)果顯示：PICC 置管后與普通的留置針靜脈予奧沙利鉑對比, 在降低Ⅰ～Ⅲ級神經(jīng)毒性反應發(fā)生率以及神經(jīng)毒性總體反應發(fā)生率方面優(yōu)勢明顯。①經(jīng)PICC 給藥后藥物稀釋速度快, 明顯降低了化療藥物對周圍血管和神經(jīng)的傷害, 故奧沙利鉑的局部不良反應就減少了。②腫瘤患者常常都是反復進行輸液的, 會引起血管通透性的增加以及外周靜脈內(nèi)膜的損傷, 進而會加重外周神經(jīng)毒性反應的發(fā)生。③PICC 管路與外周靜脈輸液相比, 對液體有溫涼作用, 這樣就減少了刺激周圍神經(jīng)末梢。

病例2 為結(jié)腸惡性腫瘤, 化療期間輸注方式為輸液港, 第3 次使用奧沙利鉑后出現(xiàn)口舌麻木、吐字不清、四肢麻木、肌力下降等急性神經(jīng)毒性反應, 考慮與藥物蓄積有關(guān)。外周神經(jīng)毒性是很多抗腫瘤藥物比較常見的、劑量依賴性的不良反應, 可發(fā)生于化療的每個周期。如果治療后出現(xiàn)嚴重的副反應癥狀, 不僅讓患者治療劑量減少, 甚至需要直接停止治療, 對腫瘤患者的生活質(zhì)量造成影響。奧沙利鉑的神經(jīng)毒性為劑量限制性毒性。多周期化療后, 隨著治療劑量的疊加, 毒副反應也會呈進行性加重, 嚴重的甚至會致神經(jīng)永久性的損傷。胡慶豐等［3］在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑在治療胃腸道腫瘤患者時, 發(fā)生神經(jīng)毒性反應的頻率較高,而且治療劑量越大, 神經(jīng)毒性的嚴重性也越高。

此外, 這種急性神經(jīng)毒性與冷刺激有很大關(guān)聯(lián),2 例患者使用時間均在南方偏冷的季節(jié), 暴露于低溫或冰冷物體可加速或惡化癥狀。還與奧沙利鉑的滴注速度有關(guān), 有研究證實滴速和不良反應的發(fā)生率是呈正相關(guān)的, 滴速過快、藥液濃度過高等都是藥物不良反應發(fā)生的相關(guān)因素［4］。通過查看醫(yī)囑及護理記錄, 本文中2 例患者均無滴注過快, 總滴注時間均符合說明書規(guī)范。

2.2 奧沙利鉑發(fā)生急性神經(jīng)毒性的機制 奧沙利鉑發(fā)生神經(jīng)毒性的機制到目前為止還沒有完全闡述明確。急性神經(jīng)毒性是因為藥物使感覺和運動神經(jīng)過度興奮,從而出現(xiàn)末梢神經(jīng)感覺異常、呼吸道痙攣等表現(xiàn), 這與鈣離子通道的過度開放、瀑布式內(nèi)流有重大關(guān)聯(lián),鈣離子的增加可使蛋白激酶G 活化和瞬態(tài)受體電位香草酸磷酸性化, 導致感覺神經(jīng)元反應過敏, 然后產(chǎn)生疼痛感, 細胞毒性也會同時出現(xiàn)［5］。奧沙利鉑作用于背根神經(jīng)節(jié)(DRG), 使鈉通道失活的時間延長, 而增多了鈉離子內(nèi)流, 但減少了總鈉離子流。有研究發(fā)現(xiàn)導致急性神經(jīng)毒性發(fā)生的基礎(chǔ)機制有可能是DRG 細胞質(zhì)膜上離子通道的可逆干擾［6］。有研究發(fā)現(xiàn)氧化應激、基因多態(tài)性以及影響神經(jīng)因子生長分泌等都與奧沙利鉑神經(jīng)毒性有關(guān)［7］。

2.3 奧沙利鉑急性神經(jīng)毒性的預防和處理

2.3.1 一般預防 ①外出時注意保溫, 室溫低時做好相應的保暖。避免接觸冷水、冰冷物體, 可以將患者能接觸到的金屬物品用棉布纏裹, 如鐵床欄、輸液架等,避免對患者進行冷刺激。②喝酒可能會加重神經(jīng)毒性,故禁飲酒。健康宣教時告知患者及家屬可適當多飲水,蔬菜水果、全麥制品可以適當吃, 補充足量的膳食纖維。③不建議遠足鍛煉, 避免手足過度摩擦, 可選擇八段錦、五禽戲等溫和運動, 配合溫水足浴等改善麻木和疼痛等癥狀。④根據(jù)患者的實際情況, 選擇合適的輸注方式, 中心靜脈導管慢速輸注奧沙利鉑可減少奧沙利鉑神經(jīng)毒性的發(fā)生［8］。同時護理人員藥按相關(guān)要求控制奧沙利鉑的滴注速度。⑤醫(yī)生根據(jù)患者個體身高、體重、身體狀況等情況, 同時依據(jù)藥物說明書的推薦量制定患者個體用藥量, 后期視患者的臨床反應調(diào)節(jié)到合適的劑量。對已進行多周期化療的患者可考慮采取藥物干預。

2.3.2 藥物治療 目前仍缺乏有效藥物對奧沙利鉑急性神經(jīng)毒性進行防治。臨床發(fā)現(xiàn)鈣鎂合劑通過對奧沙利鉑代謝產(chǎn)物草酸鹽的螯合, 可減少對神經(jīng)膜通道的影響, 故其作用可以預防或者減輕神經(jīng)毒性的發(fā)生。劉捷等［9］發(fā)現(xiàn)92 例使用FOLFOX 方案化療及鈣鎂合劑的患者, 發(fā)現(xiàn)鈣鎂合劑對于急、慢性神經(jīng)毒性均有療效。谷胱甘肽可以保護神經(jīng)細胞, 趙堅等［10］臨床觀察含有奧沙利鉑方案化療的胃腸腫瘤患者, 常規(guī)給予谷胱甘肽和甲鈷胺進行治療, 結(jié)果提示兩種藥物對于防治神經(jīng)毒性都起到較好的效果。方偉生等［11］研究發(fā)現(xiàn)在含有奧沙利鉑方案治療時, 給予神經(jīng)節(jié)苷脂進行防治, 可以較好的減少周圍神經(jīng)毒性的出現(xiàn), 促使患者化療正常進行。作為內(nèi)源性維生素B12的甲鈷胺, 可以抑制抗腫瘤藥物引起的神經(jīng)退變［7］。有研究發(fā)現(xiàn)卡馬西平可以阻斷鈉離子通道, 緩解奧沙利鉑引起的神經(jīng)毒性臨床表現(xiàn)［12］。度洛西汀［13］為去甲腎上腺素再攝取抑制劑, 是美國醫(yī)學會唯一推薦使用的周圍神經(jīng)病變治療藥物。

隨著中醫(yī)藥循證醫(yī)學不斷發(fā)展, 對于中醫(yī)藥配合西醫(yī)治療的臨床研究越來越多, 發(fā)現(xiàn)可以輔助配合減少周圍神經(jīng)病變的發(fā)生, 提高腫瘤患者的生活質(zhì)量, 促進患者對抗腫瘤治療的耐受性和依從性。另外, 中醫(yī)藥可以通過多種途徑進行治療, 包括內(nèi)服、中藥熱奄包、針灸等多種方式。江婷等［14］通過Meta 分析發(fā)現(xiàn),中藥外治法可很好的防治胃腸道腫瘤患者在使用奧沙利鉑時出現(xiàn)的周圍神經(jīng)毒性。吳艾平等［15］研究發(fā)現(xiàn)加味黃芪桂枝五物湯可通過抗氧化應激及抑制P53-Bax 通路誘導的DRG 細胞線粒體損傷來預防周圍神經(jīng)毒性。

奧沙利鉑目前被廣泛應用于癌癥患者的化療, 雖然到目前可以查詢到很多文獻與周圍神經(jīng)毒性機制與治療有關(guān), 但對奧沙利鉑治療引起的周圍神經(jīng)毒性還沒有標準的防治方案, 大部分藥物作用效果還需進一步更龐大的臨床試驗去研究證實。同時, 要發(fā)揮中醫(yī)藥特色作用, 提高患者的生活質(zhì)量。