唐舒高，王佳佳，田紫若，巴寅穎，遲莉

首都醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院，北京 100069

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種臨床常見的慢性非特異性腸道炎癥疾病，多見結(jié)直腸黏膜和黏膜下層病變。臨床可見里急后重、膿血便、腹痛和腹瀉等癥狀，以反復(fù)發(fā)作和緩解交替為特點[1]。遺傳和環(huán)境是影響UC發(fā)病的主要因素，腸黏膜屏障損壞占核心地位[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要以對癥治療、控制炎癥、調(diào)節(jié)免疫為主，但長期治療易產(chǎn)生藥物依賴及不良反應(yīng)等，且停藥后病情易反復(fù)，加重患者的心理壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。中醫(yī)藥治療UC療效顯著，能夠減輕炎癥反應(yīng)、促進(jìn)黏膜愈合，減少復(fù)發(fā)，不良反應(yīng)少，具有多靶點、多途徑調(diào)控的優(yōu)勢[4]。近年來，單味中藥有效成分治療UC作用機(jī)制研究較多，本文對常用單味中藥有效成分治療UC的作用機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為臨床應(yīng)用與中藥新藥研發(fā)提供參考。

1 病因病機(jī)

UC屬中醫(yī)學(xué)“腸風(fēng)”“腸澼”“泄瀉”“痢疾”“久痢”等范疇。劉冬梅等[5]認(rèn)為，該病總屬本虛標(biāo)實之證，本虛指脾胃虛弱，標(biāo)實指濕熱蘊結(jié)、痰濕停滯、瘀血阻滯。病位早期以脾、胃、腸為主，病因主要是腸絡(luò)損傷，久而由脾及腎，腎陽虧損，致氣血瘀滯。甄建華等[6]總結(jié)出UC病位主要在脾、腎、肝、肺四臟，病機(jī)特點為寒熱錯雜、本虛標(biāo)實，與濕、熱、瘀、毒等病理因素有關(guān)。孫中美等[7]認(rèn)為，UC病位在腸，與脾、胃、肝、腎等臟腑密切相關(guān)；其病機(jī)為脾胃功能失調(diào)、水液運化不利，生濕化熱，熏蒸胃腸，氣血搏結(jié)，以致腸絡(luò)受損，肉腐化為膿血，強(qiáng)調(diào)“無濕不成泄”；其致病因素有稟賦不足、感受外邪、飲食不節(jié)、情志失調(diào)等。謝晶日從肝脾論治UC，認(rèn)為本病病機(jī)為肝郁脾虛、濕熱蘊結(jié)，宜治以疏肝健脾、清熱利濕[8]?！稘冃越Y(jié)腸炎中醫(yī)診療專家共識意見（2017）》[9]總結(jié)UC為本虛標(biāo)實證，病因為素體脾虛，發(fā)病與飲食不節(jié)、感受外邪、情志失調(diào)等有關(guān)，活躍期主要病機(jī)為濕熱蘊結(jié)腸內(nèi)、氣滯血瘀，緩和期主要病機(jī)為脾虛濕困、運化失常，臨床還可見肝郁、肺虛、腎虛、陰虛、陽虛、血虛等證候特征。

2 單味中藥臨床應(yīng)用

中醫(yī)藥在UC治療中應(yīng)用廣泛。沈丹[10]分析74篇中藥治療UC相關(guān)文獻(xiàn)的用藥規(guī)律，涉及中藥152味，使用頻次較高的10味中藥是黃芩、黃連、黨參、白術(shù)、陳皮、白芍、茯苓、當(dāng)歸、甘草、木香。劉萍等[11]對100篇中藥治療UC文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計，共涉及中藥67味，主要有黃連、白芍、甘草、白術(shù)、黃芪、白頭翁、茯苓、烏梅等。從功效來看，治療UC中藥主要分為益氣健脾、清熱祛濕、活血化瘀、補(bǔ)血養(yǎng)陰4類。

2.1 益氣健脾類中藥

2.1.1 黃芪

黃芪治療UC有效成分為黃芪多糖，具有調(diào)節(jié)腸道免疫與微生態(tài)、促進(jìn)黏膜修復(fù)、減少腸道氧化應(yīng)激、緩解炎癥反應(yīng)等作用。趙海梅等[12]發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖按200 mg/kg給藥后，結(jié)腸炎模型小鼠結(jié)腸黏膜相對完整，病理性損傷減輕，并且抑制結(jié)腸黏膜中Janus活化激酶（JAK）/信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）信號活化，促進(jìn)細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子（SOCS）1和SOCS3表達(dá)，提示黃芪多糖可能通過抑制JAK/STAT信號活化有效治療三硝基苯磺酸（TNBS）誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎。潘偉杰等[13]實驗表明，200 mg/kg黃芪多糖可減輕UC大鼠炎性反應(yīng)，改善腸道屏障功能，其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞瘤-2基因（Bcl-2）、Bax等凋亡蛋白表達(dá)有關(guān)。劉端勇等[14]發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖可能通過降低CD4+T細(xì)胞及輔助性T細(xì)胞（Th）17數(shù)量，升高CD8+和CD25+T淋巴細(xì)胞數(shù)量，降低CD4/CD8，升高CD25/Th17以調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群平衡，減輕炎癥損傷，降低異常免疫反應(yīng)。宋艷等[15]應(yīng)用葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)UC小鼠模型，結(jié)果表明，黃芪多糖能調(diào)控脂聯(lián)素途徑及與之相關(guān)的過氧化物酶體增殖物激活受體α信號通路和AMP活化蛋白激酶信號通路，提高UC小鼠血清APN和血液血紅蛋白水平，抑制炎癥反應(yīng)，從而減輕UC小鼠結(jié)腸組織受損。

2.1.2 人參

人參治療UC有效成分包括人參皂苷Rg1、Rg3，具有調(diào)節(jié)免疫、促進(jìn)腸道黏膜修復(fù)的作用。Treg/Th9免疫細(xì)胞失衡是UC發(fā)病的重要特征，龍健等[16]實驗結(jié)果表明，人參皂苷Rg1按200 mg/kg給藥能明顯緩解DSS誘導(dǎo)的UC小鼠結(jié)腸黏膜充血、水腫癥狀，降低結(jié)腸質(zhì)量指數(shù)及病理評分，其機(jī)制可能與促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞亞群表達(dá)、抑制Th9亞群表達(dá)相關(guān)。繆志偉等[17]應(yīng)用DSS誘導(dǎo)UC小鼠模型，發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3對UC的治療作用可能是通過下調(diào)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）-6水平，上調(diào)IL-10水平，進(jìn)而改善Th1/Th2平衡，抑制核因子（NF）-κB活化，從而調(diào)節(jié)腸道免疫、促進(jìn)腸黏膜修復(fù)來實現(xiàn)。

2.1.3 白術(shù)

白術(shù)治療UC有效成分有白術(shù)內(nèi)酯、木犀草素、芹菜素等，具有抗炎作用。王海霞等[18]發(fā)現(xiàn)，白術(shù)活性成分白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及5-羥基阿魏酸、木犀草素、芹菜素等與UC多個核心靶點蛋白如p53、神經(jīng)生長因子受體酪氨酸激酶A、雌激素受體1、微小染色體維持蛋白2等存在穩(wěn)定結(jié)合位點，表明白術(shù)有效成分可對UC的相 關(guān)靶點發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。Qu等[19]發(fā)現(xiàn)白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ能顯著抑制DSS誘導(dǎo)的UC小鼠結(jié)腸鞘氨醇激酶Ⅰ異常表達(dá)，進(jìn)而抑制磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信號通路激活，發(fā)揮抗炎作用。

2.1.4 黨參

黨參治療UC有效成分包括黨參多糖及黨參總皂苷，具有抗炎、抗氧化和調(diào)節(jié)免疫作用。劉雪楓等[20]給予UC大鼠9、3 g/kg黨參多糖干預(yù)，大鼠結(jié)腸組織IL-6、TNF-α蛋白及mRNA表達(dá)下降，IL-10蛋白及mRNA表達(dá)上升，且黨參多糖9 g/kg組更為明顯，表明黨參多糖對UC大鼠腸黏膜的保護(hù)作用可能是通過抑制NF-κB信號通路活化、抑制炎癥因子釋放實現(xiàn)。劉雪楓等[21]將黨參總皂苷按1.2、0.4 g/kg給藥，發(fā)現(xiàn)其能夠降低UC大鼠NF-κB蛋白表達(dá)，抑制IL-6、TNF-α等炎癥因子釋放，促進(jìn)抗炎因子IL-10釋放，發(fā)揮對大鼠結(jié)腸的有效保護(hù)，且黨參總皂苷劑量越高越明顯。

2.1.5 甘草

甘草治療UC有效成分主要為甘草酸二銨，具有非特異性抗炎、鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)免疫、抗脂質(zhì)氧化等作用。原皓等[22]發(fā)現(xiàn)，甘草酸二銨按40 mg/kg給藥能夠明顯緩解大鼠結(jié)腸炎癥，促進(jìn)外周血單核細(xì)胞中叉狀頭/翅膀狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子（Foxp3）mRNA表達(dá)，減少自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞增殖，起到治療UC的作用。丁潤會[23]發(fā)現(xiàn)，與模型組相比，甘草酸二銨治療組能夠有效抑制大鼠結(jié)腸組織中炎癥因子干擾素-γ（IFN-γ）表達(dá)與促進(jìn)抗炎因子IL-10表達(dá)，改善DSS致UC大鼠腹瀉、血便等癥狀?；酐惥甑萚24]發(fā)現(xiàn)，甘草酸二銨按40 mg/kg給藥能有效治療UC大鼠，其機(jī)制可能與抑制NF-κB活化、清除氧自由基、抗氧化損傷有關(guān)。

2.1.6 其他

劉曉蘭等[25]研究發(fā)現(xiàn)，蒼術(shù)提取物蒼術(shù)揮發(fā)油對UC大鼠損傷的結(jié)腸組織具有很好的保護(hù)作用，能夠減少IL-6和TNF-α釋放。王艷琴等[26]發(fā)現(xiàn)，陳皮揮發(fā)油可減輕UC大鼠結(jié)腸損傷，降低TNF-α表達(dá)，控制病情。梁桐爾等[27]發(fā)現(xiàn)，茯苓多糖可通過抑制IL-33/腫瘤發(fā)生抑制蛋白2信號通路激活、減少肥大細(xì)胞活化、抑制炎癥因子表達(dá)，降低結(jié)腸炎癥浸潤程度。王峰等[28]發(fā)現(xiàn)，羧甲基茯苓多糖可抑制Toll樣受體4（TLR4）/髓樣分化因子88（MyD88）/NF-κB信號通路相關(guān)蛋白表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)，從而治療UC。

2.2 清熱祛濕類中藥

2.2.1 雷公藤

雷公藤治療UC有效成分有雷公藤甲素、雷公藤紅素、雷公藤內(nèi)酯醇和雷公藤多苷，具有抗炎鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)免疫與腸道菌群的作用。雷公藤多苷能降低結(jié)腸中TLR2、TLR4、MyD88、NF-κB、IL-17表達(dá)，減緩結(jié)腸炎癥[29]。雷公藤內(nèi)酯醇、雷公藤多苷能抑制DSS誘導(dǎo)的UC小鼠TLR/NF-κB信號通路活化，從而緩解結(jié)腸炎癥程度[30]。張海峰等[31]應(yīng)用雷公藤內(nèi)酯醇治療DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎，結(jié)果顯示，TNF-α表達(dá)均有所下調(diào)，小鼠結(jié)腸炎癥狀好轉(zhuǎn)。吳昊等[32]發(fā)現(xiàn)，雷公藤紅素除了能有效抗炎外，還可調(diào)節(jié)UC小鼠菌群組成，加快菌群恢復(fù)，對UC有較好的治療作用。鐘繼紅等[33]研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤多苷能夠抑制脂多糖（LPS）/TLR4信號通路表達(dá)，抑制DSS誘導(dǎo)的UC小鼠炎癥反應(yīng)。

2.2.2 苦參

苦參治療UC有效成分有氧化苦參堿，具有調(diào)控宿主抗體水平、調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功效[34-35]。上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化在腸炎相關(guān)性結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，王一帆等[36]發(fā)現(xiàn)，氧化苦參堿可通過抑制Rho激酶表達(dá)、促進(jìn)E-鈣黏蛋白和轉(zhuǎn)化生長因子-β表達(dá)，誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞凋亡，介導(dǎo)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而達(dá)到緩解UC的功效。鄭知強(qiáng)[37]發(fā)現(xiàn)，氧化苦參堿按50 mg/kg給藥治療TNBS誘導(dǎo)的UC小鼠，其結(jié)腸黏膜細(xì)胞自噬相關(guān)蛋白5（Atg5）和Beclin-1蛋白表達(dá)增多，病理損傷指數(shù)減小，表明其可促進(jìn)自噬，減輕結(jié)腸黏膜氧化損傷。

2.2.3 黃連

黃連治療UC有效成分包括小檗堿、黃連粗多糖等。小檗堿具有抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)的作用。魏海梁等[38]實驗發(fā)現(xiàn)，小檗堿按100 mg/kg給藥能夠抑制小鼠腸道炎癥，減少巨噬細(xì)胞浸潤和活化，減輕腸道損傷，降低腸道通透性，改善菌群結(jié)構(gòu)，促進(jìn)腸道微生態(tài)平衡。黃連粗多糖具有調(diào)節(jié)腸黏膜屏障和腸道免疫的作用。薛明松等[39]實驗發(fā)現(xiàn)，黃連粗多糖能夠促進(jìn)UC小鼠結(jié)腸上皮組織閉鎖連接蛋白-1與閉合蛋白表達(dá)，進(jìn)而維持腸黏膜完整，改善腸黏膜屏障，減輕UC癥狀，與小檗堿聯(lián)用療效更明顯。

2.2.4 青蒿

青蒿治療UC有效成分有青蒿琥酯、二氫青蒿素，具有不同程度的抗炎作用。黨文振[40]發(fā)現(xiàn)，青蒿琥酯可降低TNF-α、IL-17和IFN-γ水平，增加IL-10表達(dá)，表明青蒿琥酯能抑制Thl/Thl7應(yīng)答，平衡炎癥狀態(tài)。閆思超[41]發(fā)現(xiàn)，雙氫青蒿素通過調(diào)節(jié)Th/Treg平衡減輕UC小鼠腸道炎癥反應(yīng)。同時青蒿素還能激活孕烷X受體，從而誘導(dǎo)CYP3A表達(dá)，降低炎癥反應(yīng)。

2.2.5 馬齒莧

馬齒莧治療UC有效成分包括馬齒莧多糖、馬齒莧酰胺E。馬齒莧多糖具有抗炎、修復(fù)潰瘍及調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)的作用。范文濤等[42]發(fā)現(xiàn)，馬齒莧多糖抑制炎癥的機(jī)制可能是通過降低大鼠血清sIL-6Rα、IL-6、gp130含量及腸組織過氧化酶（MPO）、NF-κB水平，減輕IL-6與sIL-6Rα形成復(fù)合物所致的炎癥反應(yīng)，經(jīng)IL-6/STAT3信號通路降低大鼠腸組織IL-6、STAT3的mRNA水平實現(xiàn)的。黃蕓等[43]實驗發(fā)現(xiàn)，馬齒莧酰胺E可促進(jìn)超氧化物歧化酶（SOD）活性、降低丙二醛含量，抑制脂質(zhì)過氧化，減輕炎癥反應(yīng)。

2.2.6 青黛

青黛治療UC有效成分包括靛藍(lán)和靛玉紅[44]。寇富舜等[45]發(fā)現(xiàn)，青黛能減少中性粒細(xì)胞向腸固有層的遷移浸潤，增加腸系膜淋巴結(jié)中的中性粒細(xì)胞比例，降低炎癥因子表達(dá)，從而促進(jìn)組織修復(fù)。顧思臻等[46]通過LPS誘導(dǎo)建立腸上皮細(xì)胞炎癥模型發(fā)現(xiàn)，青黛對于核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3炎癥小體活化具有較好抑制作用，同時激活芳香烴受體/細(xì)胞色素P450信號通路，促進(jìn)腸上皮細(xì)胞炎癥損傷修復(fù)。姜莎莎等[47]以人結(jié)腸上皮細(xì)胞為炎癥模型，發(fā)現(xiàn)青黛可能通過下調(diào)PI3K、p-Akt表達(dá)發(fā)揮抗炎作用。

2.3 活血化瘀類中藥

姜黃治療UC有效成分為姜黃素，具有調(diào)節(jié)免疫、抗炎、抗氧化、抗腫瘤等作用，可有效預(yù)防結(jié)腸炎癥、水腫[48]。楊坤等[49]實驗發(fā)現(xiàn)，姜黃素按60 mg/kg給藥可增加DSS致UC小鼠結(jié)直腸組織中自噬體數(shù)量，升高Beclin-1蛋白表達(dá)及LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值，同時降低炎癥介質(zhì)表達(dá)，減輕氧化應(yīng)激。自噬能夠維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)與平衡，自噬體減少與UC發(fā)病相關(guān)。Yang等[50]發(fā)現(xiàn)，姜黃素對背根神經(jīng)節(jié)肽能和非肽能傷害性神經(jīng)元投射的傳入纖維的TRPV1具有一定影響，可減輕DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎大鼠內(nèi)臟痛覺過敏。

2.4 補(bǔ)血養(yǎng)陰類中藥

2.4.1 當(dāng)歸

當(dāng)歸治療UC有效成分包括當(dāng)歸多糖、當(dāng)歸素，具有調(diào)節(jié)免疫作用。在TNBS誘導(dǎo)的UC大鼠中IFN-γ和Th1免疫應(yīng)答相關(guān)細(xì)胞因子IL-2高度表達(dá)。郭子右等[51]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸湯多糖改善TNBS誘導(dǎo)的UC大鼠作用機(jī)制可能與抑制氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)免疫有關(guān)。當(dāng)歸素能抑制花生四烯酸代謝，同時還能清除自由基、抑制脂質(zhì)過氧化。張軍等[52]實驗發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸素可抑制UC患者花生四烯酸代謝，減少一氧化氮生成，增加SOD活性實現(xiàn)抗氧化應(yīng)激。

2.4.2 白芍

白芍治療UC有效成分包括白芍總苷、芍藥苷，具有調(diào)節(jié)免疫和抗炎作用。王小靜等[53]發(fā)現(xiàn)，芍藥苷可改善DSS誘導(dǎo)的UC小鼠便血情況，降低血清中鞭毛蛋白抗體、IL-6、TNF-α和TLR5水平，通過恢復(fù)腸道免疫平衡減輕腸道黏膜炎癥。李蘭珍等[54]發(fā)現(xiàn)，2.5 g/kg芍藥苷可下調(diào)大鼠抗凋亡基因Bcl-2表達(dá)，上調(diào)自噬相關(guān)蛋白Beclin1表達(dá)，減輕DSS誘導(dǎo)的UC。范淇淋[55]發(fā)現(xiàn)，白芍總苷可降低UC小鼠后結(jié)腸的關(guān)鍵內(nèi)源性代謝物吲哚-3-乳酸積累，恢復(fù)腸道微生物群失調(diào)。

3 小結(jié)

近年來，單味中藥治療UC作用機(jī)制包括調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞分化與平衡，抑制炎癥反應(yīng)，降低腸道通透性，調(diào)節(jié)腸道菌群數(shù)量和結(jié)構(gòu)以維持腸黏膜屏障，減輕腸道黏膜損傷或促進(jìn)其修復(fù)，防止腸炎相關(guān)性結(jié)腸癌，改善UC病理狀態(tài)。單味中藥不僅能夠改善局部病理組織損傷狀態(tài)、緩解癥狀，還能防止或延緩并發(fā)癥、減輕不良反應(yīng)。中藥單體以平衡炎癥狀態(tài)為主要特點，通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞及炎癥因子表達(dá)、抗氧化應(yīng)激、促進(jìn)自噬等機(jī)制調(diào)控炎癥反應(yīng)及腸道菌群豐度，其療效在基礎(chǔ)研究中得到廣泛驗證，顯示出中醫(yī)藥研究潛力，為今后研究和開發(fā)更多有效單體提供可靠依據(jù)，推動UC有效治療方案和藥物的推廣與應(yīng)用。