韓娟, 張立文, 宋金嶺, 董進(jìn), 李海華, 趙輝, 左艷敏**

(1.河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 超聲科, 河北 滄州 061001; 2.河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 治未病科, 河北 滄州 061001; 3.河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 腦病科, 河北 滄州 061001)

甲狀腺結(jié)節(jié)(thyroid nodule,TN)是臨床常見(jiàn)內(nèi)分泌疾病,多發(fā)于中老年女性,患病率高達(dá)50%[1],近年來(lái)患病人數(shù)呈增加趨勢(shì)[2]。良性TN在發(fā)病早期無(wú)明顯癥狀,隨著病情進(jìn)展可能出現(xiàn)甲狀腺功能異常,甚至出現(xiàn)心血管系統(tǒng)并發(fā)癥,其中約10%患者存在癌變風(fēng)險(xiǎn)[3]。證據(jù)顯示,促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)高水平是TN癌變的高危因素[4],因此,需對(duì)TN合并TSH高水平的患者進(jìn)行干預(yù)?？诜蠹谞钕偎仄俏麽t(yī)治療TN的常用方案,可有效抑制TSH分泌,改善TN病情,但存在一定的不良反應(yīng),劑量控制不當(dāng)甚至?xí)饋喤R床甲狀腺功能亢進(jìn)、女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松等[5-6]。TN屬中醫(yī)“癭病”范疇,病機(jī)為陽(yáng)化氣不足、陰成形太過(guò)。楊澤佩等[7]學(xué)者曾提出基于“陽(yáng)化氣,陰成形”理論治療陽(yáng)虛陰盛型TN,扶正化濁湯補(bǔ)益機(jī)體陽(yáng)氣,消散病理凝滯,以達(dá)到散結(jié)消癭的目的。目前尚缺乏關(guān)于扶正化濁湯對(duì)TN治療的臨床與隨機(jī)對(duì)照研究,為此本研究對(duì)此進(jìn)行探究,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2021年1月—2022年6月TN患者106例,根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法均分為觀察組(n=53)和對(duì)照組(n=53)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合第9版《內(nèi)科學(xué)》[8]西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn),單、或雙側(cè)可觸及腫塊,頸部超聲示存在結(jié)節(jié),結(jié)節(jié)無(wú)壓痛、紅腫等;(2)符合中醫(yī)陽(yáng)虛陰盛證診斷標(biāo)準(zhǔn)[9-10],即頸前腫大、神疲乏力、腰膝酸軟、畏寒肢冷、舌淡苔白、脈沉遲、尺無(wú)力;(3)未出現(xiàn)局部壓迫癥狀;(4)無(wú)手術(shù)指征;(5)血清TSH水平>4.2 mIU/L;(6)對(duì)本研究方案知情,自愿簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)入組前1個(gè)月服用影響甲狀腺功能的藥物,合并肝腎功能衰竭,嚴(yán)重心力衰竭,妊娠或哺乳期女性,惡性病變者,頸部手術(shù)史或外傷史;(2)甲狀腺功能5項(xiàng)異常(除外TSH)。收集2組TN患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、病程及結(jié)節(jié)等一般資料。

1.2 研究方法

1.2.1常規(guī)治療 2組TN患者給予由深圳市中聯(lián)制藥有限公司生產(chǎn)的左甲狀腺素鈉片(國(guó)藥準(zhǔn)字H20010008),口服,25 μg/次,1次/d。

1.2.2聯(lián)合治療 觀察組TN患者在對(duì)照組西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上增加中藥扶正化濁湯治療。中藥扶正化濁湯的組方:香附15 g,川芎12 g,神曲9 g,梔子9 g,龍骨15 g,蒼術(shù)18 g,清半夏15 g,牡蠣15 g,熟地黃60 g,夏枯草15 g,薏苡仁15 g,黃芪90 g,當(dāng)歸15 g。

1.2.3中醫(yī)主癥評(píng)分 2組TN患者均在治療前、治療后3個(gè)月時(shí)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]對(duì)頸前腫大、神疲乏力、腰膝酸軟、畏寒肢冷4項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)分,按嚴(yán)重程度分別記0分(無(wú))、2分(輕度)、4分(中度)、6分(重度)。頸前腫大診斷標(biāo)準(zhǔn):視診、觸診均未見(jiàn)甲狀腺判定為無(wú);視診未見(jiàn)甲狀腺,但觸診可及判定為輕度;視診可見(jiàn)甲狀腺,觸診可及,但腫塊未超過(guò)甲狀腺外緣判定為中度;視診、觸診均可及甲狀腺,且腫塊超過(guò)甲狀腺外緣判定為重度。神疲乏力:未感到疲倦乏力為無(wú);稍感疲倦乏力,但不影響日常工作活動(dòng)判定為輕度;自感較疲倦乏力,需額外休息才能完成日常工作活動(dòng)判定為中度;自感嚴(yán)重疲倦乏力,需大量休息時(shí)間判定為重度。腰膝酸軟:無(wú)腰、膝酸脹、疼痛等不適判定為無(wú);腰、膝有酸脹、疼痛等不適,但不影響日常工作活動(dòng)判定為輕度;腰、膝有酸脹、疼痛等不適,且對(duì)日常工作活動(dòng)稍有影響判定為中度;腰、膝有酸脹、疼痛等不適,嚴(yán)重影響日常工作活動(dòng)判定為重度。畏寒肢冷:未感畏寒怕冷判定為無(wú);感覺(jué)稍冷但可耐受判定為輕度;輕微寒冷既難以耐受判定為中度;非常容易感到寒冷,影響日常工作活動(dòng)判定為重度。

1.2.4彩色多普勒超聲檢查 2組TN患者均在治療前、治療3個(gè)月采用彩色多普勒超聲儀(PHILIPS公司 EPIQ5型)完成甲狀腺超聲檢查,探頭頻率5 MHz～12 MHz,TN患者取仰臥位,肩部抬高,頭后仰,顯露頸前部進(jìn)行常規(guī)檢查,記錄結(jié)節(jié)數(shù)目、最大直徑、結(jié)節(jié)體積、血流阻力指數(shù)(resistance index,RI)、搏動(dòng)指數(shù)(pulsatility index,PI)。操作均由相同資深影像科醫(yī)師規(guī)范完成。

1.2.5血清指標(biāo)檢測(cè) 2組TN患者均在治療前、治療后3個(gè)月時(shí)采集外周靜脈血4 mL,離心10 min,全自動(dòng)免疫分析儀測(cè)TSH、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)和游離四碘甲腺原氨酸(free thyroxine,FT4)水平,全自動(dòng)酶標(biāo)儀測(cè)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)水平。

1.2.6療效判定 2組TN患者均在治療3個(gè)月時(shí)進(jìn)行療效評(píng)估。(1)西醫(yī)療效判定標(biāo)準(zhǔn)[11]:臨床癥狀完全消退,結(jié)節(jié)最大直徑減小>80%即臨床痊愈;臨床癥狀明顯緩解,結(jié)節(jié)最大直徑減小60%～80%即顯效;臨床癥狀改善,結(jié)節(jié)最大直徑減小30%～59%即有效;未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)即無(wú)效;有效、顯效、臨床痊愈之和計(jì)入總有效率。(2)中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)[10]:中醫(yī)癥狀、體征消退或基本消退,證候積分減低至少95%即稱(chēng)之臨床痊愈;中醫(yī)癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn),證候積分減低70%～94%即稱(chēng)之顯效;中醫(yī)癥狀、體征有所好轉(zhuǎn),證候積分減低30%～69%即稱(chēng)之有效;未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)即稱(chēng)之無(wú)效;有效、顯效、臨床痊愈之和計(jì)入總有效率。

1.2.7收集不良反應(yīng)情況 治療期間記錄2組TN患者惡心、嘔吐、皮疹及口干等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料

2組TN患者性別、年齡、BMI、病程及結(jié)節(jié)情況等一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 觀察組和對(duì)照組TN患者的一般資料Tab.1 General information of the patients in observation and control groups

2.2 中醫(yī)主癥評(píng)分

治療3個(gè)月,2組TN患者中醫(yī)主癥評(píng)分均較治療前下降,且觀察組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 觀察組和對(duì)照組TN患者治療前及治療3個(gè)月時(shí)中醫(yī)主癥評(píng)分Tab.2 The main symptom scores of traditional Chinese medicine in the patients with TN in observation and control groups before treatment and 3

2.3 結(jié)節(jié)數(shù)目及大小

與對(duì)照組比較,2組TN患者治療3個(gè)月后結(jié)節(jié)數(shù)目減少、結(jié)節(jié)最大直徑和結(jié)節(jié)體積均降低,且觀察組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 觀察組和對(duì)照組TN患者治療前及治療3個(gè)月時(shí)的結(jié)節(jié)數(shù)目及大小Tab.3 The numbers and the sizes of the nodules in the patients with TN in observation and control groups before treatment and 3 months of

2.4 甲狀腺功能

治療3個(gè)月,2組TN患者TSH降低,FT3、FT4升高;且觀察組TSH低于對(duì)照組,FT3、FT4高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 觀察組和對(duì)照組TN患者治療前及治療3個(gè)月時(shí)的甲狀腺功能指標(biāo)Tab.4 Thyroid function indicators in the patients with TN in observation and control groups before treatment and 3 months of

2.5 VEGF、RI、PI 水平

治療3個(gè)月,2組TN患者VEGF,RI,PI均較治療前減小,且觀察組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 觀察組和對(duì)照組TN患者治療前及治療3個(gè)月時(shí)的血液VEGF、RI及PI水平Tab.5 The levels of blood VEGF, RI and PI in the patients with TN in observation and control groups before treatment and 3 months of

2.6 療效

觀察組TN患者西醫(yī)療效和中醫(yī)證候療效中的臨床痊愈和總有效率均高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表6。

表6 觀察組和對(duì)照組TN患者治療后的療效[n(%)]Tab.6 The therapeutic effect of the patients with TN in observation and control groups after treatment[n(%)]

2.7 不良反應(yīng)發(fā)生率

2組TN患者治療后出現(xiàn)惡心、嘔吐、皮疹及口干等不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表7。

表7 觀察組和對(duì)照組TN患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]Tab.7 Comparison of the incidences of adverse reactions between observation and control groups after treatment[n(%)]

3 討論

TN發(fā)病因素復(fù)雜,包括遺傳、環(huán)境、碘缺乏、年齡等[12]。甲狀腺腺體分泌減少,反饋調(diào)節(jié)異常,TSH水平升高,刺激甲狀腺局部間質(zhì)增生,腺體缺血、壞死,形成TN[13]。左甲狀腺素鈉片可抑制TSH表達(dá),促使TN縮小[14],但其整體療效不甚理想。因此,仍需探尋更為科學(xué)有效的治療方案。中醫(yī)認(rèn)為,陽(yáng)虛陰盛型TN患者因腎精虧虛,加之飲食失調(diào)、情志不暢,致使肝失疏泄,脾失健運(yùn),氣血津液運(yùn)行失常,有形之邪積聚,凝痰聚濕,無(wú)形之氣運(yùn)行受阻,血行不暢,濁氣、痰濕、瘀血互相膠結(jié),致陽(yáng)動(dòng)不足、陰凝太過(guò),治宜消陰益陽(yáng)。扶正化濁湯由越鞠丸加味而來(lái),香附為理氣藥,治氣郁;川芎為活血化瘀藥,治血郁;蒼術(shù)芳香燥烈,治濕郁;神曲化谷消痰,治食郁;梔子為苦寒藥,治火郁;諸藥合用五郁得解,體內(nèi)的痰濕瘀濁隨之消解[15];合夏枯草增強(qiáng)清肝瀉火之效[16],合清半夏增強(qiáng)消痰之功[17],合薏苡仁健脾滲濕[18],配龍骨、牡蠣可聚香附、川芎等的上散之勢(shì),避免氣耗津傷,納氣歸腎,亦可軟堅(jiān)散結(jié),消散臟腑、經(jīng)絡(luò)停滯的有形陰邪,促進(jìn)氣血津液運(yùn)行暢達(dá)。《本草新編》中記載“熟地至陰之藥,尤與他陰藥有殊,非多用之,奚以取勝”,本研究重用熟地,直補(bǔ)腎水,多用陰藥直達(dá)下焦,陰中求陽(yáng),陽(yáng)得陰助,生化無(wú)窮[19];黃芪補(bǔ)氣升陽(yáng)、固表止汗、生津養(yǎng)血、行滯通痹[20];當(dāng)歸與黃芪相須配伍,辛升運(yùn)行,溫和辛潤(rùn),陽(yáng)生陰長(zhǎng)。熟地、黃芪、當(dāng)歸均為扶正制品,益精填髓,同調(diào)肝脾腎三臟。另外,陰藥具有向下推動(dòng)作用,而陽(yáng)藥則可以提升上行能力,共同起到培腎壯陽(yáng)的作用,細(xì)微地調(diào)節(jié)體內(nèi)的火氣,促進(jìn)陽(yáng)氣的化生以及陰液的順暢流動(dòng)。本研究在左甲狀腺素鈉片基礎(chǔ)上加用扶正化濁湯治療TN,結(jié)果顯示,觀察組西醫(yī)療效、中醫(yī)證候療效均高于對(duì)照組,治療3個(gè)月觀察組以上中醫(yī)主癥評(píng)分低于對(duì)照組,結(jié)節(jié)數(shù)目、結(jié)節(jié)最大直徑、結(jié)節(jié)體積小于對(duì)照組,且不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯變化,提示該中西醫(yī)結(jié)合方案可有效減輕患者癥狀,減小結(jié)節(jié)數(shù)目及大小,安全有效。扶正化濁湯中諸藥合用理氣化痰燥濕以消陰,溫陽(yáng)益氣扶正以復(fù)陽(yáng),消散有形之體,配合左甲狀腺素鈉片,可進(jìn)一步促進(jìn)患者結(jié)節(jié)消散,提高治療效果。TSH可調(diào)節(jié)甲狀腺細(xì)胞增殖、分化,其水平異常升高會(huì)影響FT3,FT4,形成TN,甚至惡化。本研究還發(fā)現(xiàn),治療3個(gè)月觀察組TSH小于對(duì)照組,FT3,FT4大于對(duì)照組,表明扶正化濁湯對(duì)調(diào)節(jié)TN患者甲狀腺功能亦有一定作用。

VEGF是一種強(qiáng)效促血管生成因子,TN患者因新生血管增加,VEGF呈現(xiàn)高表達(dá)[21]。PI可反映心肌收縮力、血容量、血管阻力;RI可反映結(jié)節(jié)內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)情況,TN患者血管阻力增加,血流量降低,舒張期流速降低,PI、RI均呈現(xiàn)升高趨勢(shì)。邵永樓等[22]學(xué)者研究指出,TN患者PI、RI均較高,經(jīng)有效治療后降低。本研究中治療3個(gè)月2組VEGF、RI、PI降低,且觀察組更低,提示扶正化濁湯有利于降低TN患者VEGF水平,調(diào)節(jié)血流。這可能與以下藥理作用有關(guān),川芎能擴(kuò)張血管,改善局部微循環(huán);夏枯草、牡蠣均有促進(jìn)結(jié)節(jié)消散的作用;清半夏、薏苡仁、熟地、黃芪、當(dāng)歸等具有免疫調(diào)節(jié)作用,有助于減小結(jié)節(jié)。但關(guān)于扶正化濁湯降低VEGF、改善血流的具體作用機(jī)制尚未明確,可作為今后研究的方向之一。

綜上所述,扶正化濁湯治療TN在改善患者癥狀、甲狀腺功能、VEGF水平、血流方面具有積極作用,可促進(jìn)結(jié)節(jié)消失,是一種安全有效的治療方案。