安冬 ，梁永林，2，趙思晨 ，趙蕓慧 ，劉中唐 ，裴曉麗

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.敦煌醫(yī)學(xué)與轉(zhuǎn)化教育部重點實驗室，甘肅 蘭州 730000

當(dāng)前，心血管疾病已成為威脅全球公共衛(wèi)生的主要因素，是導(dǎo)致我國人口死亡的首要原因[1]。動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是大血管病變的基本病理表現(xiàn)，動脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）是心血管疾病致殘、致死的主要原因[2]。內(nèi)皮細(xì)胞損傷及功能障礙可促進AS發(fā)生，是AS早期的重要病理學(xué)特征[3]。因此，保護血管內(nèi)皮細(xì)胞的正常功能是治療心血管疾病的關(guān)鍵措施。研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群與AS、糖尿病、高血壓病等心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[4-5]。腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可損傷血管內(nèi)皮，誘發(fā)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等促進AS的發(fā)生發(fā)展[6]。中醫(yī)藥在調(diào)節(jié)腸道菌群防治心血管疾病的過程中發(fā)揮了積極作用[7]，但理論基礎(chǔ)相對薄弱?；诖?，筆者基于“肺與大腸相表里”理論，構(gòu)建腸道菌群與血管內(nèi)皮細(xì)胞的聯(lián)系，為以腸道菌群為切入點、修復(fù)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷干預(yù)心血管疾病的實驗研究及中醫(yī)藥臨床治療提供參考。

1 腸道菌群在血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷中的作用機制研究

腸道菌群與ASCVD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[8-9]。腸道菌群及其代謝物不僅作用于激動劑誘導(dǎo)的血小板反應(yīng)性，還通過遠(yuǎn)程信號影響肝內(nèi)皮表型，促進動脈損傷部位的動脈血栓生長[10]。在妊娠和哺乳期間給予特定菌株植物乳桿菌可改善血脂異常母鼠的血脂譜、胰島素敏感性和腸道微生物群多樣性，并保護雄性后代在以后的生活中免受心血管功能障礙的影響[11]。

目前，微生物代謝物已成為AS發(fā)生的重要介質(zhì)。其中，三甲胺N-氧化物（TMAO）為重要的微生物代謝物[12-13]，通過增加血管炎癥和氧化應(yīng)激加速內(nèi)皮細(xì)胞衰老和血管老化[14-16]。抑制TMAO可使血管超氧化物產(chǎn)生正?；?，恢復(fù)一氧化氮介導(dǎo)的血管擴張，并改善超氧化物相關(guān)的內(nèi)皮依賴性擴張抑制[17]，可能對預(yù)防心血管疾病有積極作用。此外，血管內(nèi)皮炎癥損傷被認(rèn)為是AS的初始階段。研究表明，衰老過程可增加循環(huán)TMAO水平，從而增加腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）-1β和IL-10表達(dá)[18]。在頸動脈內(nèi)皮細(xì)胞中，TMAO激活NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NLRP3）從而誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞高通透性，并促進炎癥因子釋放[19]。TMAO通過激活絲裂原活化蛋白激酶和核因子κB（NF-κB）信號通路促進活化的白細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞募集[20]，也可通過激活蛋白激酶C/NF-κB通路，上調(diào)血管細(xì)胞黏附分子1（VCAM-1）表達(dá)，增加單核細(xì)胞黏附[21]。

由消化膳食纖維和抗性淀粉的腸道菌群分解產(chǎn)生的短鏈脂肪酸（SCFAs）對AS的發(fā)生發(fā)展具有有益影響[22]。SCFAs包括乙酸、丙酸和丁酸，研究表明，丁酸鹽可延緩受損動脈內(nèi)膜細(xì)胞增殖，并通過游離脂肪酸受體3抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增殖[23]。丁酸鹽還可通過減少內(nèi)皮細(xì)胞中NLRP3炎性體的形成和激活影響頸動脈內(nèi)膜的形成速率[24]。NF-κB在促進內(nèi)皮細(xì)胞應(yīng)激中起到重要作用。丁酸鹽可通過下調(diào)NF-κB p65水平并抑制其向細(xì)胞核運動，從而抑制二聚體形成，阻斷NF-κB引起的內(nèi)皮炎癥反應(yīng)[25]。丁酸鹽也可下調(diào)黏附分子的過度產(chǎn)生，包括VCAM-1和E-選擇素，并減緩單核細(xì)胞與受損內(nèi)皮黏附[26]?？梢姡c道菌群及其代謝物對血管內(nèi)皮細(xì)胞的生理病理機制具有重要影響。

2 中醫(yī)“肺”與血管內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)聯(lián)

2.1 結(jié)構(gòu)聯(lián)系

血管壁通常由內(nèi)膜、中膜和外膜3個區(qū)域組成。每個區(qū)域包含不同種類和數(shù)量的細(xì)胞及彈性蛋白。細(xì)胞成分的變異性由發(fā)育早期血管對器官或組織的生理功能確定[27]。內(nèi)膜由單層內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)皮下層組成，內(nèi)皮細(xì)胞與血液直接接觸，決定其在組織穩(wěn)態(tài)的各個方面發(fā)揮關(guān)鍵作用；內(nèi)皮下層是內(nèi)皮下纖維彈性結(jié)締組織層（內(nèi)含少量膠原纖維、彈性纖維）和內(nèi)部彈性層的組織層，為內(nèi)皮細(xì)胞提供靈活性和穩(wěn)定性。中膜主要包含平滑肌細(xì)胞和彈性蛋白纖維，具有收縮、舒張血管及營養(yǎng)作用。外膜由疏松結(jié)締組織組成，其中含螺旋狀或縱向分布的彈性纖維和膠原纖維。結(jié)締組織細(xì)胞以成纖維細(xì)胞為主，當(dāng)血管損傷時，成纖維細(xì)胞具有修復(fù)外膜的作用，是血管的被動結(jié)構(gòu)支撐[28]。

中醫(yī)學(xué)根據(jù)人體臟腑的位置和功能將其劃分為上中下三部（三焦）[29]，“上焦出于胃上口，并咽以上，貫膈而布胸中”，“中焦亦并胃中，出上焦之后”，“下焦者，別回腸，注入膀胱，而滲入焉”（《靈樞?營衛(wèi)生會》）。上焦由心、肺兩臟所主，中焦包括脾、胃、肝膽，下焦包括腎、膀胱、大小腸。血管壁自內(nèi)向外分為內(nèi)膜、中膜和外膜3個區(qū)域，正與人體上中下三部相應(yīng)，并具有三部“上焦如霧，中焦如漚，下焦如瀆”相似的生理特性。內(nèi)膜內(nèi)皮細(xì)胞沿整個循環(huán)系統(tǒng)遍及全身，在組織穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，與人體上焦敷布精微、營養(yǎng)周身的功能相類，即具有“如霧”的特點；中膜平滑肌細(xì)胞和彈性纖維的營養(yǎng)和支撐作用，與中焦受納腐熟水谷、化生精微的作用相類，即具有“如漚”的特點；外膜疏松結(jié)締組織修復(fù)損傷和支撐的作用，與下焦分別清濁、更新腸腑的作用相通，即具有“如瀆”的特點?？梢?，從中醫(yī)學(xué)角度出發(fā)，血管結(jié)構(gòu)和功能的差異與人體上中下三部所主臟腑的生理功能密切相關(guān)。其中，構(gòu)成血管內(nèi)膜的內(nèi)皮細(xì)胞與上焦心、肺相關(guān)。此外，組胚學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮細(xì)胞起源于血管內(nèi)皮生長因子受體2的中胚層細(xì)胞[30]。而從前腸內(nèi)胚層發(fā)育而來的肺，以分支形態(tài)發(fā)生和肺特異性細(xì)胞分化的遺傳預(yù)定模式侵入周圍的中胚層間質(zhì)[31]，為肺與內(nèi)皮細(xì)胞的關(guān)聯(lián)奠定了發(fā)生學(xué)基礎(chǔ)。

2.2 生理聯(lián)系

內(nèi)皮細(xì)胞是覆蓋于血管腔內(nèi)表面的單層扁平鱗狀上皮細(xì)胞，通過內(nèi)分泌、自分泌、旁分泌等多種方式分泌各種肽類和蛋白質(zhì)生物活性因子，改變血管通透性，影響組織與血液的物質(zhì)交換，調(diào)節(jié)血管舒張和收縮，參與血管新生，介導(dǎo)血管炎癥，抑制血小板聚集與黏附，平衡體內(nèi)凝血和纖溶系統(tǒng)而抗血栓等[32]。與人體上焦的心與肺相較，心主血脈，心、脈、血構(gòu)成相對獨立的血液循環(huán)系統(tǒng)，心之氣血陰陽是血脈運行的物質(zhì)基礎(chǔ)和基本動力。在心陽化生、心氣推動及心陰、心血的滋潤濡養(yǎng)下，全身血液通過經(jīng)脈會聚于肺，即肺朝百脈，經(jīng)肺的呼吸吐故納新、進行氣體交換，而后通過肺宣發(fā)肅降輸布全身。正如《素問?經(jīng)脈別論篇》記載“食氣入胃……脈氣流經(jīng)，經(jīng)氣歸于肺，肺朝百脈，輸精于皮毛，毛脈合精，行氣與腑，腑精神明，留于四臟”，“飲入于胃，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱，水精四布”，水谷精微在肺的宣發(fā)肅降下，經(jīng)血脈運行向上向外布散周身；向下向內(nèi)營養(yǎng)各組織官竅、代謝后排出體外。可見，內(nèi)皮細(xì)胞的內(nèi)分泌功能在血管系統(tǒng)參與組織穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的過程中發(fā)揮重要作用，與中醫(yī)“肺”宣發(fā)肅降將氣、血、精、液通過血脈遍布周身、調(diào)節(jié)代謝相類。

2.3 病理聯(lián)系

肺吸入自然界之清氣與脾胃運化生成的水谷精氣在胸中結(jié)合而生的宗氣，具有“貫心脈”以推動血液運行的作用。肺氣充沛，宗氣旺盛，氣機調(diào)暢，則血行正常。若肺氣虛弱或壅塞，不能助心行血，則致心血運行不暢，甚至血脈瘀滯不通，和內(nèi)皮細(xì)胞通過與周圍神經(jīng)系統(tǒng)成分的相互作用調(diào)節(jié)血管張力，并參與溶栓和凝血過程相通[33]。另一方面，中醫(yī)學(xué)的“肺”對體內(nèi)氣滯、瘀血、水濕等病理性代謝產(chǎn)物的肅殺、清除作用與細(xì)胞通過自噬清除有害代謝產(chǎn)物、保障自身在不利環(huán)境中的正常生存具有相通性[34]。同時，心氣、心陽推動肺的宣發(fā)肅降，若心火太過，火旺乘金，肺失清肅，則清潔自噬功能降低，代謝產(chǎn)物不易清除，易致瘀滯。研究表明，血管內(nèi)皮細(xì)胞自噬不足可致炎癥、凋亡、氧化應(yīng)激增強，從而誘發(fā)AS[35]。血管內(nèi)皮細(xì)胞的自噬不足與肺失清肅均可影響血管代謝廢物的清肅，從而加速AS的發(fā)生發(fā)展。因此，調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞自噬、對抗AS，是延緩血管病變進程的關(guān)鍵。此外，內(nèi)皮細(xì)胞表面由一層蛋白聚糖、糖胺聚糖和糖蛋白的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)（糖萼）組成，是內(nèi)皮細(xì)胞的主要功能屏障。糖萼調(diào)節(jié)白細(xì)胞與內(nèi)皮、血小板與內(nèi)皮的相互作用，在參與免疫反應(yīng)和血栓形成過程中至關(guān)重要[36-37]。中醫(yī)認(rèn)為，肺在體合皮，心部于表，心助肺部陽氣于表。若心火太過，位于表之內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生瘡瘍炎癥，火熱之邪煎灼津液，血液黏稠導(dǎo)致血行瘀滯，可形成AS。這與糖萼介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞免疫炎癥反應(yīng)和血管中血栓形成相通。

3 “肺與大腸相表里”構(gòu)建血管內(nèi)皮細(xì)胞與腸道菌群的聯(lián)系

中醫(yī)學(xué)“肺與大腸相表里”理論是肺與腸在結(jié)構(gòu)、生理及病理方面相關(guān)性的高度概括。結(jié)構(gòu)上，“肺合大腸，大腸者，傳導(dǎo)之腑”（《靈樞?本輸》），肺與大腸同屬金，肺臟為陰，腸腑為陽，陰陽相系；“肺手太陰之脈，起于中焦，下絡(luò)大腸”，“大腸手陽明之脈，起于大指次指之端……下入缺盆，絡(luò)肺……上夾鼻孔”（《靈樞?經(jīng)脈》）。手太陰肺經(jīng)與手陽明大腸經(jīng)相互絡(luò)屬，表里相關(guān)。從胚胎發(fā)育看，哺乳動物肺與腸同源于內(nèi)胚層[38]。此外，肺與腸有共同的管道組織，通過淋巴和血液循環(huán)聯(lián)系起來[39-40]。以上構(gòu)成二者生理病理相互作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。因此，在生理上，中醫(yī)有肺氣宣降與大腸傳導(dǎo)功能升降相因，肺通調(diào)水道與大腸主津功能相輔相成的聯(lián)系?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)，肺與腸有共同的黏膜免疫系統(tǒng)及同步的微生態(tài)菌群變化等[41]。病理上，慢性阻塞性肺疾病患者常伴有便秘癥狀，支氣管炎動物模型存在胃排空率下降的特點[42]；腹膜炎模型大鼠回腸組織損傷、腸上皮細(xì)胞破壞，同時伴有肺間質(zhì)水腫、出血，肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞空泡化等病理改變[43]。因此，在肺、腸相關(guān)疾病治療時，往往二者互調(diào)，中醫(yī)有開宣肺氣以通大腸腑實之氣[44]，亦有通腑瀉腸而解痰熱壅肺之機[45]。

腸道菌群研究為肺臟相關(guān)疾病的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療提供了新的視角[46]。有學(xué)者認(rèn)為，糖尿病患者氧化應(yīng)激及炎癥因子升高是肺泡毛細(xì)血管損傷及纖維化的主要原因，并提出調(diào)節(jié)腸道菌群有望成為治療糖尿病肺損傷的有效策略[47]。研究表明，半夏多糖可能通過抑制相關(guān)炎癥因子表達(dá)改善脂多糖誘導(dǎo)的人肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥損傷[48]。miRNA-29a可能通過PTEN/Akt/FOXO3a/Bim信號通路對脂多糖誘導(dǎo)的人肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷發(fā)揮保護作用[49]。同時也為“肺與大腸相表里”理論提供了生物學(xué)證據(jù)。反之，結(jié)合中醫(yī)“肺”與血管內(nèi)皮的可通約性可知，“肺與大腸相表里”構(gòu)建血管內(nèi)皮細(xì)胞與腸道菌群的聯(lián)系，可作為血管內(nèi)皮細(xì)胞與腸道菌群相關(guān)聯(lián)的理論基礎(chǔ)。

4 結(jié)語

腸道菌群及其代謝物的失調(diào)對內(nèi)皮細(xì)胞損傷和功能障礙具有重要影響。筆者通過對中醫(yī)“肺”與血管內(nèi)皮細(xì)胞在結(jié)構(gòu)、生理及病理方面的比較發(fā)現(xiàn)，二者具有可通約性。在此基礎(chǔ)上，“肺與大腸相表里”的中醫(yī)理論構(gòu)建起了血管內(nèi)皮細(xì)胞與腸道菌群的聯(lián)系，為近年來中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道菌群、修復(fù)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷干預(yù)心血管疾病的分子機制研究提供了理論依據(jù)。