喻是霖, 胡文, 張梅, 徐賀辰, 熊灝靖, 蘇殿三, 胡柏龍1,, 鄒小華*

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 麻醉科, 貴州 貴陽 550004; 2.貴州醫(yī)科大學(xué) 麻醉學(xué)院, 貴州 貴陽 550004; 3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院 麻醉科, 上海 200120)

人口老齡化是全球面臨的一個(gè)共同難題,老年人口的增加給我國醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)帶來了巨大的挑戰(zhàn)[1]。隨著年齡增加,消化道腫瘤成為威脅老年人健康的重要疾病之一。胃鏡檢查是早期發(fā)現(xiàn)、診斷消化道疾病的重要手段[2],但普通胃鏡檢查痛苦難忍,老年患者由于身體機(jī)能減弱、合并癥較年輕人增加,對(duì)胃腸鏡的耐受也隨之降低[3]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展,舒適化的無痛胃鏡檢查已經(jīng)成為一種趨勢(shì),而適度的鎮(zhèn)靜是胃鏡舒適化的前提。目前臨床常用的鎮(zhèn)靜劑包括苯二氮卓類藥物咪達(dá)唑侖,靜脈麻醉藥丙泊酚和依托咪酯都存在一些缺點(diǎn)。咪達(dá)唑侖屬于強(qiáng)效鎮(zhèn)靜劑,其代謝產(chǎn)物仍具有活性長(zhǎng)期輸注會(huì)增加呼吸抑制風(fēng)險(xiǎn)[4],依托咪酯可能抑制腎上腺皮質(zhì)功能[5],丙泊酚雖廣泛用于無痛內(nèi)窺鏡手術(shù)中的鎮(zhèn)靜[6]。然而可能會(huì)導(dǎo)致老年患者發(fā)生諸多不良事件如低氧血癥、低血壓、心動(dòng)過緩或心動(dòng)過速、心肌梗死等[7-8]。因此尋求對(duì)老年患者呼吸、循環(huán)系統(tǒng)影響小,不良反應(yīng)少的鎮(zhèn)靜藥物對(duì)于老年患者安全尤為重要。瑞馬唑侖是一種新型的超短效γ-氨基丁酸[γ-aminobutyric acid subtype A,GABA(A)]受體激動(dòng)劑[9],其清除與肝腎功能、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)無關(guān),通過血漿酯酶代謝,代謝產(chǎn)物無活性,藥物間相互作用發(fā)生率較低,有拮抗劑等優(yōu)點(diǎn),在非老年患者研究中表現(xiàn)出無明顯呼吸抑制等優(yōu)勢(shì),推薦用于內(nèi)鏡診療、全身麻醉、ICU鎮(zhèn)靜等[10-11]。但甲苯磺酸瑞馬唑侖在老年患者是否有同樣的優(yōu)勢(shì)尚未可知,因此本研究以丙泊酚作為對(duì)照藥物,采用隨機(jī)、單盲的對(duì)照研究方法,與甲苯磺酸瑞馬唑侖比較用于老年無痛胃鏡診療時(shí)的效果,以期為老年患者胃鏡診療的麻醉用藥提供一定的參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2021年7月—2022年6月行無痛胃鏡檢查的老年患者,要求符合年齡≥65歲、接受常規(guī)胃鏡檢查的患者、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(American Society of Anesthesiologists,ASA)評(píng)分為Ⅰ級(jí)或Ⅱ級(jí)、BMI為18～30(kg/m2),排除擬行氣管插管(包括喉罩)、預(yù)計(jì)存在困難氣道及肺部疾病的患者、對(duì)本研究藥物過敏及大量飲酒者、認(rèn)知障礙患者及3個(gè)月內(nèi)作為受試者參加過其他藥物臨床試驗(yàn)。共納入老年患者154例,隨機(jī)均分為丙泊酚組(P組)和甲苯磺酸瑞馬唑侖組(R組)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(2021154K),研究對(duì)象及家屬均簽署知情同意書。

1.2 樣本量計(jì)算

該研究以P組與R組的藥物治療導(dǎo)致的呼吸抑制發(fā)生率為主要研究指標(biāo),擬通過該研究比較得出應(yīng)用甲苯磺酸瑞馬唑侖鎮(zhèn)靜過程中呼吸抑制發(fā)生率與應(yīng)用丙泊酚鎮(zhèn)靜過程中呼吸抑制發(fā)生率具有差異性(H0≠H1)。假設(shè)α=0.05,β=0.1,由本中心預(yù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析算出,甲苯磺酸瑞馬唑侖鎮(zhèn)靜過程中呼吸抑制發(fā)生率為38%,丙泊酚鎮(zhèn)靜過程中呼吸抑制發(fā)生率為69%,2組進(jìn)行差異性檢驗(yàn),通過PASS15.0.5,差異性檢驗(yàn)計(jì)算樣本量,假設(shè)失訪率為20%,計(jì)算得出n=154。

1.3 研究方法

1.3.1麻醉方法 患者充分的禁飲、禁食,入室后取左側(cè)臥位,常規(guī)監(jiān)測(cè)心率(heart rate,HR)、無創(chuàng)血壓(non-invasive blood pressure,NBP)、脈搏血氧飽和度(peripheral oxygen saturation,SpO2)、呼吸頻率(respiratory rate,RR),開放靜脈通路,輸注乳酸林格注射液300 mL;面罩吸氧6～10(L/min)。2組患者檢查前5 min靜脈緩慢推注舒芬太尼(國藥準(zhǔn)字H20054171,液體制劑50 μg,宜昌人福)0.15 μg/kg,給藥時(shí)間30 s。R組患者靜脈推注甲苯磺酸瑞馬唑侖(國藥準(zhǔn)字H20190034,固體制劑36 mg,江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)0.2 mg/kg,給藥時(shí)間1 min;P組患者靜脈推注丙泊酚(進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20171275,液體制劑500 mg,ASPEN公司)1.5 mg/kg,給藥時(shí)間1 min。當(dāng)患者意識(shí)消失、睫毛反射消失時(shí),待觀察者警覺性/鎮(zhèn)靜評(píng)估量表(modiffed observer alert/sedation assessment,MOAA/S)≤1分時(shí)行胃鏡檢查[12]。如果出現(xiàn)影響胃鏡檢查的體動(dòng),每次分別追加丙泊酚和甲苯磺酸瑞馬唑侖初始劑量的1/3,每次追加給藥至少間隔1 min;若補(bǔ)充劑量超過5次,則判定為鎮(zhèn)靜失敗,麻醉醫(yī)師根據(jù)經(jīng)驗(yàn)給予鎮(zhèn)靜補(bǔ)救藥物丙泊酚。

1.3.2蘇醒時(shí)間記錄及離院標(biāo)準(zhǔn) 檢查完畢,2組患者于麻醉恢復(fù)室觀察并記錄蘇醒時(shí)間,麻醉醫(yī)師從1～3 min每隔30 s使用MOAA/S評(píng)分量表評(píng)估鎮(zhèn)靜水平,評(píng)估1次/min,直到連續(xù)3次MOAA/S評(píng)分為5分[13]。操作結(jié)束后第10 min,采用改良麻醉后出院評(píng)分系統(tǒng)評(píng)分(modified aldrete score,Aldrete評(píng)分)量表進(jìn)行第1次離院標(biāo)準(zhǔn)判定,評(píng)估1次/5 min,直至受試者總評(píng)分≥9分(生命體征項(xiàng)必須為2分),在家屬陪同下方可離開醫(yī)院。

1.3.3術(shù)中不良事件的處理 (1)呼吸抑制[為RR<8次/min和/或SpO2<90%][14]的處理:增加吸入氧氣流量;通過推動(dòng)或抬起下頜或拉伸頭部來打開患者的氣道;如果SpO2沒有改善,停止胃鏡檢查,擠壓呼吸球囊輔助通氣;如果情況仍然沒有改善,進(jìn)行面罩通氣。如果上述措施不成功,應(yīng)進(jìn)行氣管插管。(2)低血壓[研究藥物使用后至完全清醒過程中收縮壓(systolic pressure,SBP)降低幅度超過鎮(zhèn)靜前20%或SBP下降至≤80 mmHg][15]的處理:立即給予液體治療(快速靜脈滴注乳酸林格液液200 mL);如果液體復(fù)蘇效果不佳,則選擇血管活性藥物[麻黃堿6 mg或去甲腎上腺素40 μg、Ⅳ,視心率(heart rate,HR)而定];若術(shù)中HR<50次/分,靜脈給予阿托品0.5 mg;若術(shù)后出現(xiàn)惡心嘔吐,靜脈給予止吐藥帕洛諾司瓊注射液0.25 mg。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1一般資料收集 記錄2組患者年齡、BMI(>18 kg/m2～24 kg/m2為正常 ,>24 kg/m2～30 kg/m2為超重)、性別、ASA分級(jí)及糖尿病、高血壓或高血脂、心律失常、其他基礎(chǔ)疾病患者情況。

1.4.2呼吸抑制的發(fā)生率 記錄2組患者無痛胃鏡檢查期間RR<8次/min發(fā)生率和最小值,SpO2發(fā)生率和最小值<90%發(fā)生情況。

1.4.3安全性指標(biāo) (1)觀察并記錄2組患者檢查期間的低血壓發(fā)生率;(2)收集2組患者術(shù)中HR減慢(基線HR值波動(dòng)-30%)、HR增快(基線HR值波動(dòng)+30%)、注射疼痛及術(shù)后惡心和嘔吐(postoperative nausea and vomiting,PONV)的發(fā)生情況;(3)收集2組患者圍術(shù)期生命體征變化(記錄給藥前(T0)、給藥后2 min(T1)、給藥后4 min(T2)、給藥后6 min(T3)、給藥后8 min(T4)、離院時(shí)(T5),包括SBP、舒張壓(diastolic pressure,DBP)、HR、SpO2及RR。

1.4.4有效性指標(biāo) 觀察并記錄2組患者無痛胃鏡檢查期間的鎮(zhèn)靜成功率(完成整個(gè)胃鏡檢查過程;不需要搶救鎮(zhèn)靜藥物;初始劑量后15 min內(nèi)最多5次補(bǔ)救劑量)、誘導(dǎo)時(shí)間[從首次給藥到達(dá)到足夠鎮(zhèn)靜深度(首次MOAA/S評(píng)分≤1分)的時(shí)間]、蘇醒時(shí)間[從停止使用鎮(zhèn)靜劑到完全清醒(連續(xù)3次MOAA/S評(píng)分為5分的第1次)的時(shí)間]、離院[連續(xù)3次MOAA/S評(píng)分為5分且Aldrete評(píng)分≥9分,生命體征項(xiàng)2分)]時(shí)間、胃鏡操作時(shí)長(zhǎng)、追加藥物率;對(duì)蘇醒后的患者及麻醉醫(yī)師進(jìn)行回訪,調(diào)查患者和麻醉醫(yī)師的滿意度,10分制,規(guī)定不滿意(1～4分)、滿意(5～7分)及很滿意(8～10分)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料

2組患者年齡、BMI、性別比率、ASA分級(jí)、基礎(chǔ)性疾病臨床資料比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

表1 P組和R組患者的一般情況Tab.1 General Information of Patients in P and R groups

2.2 呼吸抑制

呼吸抑制指標(biāo)顯示,2組患者RR<8次/分發(fā)生率、RR<8次/分最小值中位數(shù)、SpO2<90%最小值中位數(shù)存在顯著差異(P< 0.05)。與P組相比,R組患者SpO2<90%發(fā)生率無差異(P>0.05)。見表2。

表2 P組和R組患者術(shù)中呼吸抑制的發(fā)生Tab.2 Incidence of respiratory depression during surgery in P and R groups

2.3 生命體征

生命體征分析結(jié)果顯示(表3),2組患者于T0～T5時(shí)的SBP和DBP比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);HR在T0、T1時(shí),P組和R組患者比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);在T2～T5時(shí),P組患者HR低于R組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。SpO2在不同時(shí)間點(diǎn)下,P組和R組患者無差異(P>0.05)。RR在T0、T4、T5時(shí),P組和R組患者無差異(P>0.05);在T1、T2、T3時(shí),P組患者RR較R組明顯減慢,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 P組和R組患者手術(shù)期間不同時(shí)間點(diǎn)的生命體征指標(biāo)Tab.3 Vital signs at different time points during surgery in P and R groups

2.4 安全性指標(biāo)

安全性指標(biāo)結(jié)果顯示(表4),P組和R組患者的術(shù)中低血壓發(fā)生率、低血壓最小值、術(shù)后惡心嘔吐比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);P組患者術(shù)中注射痛發(fā)生率明顯高于R組,差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001);P組和R組患者在術(shù)中HR異常發(fā)生率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),且P組較R組HR增快的發(fā)生率低。

表4 P組和R組患者的安全性指標(biāo)Tab.4 Safety indexes in P and R groups

2.5 有效性指標(biāo)

有效性指標(biāo)結(jié)果顯示(表5),2組患者鎮(zhèn)靜成功率均為100%(77/77);2組患者的誘導(dǎo)時(shí)間、蘇醒時(shí)間、離院時(shí)間、胃鏡操作時(shí)間、術(shù)中追加藥物例數(shù)、患者滿意度評(píng)分、麻醉醫(yī)師滿意度評(píng)分比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表5 P組和R組患者的有效性指標(biāo)Tab.5 Efficacy indicators in P and R groups

3 討論

無痛胃鏡檢查因可降低患者的焦慮、疼痛和不適,提高患者的滿意度和接受度,在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用[16]。丙泊酚由于具有起效迅速、鎮(zhèn)靜效果良好等優(yōu)勢(shì)被廣泛應(yīng)用于無痛胃鏡檢查,但可能會(huì)導(dǎo)致呼吸、循環(huán)抑制等不良反應(yīng),并具有注射痛和成癮性等風(fēng)險(xiǎn)[17]。因此迫切需要一種既具有有效鎮(zhèn)靜作用,又能較大程度避免丙泊酚副作用的藥物應(yīng)用于無痛胃鏡的鎮(zhèn)靜。既往研究顯示,甲苯磺酸瑞瑪唑侖具有起效快,作用持續(xù)時(shí)間短,恢復(fù)情況可預(yù)測(cè),代謝幾乎不受肝或腎功能的影響,沒有或僅有輕微的心肺抑制,可用逆轉(zhuǎn)藥物等優(yōu)勢(shì)[18]。這些優(yōu)點(diǎn)為甲苯磺酸瑞馬唑侖在老年人內(nèi)窺鏡手術(shù)中鎮(zhèn)靜應(yīng)用提供了可能。

本研究結(jié)果表明,甲苯磺酸瑞馬唑侖可有效應(yīng)用于老年患者無痛胃鏡檢查鎮(zhèn)靜。非老年患者研究顯示,甲苯磺酸瑞馬唑侖在胃腸鏡的鎮(zhèn)靜成功率為97.35%[19],本研究表明甲苯磺酸瑞馬唑侖的鎮(zhèn)靜成功率為100%,這可能與以下原因有關(guān):(1)本研究對(duì)象是65歲及65歲以上的老年人口,他們較年輕人而言對(duì)鎮(zhèn)靜劑的耐受較差、需求量低,鎮(zhèn)靜成功率會(huì)更高;(2)與之前的研究中使用固定劑量甲苯磺酸瑞馬唑侖(初始劑量為5.0 mg,根據(jù)需要補(bǔ)充劑量為2.5 mg)相比[20],本研究采用了基于體質(zhì)量的個(gè)體化用藥(初始劑量為0.2 mg/kg,以后根據(jù)需要每次補(bǔ)充劑量為初始劑量的1/3),更符合個(gè)體化用藥的需求。本研究結(jié)果表明,甲苯磺酸瑞馬唑侖鎮(zhèn)靜誘導(dǎo)時(shí)間與丙泊酚相似,所以可認(rèn)為該劑量對(duì)于老年胃鏡患者是可行的。

本研究結(jié)果顯示,2組患者藥物應(yīng)用后均有不同程度的呼吸抑制,但R組的呼吸抑制發(fā)生率低于P組,包括RR<8次/分最低頻率較高,需要進(jìn)行氣道干預(yù)的比例降低。既往研究報(bào)道,丙泊酚引起的呼吸抑制與丙泊酚的劑量、注射速度以及鎮(zhèn)靜水平密切相關(guān)[21]。本研究選擇丙泊酚的劑量(1.5 mg/kg)參考了既往研究[18],適合老年患者的程序性鎮(zhèn)靜;注射丙泊酚或甲苯磺酸瑞馬唑侖的時(shí)間為1 min,以避免因藥物注射過快、導(dǎo)致短時(shí)間內(nèi)血藥濃度過高對(duì)呼吸的影響。既往研究顯示,甲苯磺酸瑞馬唑侖在非老年患者胃鏡檢查時(shí)呼吸抑制的發(fā)生率為1.09%,較老年患者呼吸抑制的發(fā)生率低[19]。原因考慮如下:老年患者藥物耐受能力降低、肺活量、氧儲(chǔ)備量及功能殘氣量均減少有關(guān)。故該藥物應(yīng)用于老年患者時(shí)應(yīng)關(guān)注對(duì)呼吸的影響,且在老年患者麻醉時(shí)需進(jìn)行更充分有效的預(yù)充氧處理,且做好缺氧處理的預(yù)備措施是非常必要的。

丙泊酚的主要不良反應(yīng)之一是劑量相關(guān)性循環(huán)功能抑制,鎮(zhèn)靜深度越深,循環(huán)系統(tǒng)波動(dòng)越明顯[21]。有研究表明,甲苯磺酸瑞馬唑侖可能對(duì)交感神經(jīng)活動(dòng)有影響,故循環(huán)抑制較丙泊酚輕[22]。本研究結(jié)果顯示,2組患者低血壓發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),可能是因?yàn)榛颊呷胧液筮M(jìn)行補(bǔ)液治療、減少了低血壓的發(fā)生有關(guān),但R組患者在SBP及HR下降幅度低于P組,提示瑞馬唑侖對(duì)循環(huán)系統(tǒng)抑制作用較丙泊酚輕微,這與之前的研究結(jié)果相似[22]。在R組出現(xiàn)了9例患者HR增快(P組為1例),但均未進(jìn)行藥物處理,考慮與患者鎮(zhèn)靜深度較丙泊酚淺有關(guān),但增加甲苯磺酸瑞瑪唑侖用量是否能降低患者HR增快的發(fā)生率需要進(jìn)一步研究。

丙泊酚其注射產(chǎn)生疼痛的總體風(fēng)險(xiǎn)約為60%[23],然而注射痛會(huì)影響患者胃鏡檢查過程中的舒適感及滿意度。丙泊酚注射痛可能與皮膚、黏膜和血管受累有關(guān),甲苯磺酸瑞馬唑侖不是苯酚,因此對(duì)組織的刺激性較小,導(dǎo)致患者的滿意度及體驗(yàn)感相對(duì)較好。與其他研究的結(jié)果相似[20],本研究中R組患者無注射疼痛,對(duì)于增加患者的舒適度和滿意度有著積極的意義。

綜上所述,甲苯磺酸瑞馬唑侖用于老年患者無痛胃鏡檢查是安全且有效的。因目前研究為單中心、小樣本研究,下一步將進(jìn)行多中心、大樣本,設(shè)置甲苯磺酸瑞馬唑侖的不同劑量組,探討其用于老年患者胃鏡診療麻醉的最佳劑量;其次,通過特定的設(shè)備如腦電雙頻指數(shù)監(jiān)測(cè)和比較所有患者的鎮(zhèn)靜深度,避免鎮(zhèn)靜深度的差異影響研究結(jié)果;最后,進(jìn)行老年患者胃鏡診療后認(rèn)知功能障礙的隨訪,從而觀察甲苯磺酸瑞馬唑侖是否會(huì)影響老年患者的術(shù)后認(rèn)知功能障礙、術(shù)后譫妄。