張新瓊 戴喜欽

都說“是藥三分毒”, 碘對比劑也不例外。碘對比劑為廣大患者疾病的治療帶來福音的同時, 也帶來了挑戰(zhàn)。對比劑過敏反應(yīng)、對比劑心臟毒性、對比劑腎病及對比劑甲狀腺毒性等不良事件, 都是困擾醫(yī)師的難題。冠心病發(fā)作患者行冠狀動脈造影及經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)能及時解除冠狀動脈梗阻, 挽救患者的生命。本文結(jié)合患者病歷資料, 圍繞碘對比劑對甲狀腺疾病及冠心病風(fēng)險人群甲狀腺功能影響檢索依據(jù), 闡述碘對比劑在冠心病合并甲亢患者中的應(yīng)用價值, 旨在為臨床醫(yī)師提供用藥建議。

1 臨床資料

1.1 患者病史 患者, 女, 79 歲, 2022 年5 月28 日因“反復(fù)胸痛、胸悶1 周”入院?；颊咦栽V1 周前無明顯誘因出現(xiàn)胸痛、胸悶, 為心前區(qū)壓榨性疼痛, 伴有頸部疼痛, 以左側(cè)胸鎖乳突肌疼痛為主, 呈陣發(fā)性刀割樣疼痛, 持續(xù)約0.5 h 后癥狀較前稍緩解, 間隔數(shù)小時癥狀再次加重, 為求治療, 遂于外院就診, 入院行心肌損傷標(biāo)志物檢查：肌鈣蛋白T 0.31 μg/L、腦利鈉肽前體1486 ng/L。1 d 后復(fù)查心肌酶譜：肌紅蛋白51 μg/L、肌鈣蛋白T 1.32 μg/L、腦利鈉肽前體3384 ng/L。診斷為“急性非ST 段抬高型心肌梗死”。行心臟CT 血管造影(CTA)示：右冠狀動脈近段及中段局限性軟、硬斑塊, 管腔輕-中度狹窄50%；左冠前降支近段及中段局限性軟、硬斑塊, 管腔輕-中度狹窄50%；左冠回旋支近段局限性及節(jié)段性軟、硬斑塊, 管腔輕-中度狹窄48%, 予抗血小板、改善循環(huán)、營養(yǎng)心肌等治療,患者癥狀較前緩解, 但仍然反復(fù)胸痛。為求進(jìn)一步診治,轉(zhuǎn)入本院治療。患者冠心病病史5 年余, 目前口服“氯吡格雷50 mg, qd、阿托伐他汀鈣片20 mg, qd”, 高血壓病史3 年余, 最高血壓不詳, 平時服用“氨氯地平片10 mg, qd”, 平素血壓控制不詳。發(fā)現(xiàn)2 型糖尿病5 年余,近期規(guī)律服用降糖藥“阿卡波糖片100 mg, tid, 格列齊特緩釋片60 mg, qd”, 血糖控制不詳。

1.2 診療經(jīng)過 入院后予完善相關(guān)檢查。5 月28 日,空腹血糖7.8 mmol/L, 糖化血紅蛋白7.9%, 肌紅蛋白51 μg/L, 肌鈣蛋白T 0.393 μg/L, 腦利鈉肽前體566 ng/L。血生化：鉀(K)4.28 mmol/L, 尿素氮6.9 mmol/L, 肌酐78 μmol/L, 葡萄糖12.3 mmol/L, 轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、凝血五項等無異常。心電圖：竇性心率, 左心房受累；異常Q 波, ST-T 改變。甲功三項：游離三碘甲狀腺原氨酸(T3)5.33 pmol/L, 游離四碘甲狀腺原氨酸(T4)20.96 pmol/L ↑, 促甲狀腺激素0.17 mIU/L ↓。外周血管超聲：右側(cè)橈動脈的腕段走行呈波浪形；雙側(cè)頸動脈附壁斑塊形成?；颊摺凹毙苑荢T 段抬高型心肌梗死”診斷明確, 胸痛反復(fù), 急需經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)解除冠狀動脈梗阻。暫予抗凝、抗血小板、改善循環(huán)、營養(yǎng)心肌、護(hù)胃、吸氧等治療；其次患者甲狀腺功能異常, 予急查甲功五項及甲狀腺自身抗體三項。5 月30 日, 甲狀腺功能：T30.81 nmol/L↓, T4159 nmol/L↑,游離T35.26 pmol/L, 游離T422.79 pmol/L ↑, 促甲狀腺激素 0.11 mIU/L, 抗甲狀腺球蛋白抗體 308.1 kU/L↑, 抗甲狀腺過氧化物酶抗體19.46 kU/L, 促甲狀腺激素受體抗體0.3 IU/L。據(jù)患者甲狀腺功能, 考慮為甲亢, 但無明顯易怒、情緒激動、心悸等甲亢癥狀?；颊咴V胸悶胸痛較前緩解。5 月31 日, 患者凌晨1:40 訴胸痛明顯,舌下含服硝酸甘油片0.5 mg, 20 min 后胸痛緩解, 擬次日行冠狀動脈造影及經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)?；颊唠m無明顯甲亢癥狀, 仍屬于碘對比劑甲狀腺毒性的高危人群, 臨床藥師建議立即加用甲巰咪唑片30 mg, qd。醫(yī)師采納。

6 月1 日, 予患者動脈灌注碘克沙醇注射液200 ml,硝酸甘油注射液5 mg, 靜脈推注地塞米松磷酸鈉注射液10 mg 等藥物后, 行冠狀動脈造影術(shù), 發(fā)現(xiàn)患者三支冠狀動脈血管病變, 右冠中遠(yuǎn)段可見80%局限性狹窄,前降支中遠(yuǎn)段可見90%局限性狹窄, 左旋支遠(yuǎn)段可見多處狹窄, 最重達(dá)85%, 成功行前降支、左旋支經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)血管成形術(shù)(PTCA)及支架置入術(shù)。予心電監(jiān)護(hù), 繼續(xù)予冠心病二級預(yù)防、護(hù)胃、抗甲亢、減輕心臟負(fù)荷、調(diào)控血糖等藥物治療。6 月2 日, 患者訴胸悶不適感明顯緩解, 予停心電監(jiān)護(hù)。予復(fù)查甲功三項。6 月3 日, 甲狀腺功能：游離T36.13 pmol/L, 游離T416.34 pmol/L ↑, 促甲狀腺激素0.23 mIU/LT ↓,較前無明顯波動, 患者未訴心悸、易怒、情緒激動等不適, 繼續(xù)口服甲巰咪唑片30 mg, qd。6 月5 日, 患者未訴特殊不適, 精神好, 睡眠可。血壓139/78 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa), 脈搏69 次/min, 生命體征平穩(wěn),要求出院, 予辦理出院, 患者目前甲狀腺激素水平異常, 囑內(nèi)分泌專科隨診, 開始規(guī)范診治甲亢。

2 病例分析

2.1 碘對比劑對甲狀腺功能的影響 甲狀腺激素的本質(zhì)為碘化的酪氨酸。甲狀腺激素的合成需要碘作為原料, 并通過濾泡細(xì)胞膜的碘泵(Na+-I-同向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)來完成, 腸黏膜吸收入血的碘, 幾乎全部被甲狀腺濾泡細(xì)胞吸收, 即甲狀腺的“聚碘”特性［1］。甲狀腺激素合成需要甲狀腺過氧化物酶(TPO), TPO 參與了兩次催化反應(yīng), 將碘及酪氨酸生成了T3及T4, 共同貯存在膠質(zhì)中。下丘腦-垂體-甲狀腺軸以負(fù)反饋方式調(diào)節(jié)和控制甲狀腺功能, 調(diào)節(jié)甲狀腺激素水平。當(dāng)血循環(huán)中T3、T4水平降低, 受促甲狀腺激素調(diào)控, 在蛋白水解酶作用下, T3、T4釋放入血, 隨血流到達(dá)全身靶器官發(fā)揮作用。反之, 則抑制T3、T4的合成及釋放［1］。碘是合成甲狀腺素必不可少的原料, 直接影響甲狀腺功能, 其適量攝取非常重要。

相關(guān)研究表明, 甲狀腺具有內(nèi)在的調(diào)節(jié)機(jī)制, 即使存在過量碘化物也能維持甲狀腺功能。當(dāng)過量的碘進(jìn)入體內(nèi)后, 機(jī)體會發(fā)生急性Wolff Chaikoff 效應(yīng)和Wolff-Chaikoff 效應(yīng)逃逸現(xiàn)象［2］, 抑制碘離子的主動轉(zhuǎn)運(yùn), 以適應(yīng)這一變化。國內(nèi)外均有學(xué)者研究, 甲狀腺功能正常的冠心病患者, 選用非離子型碘對比劑后, 甲狀腺功能的變化, 或無異常, 或甲狀腺形態(tài)無明顯影響,但存在亞臨床甲亢或甲狀腺功能減退(甲減), 不需要藥物治療［3-5］。因此碘對比劑對甲狀腺功能正?；颊叩挠绊懯遣幻黠@的, 僅發(fā)現(xiàn)部分患者會出現(xiàn)短暫性的亞臨床甲亢或甲減。

甲狀腺功能異?；颊? 一次性攝入大劑量的碘,更易誘發(fā)甲狀腺功能紊亂。甲亢的危險因素包括毒性彌漫性甲狀腺腫、多結(jié)節(jié)甲狀腺腫和自主功能性甲狀腺腫患者, 特別是老年患者和生活在飲食碘缺乏地區(qū)的患者［6,7］。相關(guān)指南及共識［8-10］均指出有明確嚴(yán)重甲亢表現(xiàn)的患者禁用碘對比劑。未痊愈的甲亢是使用碘對比劑的絕對禁忌證。合并甲亢危險因素者應(yīng)避免使用或謹(jǐn)慎使用。美國放射協(xié)會(ACR)對比劑手冊不建議僅根據(jù)甲亢病史限制碘對比劑的使用或預(yù)防用藥［11］。

患者冠心病合并甲亢是發(fā)生碘對比劑誘導(dǎo)甲亢甚至是甲狀腺毒性的高危人群, 但目前無明顯的甲亢表現(xiàn), 可進(jìn)行冠狀動脈造影。

2.2 碘對比劑的選擇 為適應(yīng)臨床的需要, 碘對比劑迅速更新?lián)Q代, 最終非離子型等滲碘對比劑成為佼佼者, 代表藥碘克沙醇。理論上非離子型碘對比劑在體內(nèi)不產(chǎn)生游離的碘離子, 碘元素呈分子狀態(tài), 不參與甲狀腺激素的合成及代謝過程, 是冠心病合并甲亢患者介入診療時的最佳選擇。然而有研究認(rèn)為非離子型碘對比劑仍然會釋放出游離的碘離子, 碘的解離率約為10000∶1, 每100 毫升碘克沙醇含碘元素32 g, 游離碘離子有3.2 mg［12］。非離子型對比劑對甲狀腺功能的影響存在爭議。相關(guān)臨床實踐表明, 甲亢患者使用非離子型碘對比劑后, 部分患者出現(xiàn)甲減, 個別患者出現(xiàn)甲亢病情加重［13-15］。有研究顯示, 非離子型碘對比劑中游離碘濃度在30～100 μmol/L 時, 碘泵(Na+-I-同向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)表達(dá)特異性顯著降低, 可降低甲狀腺對碘的吸收, 對甲亢患者影響極?。?6］。盡管存在爭議, 但總體上非離子型對比劑對甲狀腺功能的影響較離子型的發(fā)生率明顯減少。

患者急性非ST 段抬高型心肌梗死, 給予冠心病二級預(yù)防后依舊反復(fù)胸痛, 急需冠狀動脈造影下行經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù), 但合并甲亢, 為減少碘對比劑對其甲狀腺功能, 首選第3 代等滲非離子型對比劑, 如碘克沙醇。

2.3 藥物預(yù)防 為避免碘對比劑誘發(fā)的甲狀腺危象,可考慮術(shù)前預(yù)防給予抗甲亢藥物。2021 歐洲甲狀腺學(xué)會指南［7］指出碘對比劑導(dǎo)致甲亢的風(fēng)險因素包括非毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、隱匿性Graves 病、碘缺乏地區(qū)、持續(xù)性的內(nèi)源性亞臨床甲亢等。指南不建議對所有高?；颊哌M(jìn)行預(yù)防性治療, 僅推薦部分高?；颊呷缁加谐掷m(xù)內(nèi)源性亞臨床甲亢、和(或)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、和(或)伴有心血管疾病的老年人, 在急診影像學(xué)檢查前考慮使用甲巰咪唑和(或)高氯酸鹽進(jìn)行預(yù)防性治療,尤其在碘缺乏地區(qū)。甲巰咪唑抑制過氧化物酶, 從而阻礙碘化物的氧化及酪氨酸的偶聯(lián), 阻礙T4和T3的合成。高氯酸鈉為Na+-I-同向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑, 抑制甲狀腺對碘的攝取［17］。目前我國并無高氯酸鈉的上市藥品。

關(guān)于藥物預(yù)防的方案, 不同國家差異很大。奧地利甲狀腺協(xié)會建議高?；颊咴诘鈱Ρ葎┣傲⒓词褂酶呗人猁}600 mg, 然后繼續(xù)300 mg, tid, 持續(xù)7～14 d［18］。許多國家選用以下方案, 即碘對比劑給藥前1 d 給藥,給予甲巰咪唑20～30 mg/d, 持續(xù)14 d［6］。Pelewicz 等［19］認(rèn)為甲巰咪唑與高氯酸鹽聯(lián)合治療更有效。然而藥物預(yù)防尚存在爭議：一是因為僅有少數(shù)前瞻性研究［包括僅一項隨機(jī)對照試驗(RCT)］研究了預(yù)防性治療的療效；二是甲巰咪唑與高氯酸鹽均有顯著的副作用, 最重要的是尚缺乏對治療成功的相關(guān)短期和長期臨床指標(biāo)的深入分析［7］。盡管如此, 在甲巰咪唑片(商品名：賽治)的說明書中, 白紙黑字寫明了對于必須使用含碘制劑進(jìn)行診療的患者, 為預(yù)防發(fā)生甲亢時可使用在含碘制劑前, 甲巰咪唑10～20 mg/d, 加1 g/d 高氯酸鹽, 周期8～10 d。藥品說明書即法律文書, 因此使用甲巰咪唑預(yù)防性治療是可行的。

患者首次發(fā)現(xiàn)甲亢, 過往未接受抗甲狀腺藥物治療, 在給予碘克沙醇前立即給予甲巰咪唑片30 mg, po,qd, 符合相關(guān)指南的推薦。隨后需內(nèi)分泌?？齐S診, 根據(jù)甲狀腺激素水平制定規(guī)范化的藥物治療方案。

3 討論

權(quán)衡冠心病心肌梗死與甲狀腺危象的風(fēng)險是臨床醫(yī)師的“老、大、難”問題。面對冠心病合并甲亢患者,臨床醫(yī)師既要規(guī)避碘對比劑的甲狀腺毒性, 又要及時行經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù), 才能更好地治愈患者。關(guān)注碘對比劑甲狀腺毒性, 使用前需篩查出高風(fēng)險人群［7,17］。藥物預(yù)防性治療并不能在所有高?；颊咧蓄A(yù)防碘對比劑誘導(dǎo)的亢進(jìn), 目前僅推薦部分高?；颊呷缁加谐掷m(xù)內(nèi)源性亞臨床甲亢、和(或)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、和(或)伴有心血管疾病的老年人使用藥物預(yù)防性治療, 尤其在碘缺乏地區(qū)。患者是否預(yù)防, 最終應(yīng)根據(jù)先前存在的甲狀腺疾病、合并癥(尤其是心血管疾病)、患者的年齡、碘攝入量以及是否必須進(jìn)行碘對比劑診療等綜合權(quán)衡, 最終選擇個體化診療方案［7］。臨床藥師應(yīng)以患者病情為依據(jù), 分析和尋找答案過程中, 要形成系統(tǒng)性的醫(yī)藥學(xué)理論, 做到知“人”知“藥”知“風(fēng)險”,才真正實現(xiàn)安全、有效、合理的用藥宗旨。