張 穎,趙春曉,辛娟娟,劉 群,周 晨,江天云,吳 爽,張?chǎng)┪?喻曉春,高俊虹

(中國中醫(yī)科學(xué)院針灸研究所,北京 100700)

《中國心血管健康與疾病報(bào)告2021概要》指出,心血管疾病在我國疾病死亡原因中占比達(dá)40%以上,推算患病人群已高達(dá)3.3億,需要終生服用多種藥物治療以及預(yù)防該病的人數(shù)越來越多,醫(yī)療費(fèi)用日益增長(zhǎng)[1]。探索防治心血管疾病的有效方法、降低住院率和病死率,以及改善心血管疾病患者的生活質(zhì)量一直是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域關(guān)注的熱點(diǎn)。

1 迷走神經(jīng)與心血管疾病的聯(lián)系

支配心臟的交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)共同組成心臟的自主神經(jīng)系統(tǒng)。人體正常生理狀態(tài)下,交感神經(jīng)系統(tǒng)和迷走神經(jīng)系統(tǒng)處于平衡狀態(tài)。心血管疾病患者常出現(xiàn)交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)增強(qiáng),以代償性提高心臟收縮功能,而交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度增強(qiáng)在高血壓、冠心病、心律失?；蚵孕乃サ刃难芗膊〉陌l(fā)生、發(fā)展及惡化過程中起著重要的作用,這也導(dǎo)致了心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)的失衡,出現(xiàn)交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度興奮和迷走神經(jīng)系統(tǒng)的抑制。

1.1 交感神經(jīng)活動(dòng)增加

交感神經(jīng)活動(dòng)亢進(jìn)能夠介導(dǎo)心肌有效不應(yīng)期的改變,導(dǎo)致心肌電重構(gòu),進(jìn)而增加心血管疾病患者出現(xiàn)室性心律失常和心臟猝死的風(fēng)險(xiǎn)。交感神經(jīng)系統(tǒng)活性的增強(qiáng)也與心室重塑密切相關(guān),表現(xiàn)為心肌細(xì)胞肥大、細(xì)胞外基質(zhì)增加、膠原纖維網(wǎng)絡(luò)斷裂、心室肥厚等,最終導(dǎo)致心衰發(fā)生。而心衰引起的代償性交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增加,可導(dǎo)致自主神經(jīng)系統(tǒng)的紊亂,促使心肌電生理紊亂和心室重塑的發(fā)生,加重心衰的進(jìn)展。研究表明心衰患者體內(nèi)兒茶酚胺類物質(zhì)表達(dá)量長(zhǎng)期上調(diào)[2],兒茶酚胺類物質(zhì)作用于β-腎上腺素受體(β-adrenergic receptor,β-AR),能夠激活交感神經(jīng)系統(tǒng)。β1-AR是心臟交感神經(jīng)遞質(zhì)的主要受體,β1-AR的激活能夠通過G-蛋白-腺苷酸環(huán)化酶-環(huán)磷酸腺苷-蛋白激酶A通路,實(shí)現(xiàn)對(duì)心肌細(xì)胞的正性變時(shí)、變力、變傳導(dǎo)作用;當(dāng)交感神經(jīng)長(zhǎng)期處于興奮狀態(tài)時(shí),β1-AR持續(xù)激活,并通過鈣/鈣調(diào)蛋白依賴激酶(calcium/calmodulin dependent protein kinase,CaMK)Ⅱ通路,使心肌細(xì)胞收縮增強(qiáng)、心率加快,誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大、凋亡,最終導(dǎo)致心肌重塑、心臟收縮和舒張功能下降[3]。

1.2 迷走神經(jīng)活動(dòng)抑制

正常情況下,迷走神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮對(duì)交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)的抑制作用,使心臟的生理活動(dòng)維持在正常水平。臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,常用心率變異性和壓力感受器反射敏感性等指標(biāo)來反映迷走神經(jīng)活性[4],由心率變異性降低和壓力反射敏感性減弱提示的迷走神經(jīng)活性降低與心血管疾病進(jìn)展和不良預(yù)后高度相關(guān)。迷走神經(jīng)活性減弱對(duì)心血管系統(tǒng)的不良影響主要包括以下方面。

1.2.1 心律失常 迷走神經(jīng)是人體內(nèi)心臟的減速神經(jīng),其調(diào)節(jié)心率減速能力的大小直接影響到迷走神經(jīng)對(duì)心臟的保護(hù)作用[5]。迷走神經(jīng)活性減弱,心臟受到的抑制作用減弱,心率往往會(huì)加快,容易發(fā)生心律失常等疾病;在某些情況下,迷走神經(jīng)活性明顯降低,也可能出現(xiàn)心率過緩,甚至出現(xiàn)停跳等危險(xiǎn)情況。一項(xiàng)臨床研究表明迷走神經(jīng)功能低下可能會(huì)增加特發(fā)性室性心律失常的惡性程度[6]?？傊?迷走神經(jīng)功能低下影響心電穩(wěn)定性,增加了致命性心律失常的易感性和發(fā)生心源性猝死的可能性[7]?？p隙連接蛋白(connexin,Cx)43的磷酸化調(diào)節(jié)與心室肌細(xì)胞間電偶聯(lián)的障礙程度密切相關(guān),迷走神經(jīng)活性減弱時(shí),Cx43的磷酸化被抑制,心室肌細(xì)胞間電偶聯(lián)的障礙程度增加,發(fā)生心律失常的可能性也相應(yīng)增加[8]。

1.2.2 高血壓 迷走神經(jīng)活動(dòng)對(duì)血壓的調(diào)節(jié)至關(guān)重要。當(dāng)迷走神經(jīng)活性減弱時(shí),其擴(kuò)血管作用減弱,同時(shí)交感神經(jīng)相對(duì)活躍,縮血管功能增強(qiáng),出現(xiàn)血壓升高,而長(zhǎng)期高血壓是心血管疾病發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素[9]。

1.2.3 炎癥反應(yīng) 炎癥因子通過多種途徑參與心血管疾病的進(jìn)展[10],若迷走神經(jīng)活性處于抑制狀態(tài),其抗炎作用的發(fā)揮也相應(yīng)會(huì)受到抑制。Li等[11]研究表明,與野生型小鼠相比,α7煙堿型乙酰膽堿受體表達(dá)缺陷的高血壓小鼠血清促炎因子水平上調(diào)、器官損害程度升高。

1.2.4 一氧化氮信號(hào)功能障礙 迷走神經(jīng)活性減弱會(huì)影響一氧化氮合酶(nitric oxide synthase, NOS),導(dǎo)致NO信號(hào)功能障礙。在迷走神經(jīng)活性減弱的心力衰竭犬中,左心室誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)的蛋白表達(dá)顯著升高,而iNOS的升高導(dǎo)致大量NO產(chǎn)生,進(jìn)而參與促炎反應(yīng)并對(duì)局部組織產(chǎn)生損傷[12];相反,對(duì)心血管系統(tǒng)具有保護(hù)作用的內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase, eNOS)表達(dá)量顯著降低[13]。NO信號(hào)通路障礙進(jìn)一步加速心血管疾病的病理發(fā)展,促進(jìn)炎性細(xì)胞因子釋放、過度激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(rein-angiotensin-aldosterone-system, RAAS)以及參與心室結(jié)構(gòu)重塑過程[14]。

2 迷走神經(jīng)刺激治療心血管疾病的研究進(jìn)展

迷走神經(jīng)刺激可以通過激活心室肌膽堿能受體和抑制交感神經(jīng)節(jié)前、節(jié)后神經(jīng)纖維等方式,直接或間接地發(fā)揮對(duì)心肌的保護(hù)作用。目前研究一致認(rèn)為,迷走神經(jīng)刺激可以將心臟交感神經(jīng)活性高的自主神經(jīng)失衡狀態(tài)調(diào)整至迷走神經(jīng)活動(dòng)占支配地位,以削弱交感神經(jīng)過度興奮引起的心臟損害;迷走神經(jīng)刺激能夠抑制心交感神經(jīng)的活動(dòng),降低交感張力,達(dá)到減慢甚至逆轉(zhuǎn)心室重塑進(jìn)展的效果[15-16]。另外也有研究表明,在沒有交感神經(jīng)干預(yù)的情況下迷走神經(jīng)刺激可以獨(dú)立發(fā)揮心臟保護(hù)作用,單純的迷走神經(jīng)活性增強(qiáng)可以促進(jìn)NO的合成進(jìn)而保護(hù)心臟,其促進(jìn)NO合成的作用是獨(dú)立于內(nèi)皮和交感系統(tǒng)之外的一條獨(dú)特途徑[17-18]。迷走神經(jīng)刺激也可以發(fā)揮抗炎作用,目前已經(jīng)證實(shí)下丘腦-垂體-腎上腺軸通路和膽堿能抗炎通路的有效性,研究表明迷走神經(jīng)刺激可以降低心室組織及血漿中的腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α、白介素 (interleukin,IL) -6、C-反應(yīng)蛋白(c-reaction protein, CRP)等非特異性炎癥因子的表達(dá),減弱心肌組織的慢性炎癥反應(yīng),發(fā)揮保護(hù)心臟的作用[19-21]。迷走神經(jīng)刺激還可以調(diào)節(jié)參與心肌重塑相關(guān)環(huán)節(jié)的細(xì)胞因子,如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor TGF)-β1、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)-9等,延緩心室重塑的進(jìn)展[22]。心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載被認(rèn)為是心血管疾病發(fā)生的重要原因之一[23],迷走神經(jīng)刺激可以調(diào)節(jié)L型鈣離子通道的興奮性[24],下調(diào)鈉鈣交換體[25],以此達(dá)到減少細(xì)胞內(nèi)鈣濃度增加的目的,發(fā)揮對(duì)心肌細(xì)胞的保護(hù)作用。隨著對(duì)線粒體功能研究的逐步深入,發(fā)現(xiàn)線粒體功能障礙參與多種心血管疾病的病理過程[26],而迷走神經(jīng)刺激可以抑制線粒體形態(tài)異常、改善線粒體功能[27],在對(duì)心肌缺血再灌注模型鼠的研究中發(fā)現(xiàn)迷走神經(jīng)刺激通過抑制線粒體通透性孔隙開放,來保護(hù)缺血心肌、減輕左室功能障礙、降低梗死區(qū)域面積[28]。

現(xiàn)有的迷走神經(jīng)刺激手段包括植入頸部迷走神經(jīng)刺激儀(侵入性)和經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激(非侵入性)這兩種方式。植入頸部迷走神經(jīng)刺激儀的臨床研究普遍認(rèn)為頸部迷走神經(jīng)刺激能夠改善心衰患者心功能和生活質(zhì)量。如Schwartz等[29]在心衰患者頸部植入迷走神經(jīng)刺激儀,刺激右側(cè)頸迷走神經(jīng),發(fā)現(xiàn)患者左室射血分?jǐn)?shù)得到明顯改善。Dicarlo等[30]分別在心衰心臟收縮功能減退患者的右側(cè)和左側(cè)頸迷走神經(jīng)植入迷走神經(jīng)刺激儀,結(jié)果表明患者心功能有所改善。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明頸部迷走神經(jīng)刺激可以有效改善心血管疾病模型動(dòng)物的交感神經(jīng)活性亢進(jìn)。如對(duì)鹽敏感大鼠的研究結(jié)果顯示,頸部迷走神經(jīng)刺激可以降低其交感神經(jīng)活性[31]。另有研究表明迷走神經(jīng)刺激通過損傷星狀神經(jīng)節(jié)中的交感神經(jīng)元,實(shí)現(xiàn)對(duì)交感神經(jīng)興奮性的抑制[32-33]。

經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激的研究則指出迷走神經(jīng)耳支是迷走神經(jīng)在體表的唯一分支,經(jīng)皮刺激迷走神經(jīng)耳支也可以實(shí)現(xiàn)迷走神經(jīng)刺激,并發(fā)揮對(duì)心血管系統(tǒng)疾病的治療作用。如Stavrakis等[34]研究表明,經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激可以降低房顫患者的炎癥因子水平并抑制心房顫動(dòng);該團(tuán)隊(duì)最新的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)引入整體縱向應(yīng)變?yōu)榻Y(jié)局指標(biāo)之一以評(píng)估左室收縮功能和心衰患者的預(yù)后,結(jié)果表明,低強(qiáng)度經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激能夠顯著改善患者的整體縱向應(yīng)變和生活質(zhì)量[35]。對(duì)慢性心肌梗死模型犬的研究結(jié)果表明,耳緣迷走神經(jīng)刺激可以改善其心功能,抑制炎癥反應(yīng)并減輕心肌纖維化程度[36];Zhou等[37]的研究也表明,耳緣迷走神經(jīng)刺激可以改善射血分?jǐn)?shù)保留的心衰大鼠的心臟舒張功能。最近一項(xiàng)針對(duì)射血分?jǐn)?shù)保留型心衰大鼠的研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激可以興奮迷走神經(jīng)并產(chǎn)生抗炎和抗纖維化的作用,進(jìn)而改善大鼠心臟的舒縮功能[21]。

以上研究表明,迷走神經(jīng)刺激包括頸迷走神經(jīng)刺激與經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激,均可作為心血管疾病治療的一種非藥物方式。

3 耳穴療法治療心血管疾病的新思路

經(jīng)皮耳穴迷走神經(jīng)刺激是在中醫(yī)耳穴療法的指導(dǎo)下,結(jié)合現(xiàn)代耳-迷走神經(jīng)理論發(fā)展而來的一種中西醫(yī)結(jié)合療法。耳穴療法在我國由來已久,其以經(jīng)絡(luò)理論和臟腑理論為理論基礎(chǔ)。人體多條經(jīng)脈循行匯聚于耳,耳與經(jīng)絡(luò)關(guān)系密切。《黃帝內(nèi)經(jīng)》中也有多處對(duì)耳與五臟關(guān)系的描述,如《素問·金匱真言論篇》提出“南方赤色,入通于心,開竅于耳”[38],可見中醫(yī)學(xué)對(duì)耳與臟腑的關(guān)系早有深刻認(rèn)識(shí)。五臟六腑在耳部均有對(duì)應(yīng)穴位,刺激耳穴可以達(dá)到調(diào)節(jié)相應(yīng)臟腑功能活動(dòng)的目的[39]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)從不同角度對(duì)耳穴療法發(fā)揮作用的機(jī)制進(jìn)行了深入研究。耳部神經(jīng)分布十分豐富,有迷走神經(jīng)、面神經(jīng)、耳顳神經(jīng)、舌咽神經(jīng)等,同時(shí)迷走神經(jīng)耳支也是迷走神經(jīng)在體表的唯一分支。迷走神經(jīng)傳入纖維終止于中樞孤束核,孤束核又可投射到藍(lán)斑區(qū)這一主要的去甲腎上腺素能腦結(jié)構(gòu)[40],為耳穴刺激影響交感和迷走神經(jīng)活性提供了結(jié)構(gòu)上的依據(jù)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,電針耳甲區(qū)能引起迷走神經(jīng)背核放電增加,針刺耳甲區(qū)抑制了交感神經(jīng)放電[41-42]。耳穴刺激也可以調(diào)節(jié)激素分泌[43]、降低炎癥因子水平[44-45]。

在心血管疾病的治療方面,耳穴療法也有確切的效用。耳部迷走神經(jīng)傳入纖維終止在孤束核,眾所周知,孤束核是內(nèi)臟一般感覺的中繼站,心臟的自主神經(jīng)纖維也投射到孤束核,刺激耳穴可以調(diào)節(jié)心臟功能活動(dòng)。單秋華等[46]研究表明電針耳穴心區(qū)能增強(qiáng)患者心功能。劉必文等[47]研究發(fā)現(xiàn)耳針療法治療原發(fā)性高血壓效果明確。在自發(fā)性高血壓動(dòng)物模型,耳針能顯著降低血壓,且比針刺內(nèi)關(guān)穴的降壓效果更為顯著[42]。另外耳穴按壓刺激也可以降低心率,增加心率變異性[48]。

綜上,迷走神經(jīng)刺激可以直接或間接地發(fā)揮對(duì)心肌的保護(hù)作用,改善心血管疾病,但是頸部迷走神經(jīng)刺激治療心血管疾病容易引起心率下降,需要在心室植入電極并在術(shù)后監(jiān)測(cè)心率,增加了手術(shù)難度和圍手術(shù)期并發(fā)癥出現(xiàn)的概率,限制了迷走神經(jīng)刺激治療心衰在臨床上的應(yīng)用。近年來,耳緣迷走神經(jīng)刺激技術(shù)逐漸成熟,借助耳緣迷走神經(jīng)刺激治療心血管疾病成為一種可能,但相關(guān)研究還較少。以往研究表明,耳緣迷走神經(jīng)刺激可以激活迷走神經(jīng)傳入支,通過孤束核影響心臟自主神經(jīng),增強(qiáng)迷走神經(jīng)張力,抑制交感神經(jīng)活性,調(diào)節(jié)心臟的功能活動(dòng)?？梢?耳穴療法同樣可以通過激活迷走神經(jīng),平衡過度激活的交感神經(jīng),進(jìn)而起到改善心血管疾病的作用。另一方面,耳穴療法在激活迷走神經(jīng)的基礎(chǔ)上,能夠進(jìn)一步調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和心肌細(xì)胞內(nèi)鈣循環(huán)等關(guān)鍵因素,從而緩解心肌細(xì)胞肥大、減輕心肌纖維化,抑制心肌重構(gòu)等心血管疾病進(jìn)展中的各個(gè)環(huán)節(jié),達(dá)到改善心血管疾病的目的。通過對(duì)上述途徑的研究,可以揭示耳穴刺激改善心血管疾病的潛在機(jī)制,為應(yīng)用耳穴刺激便利、安全和有效改善心血管疾病提供科學(xué)依據(jù),進(jìn)而推進(jìn)耳穴療法在治療心血管疾病方面的應(yīng)用。