王藝霖　司紹永　姜健　泥永安　王美雯　仲任

患兒，女，1歲1月，因反復(fù)血小板減少持續(xù)7月余入院。患兒既往體健，母親孕期健康，父母親否認(rèn)近親結(jié)婚?；純航憬闵眢w健康，否認(rèn)有家族性遺傳代謝病史及傳染性疾病病史。初診時(shí)查體：面部散在濕疹，頦部為著，全身可見散在的紅色皮疹，壓之褪色，心肺腹部檢查無異常；血常規(guī)檢查：血小板32×109/L，其余兩系無異常；血凝常規(guī)、尿便常規(guī)、EB病毒DNA、巨細(xì)胞病毒DNA、抗雙鏈DNA檢測(cè)無異常。消化系統(tǒng)超聲檢查無明顯異常，WAS基因全部外顯子區(qū)域檢測(cè)結(jié)果陰性。診斷為免疫性血小板減少癥。給予多次輸注丙種球蛋白治療，血小板計(jì)數(shù)回升不明顯，復(fù)查血小板計(jì)數(shù)波動(dòng)于11×109～61×109/L。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查示全片共見巨核細(xì)胞202個(gè)，分類計(jì)數(shù)20個(gè)，均為顆粒型巨核細(xì)胞，血小板少見。外周血涂片示血小板散在，少部分血小板體積較大，未發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞包涵體。

經(jīng)患兒父母知情同意并通過醫(yī)學(xué)倫理審核后，采集患兒和父母親的外周血，行全外顯子基因檢測(cè)。結(jié)果示患兒存在1個(gè)MYH9基因c.2104C＞T（p.R702C）的雜合突變：該突變位于17號(hào)外顯子，2104號(hào)核苷酸由胞嘧啶C變?yōu)樾叵汆奏（c.2104C＞T），為雜合突變，導(dǎo)致第702號(hào)氨基酸由精氨酸變?yōu)榘腚装彼幔╬.R702C），為錯(cuò)義突變，且為致病性突變。通過家系驗(yàn)證分析，患兒的父母親均無該位點(diǎn)變異，該變異為自發(fā)突變，診斷為MYH9基因突變相關(guān)血小板減少癥（MYH9-RD）（圖1）。

圖1先證者及其父母基因檢測(cè)結(jié)果

討論MYH9-RD是一種常染色體顯性遺傳的血小板減少癥，臨床特征包括血小板減少，外周血中可見巨大血小板和中性粒細(xì)胞包涵體，部分患者可能有非血液學(xué)臨床表現(xiàn)，包括感覺神經(jīng)性耳聾、腎病和白內(nèi)障[1]。發(fā)病率約為1/10萬，20%～40%為散發(fā)病例[2]。

MYH9基因編碼非肌性肌球蛋白重鏈ⅡA（NMMHC-ⅡA），NMMHC-ⅡA在細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、分裂、趨化、吞噬和維持細(xì)胞形狀等方面起重要作用[3]。NMMHC-ⅡA由3部分組成，頭部（或運(yùn)動(dòng)）域（由外顯子第2～19編碼）、頸部域（由外顯子第20編碼）和尾域（由外顯子第21～41編碼）。NMMHC-ⅡA異常可能會(huì)破壞細(xì)胞骨架的組成和重組，從而導(dǎo)致巨核細(xì)胞生成異常血小板，致血小板減少癥[4]。MHY9相關(guān)疾病存在明顯的基因型-表型相關(guān)性，頭部（運(yùn)動(dòng)）域突變導(dǎo)致患者出血傾向較重，伴發(fā)有進(jìn)行性腎病和耳聾的患者出血風(fēng)險(xiǎn)更高且進(jìn)展更快，頸部域、尾域突變導(dǎo)致患者出血表現(xiàn)相對(duì)較輕，出現(xiàn)非血液系統(tǒng)癥狀的風(fēng)險(xiǎn)也較小[1]。

MYH9基因位于人類第22號(hào)染色體長(zhǎng)臂上（22q12.3-13.1），包含41個(gè)外顯子，全長(zhǎng)約106 791 bp[4-5]。檢索Global Variome數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，全球已報(bào)道有273個(gè)MYH9基因突變體，80多種突變類型，主要是點(diǎn)突變[6]，也有移碼突變、插入突變及缺失突變。其中有6個(gè)熱點(diǎn)突變分別位于第2、17、27、31、39、41號(hào)外顯子，分別編碼96、702、1165、1424、1841和1933號(hào)氨基酸，R702、E1841K、D1424N或D1424H、R1165為常見突變類型，占突變類型的80%[1]。本例患兒基因檢測(cè)存在1個(gè)MYH9基因c.2104C＞T（p.R702C）的雜合突變，位于17號(hào)外顯子（NM_002473），導(dǎo)致氨基酸p.R702C改變，該變異位于熱點(diǎn)突變區(qū)域，為致病性突變，在正常人群數(shù)據(jù)庫(kù)為低頻變異；相同位置的突變已有報(bào)道，但氨基酸變化不同[7]，該核苷酸變化為2104C＞A，氨基酸變化為Arg702Ser。通過家系驗(yàn)證分析，患兒的父母親均無該位點(diǎn)變異，此變異為患兒自發(fā)突變，患兒姐姐無相關(guān)臨床表現(xiàn)，未進(jìn)行基因型檢測(cè)。從頭突變不是罕見的事件，以前的報(bào)告顯示，MYH9中自發(fā)突變的占20%～35%[8]。

MYH9-RD的臨床特征包括出現(xiàn)血小板減少癥（血小板減少超過40%），血小板巨大（血小板直徑＞3.9 μm），外周血涂片可見外周血白細(xì)胞中出現(xiàn)Dohle體樣包涵體。MYH9-RD的臨床進(jìn)展個(gè)體差異大，患兒出生時(shí)可僅表現(xiàn)為血小板減少癥和血小板巨噬細(xì)胞增多癥，臨床多表現(xiàn)為輕重度出血傾向，這與患兒的血小板減少程度不同有關(guān)，血小板計(jì)數(shù)持續(xù)低于50×109/L可能導(dǎo)致自發(fā)性出血，可能會(huì)危及患兒的生命。大多數(shù)MYH9-RD患兒在嬰兒期或成年期會(huì)出現(xiàn)其他臨床表現(xiàn)[9-10]：將近50%的患者會(huì)出現(xiàn)感音神經(jīng)性耳聾，18%的患者可以出現(xiàn)老年性白內(nèi)障，25%的患者會(huì)出現(xiàn)蛋白尿性腎病，在大多數(shù)情況下會(huì)演變?yōu)槟I功能衰竭（ESRF），并易導(dǎo)致終末期腎臟疾?。‥SRD），需透析或腎移植治療。本例患兒年齡較小，目前僅表現(xiàn)為血小板減少，暫未出現(xiàn)血液系統(tǒng)外的臨床表現(xiàn)，需繼續(xù)隨訪觀察。

MYH9-RD常被漏診或誤診為免疫性血小板減少癥或其他常見的血小板減少性疾病，臨床上血細(xì)胞分析儀檢測(cè)時(shí)可能會(huì)漏掉巨大血小板。中性粒細(xì)胞包涵體在MYH9-RD的診斷中發(fā)揮重要作用，外周血涂片采用Wright-Giemsa染色時(shí)，表現(xiàn)為嗜堿性包涵體，染色較淺而易被忽視，導(dǎo)致誤診。可以采用間接免疫熒光技術(shù)對(duì)包涵體進(jìn)行定位和本質(zhì)鑒定，輔助診斷。本例患兒外周血涂片未發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞包涵體，首先診斷為免疫性血小板減少癥，經(jīng)丙種球蛋白治療效果不佳，后通過全外顯子基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)患兒有MYH9基因變異，明確診斷為MYH9-RD。

由于該病的罕見性以及缺乏廣泛接受的治療指南，MYH9-RD尚無有效治療方法，常見的血小板減少癥治療方法如糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白、脾切除等基本無效。預(yù)防自發(fā)性出血為重中之重，尤其是中度和重度血小板減少癥的MYH9-RD患者，臨床治療更具有挑戰(zhàn)性。應(yīng)避免使用影響血小板功能的藥物，定期隨診，正確和早期的基因診斷對(duì)于MYH9-RD患兒的治療至關(guān)重要。［關(guān)鍵詞］MYH9基因突變相關(guān)血小板減少癥；突變；血小板減少；診斷；治療學(xué)；病例報(bào)告

［中圖分類號(hào)］R725.5;R725.582;R394［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］B

作者聲明：王藝霖、仲任、姜健、泥永安參與了研究設(shè)計(jì)；王藝霖、司紹永、王美雯參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

［參考文獻(xiàn)］

[1]PECCI A， KLERSY C， GRESELE P， et al. MYH9-related disease： A novel prognostic model to predict the clinical evolution of the disease based on genotype-phenotype correlations[J]. Hum Mutat， 2014，35（2）：236-247.

[2]BAN B H， SHAH V. MYH9-related thrombocytopenia[J]. Mayo Clin Proc， 2017，92（7）：1169-1170.

[3]BALDUINI C L， PECCI A， SAVOIA A. Recent advances in the understanding and management of MYH9-related inherited thrombocytopenias[J]. Br J Haematol， 2011，154（2）：161-174.

[4]SAVOIA A， DE ROCCO D， PECCI A. MYH9 gene mutations associated with bleeding[J]. Platelets， 2017，28（3）：312-315.

[5]連曉強(qiáng)，劉小軍，郝冀洪. MYH9相關(guān)疾病基因型與表型相關(guān)性及治療策略的研究進(jìn)展[J]. 疑難病雜志， 2020，19（4）：428-432.

[6]SAVOIA A， DE ROCCO D， PECCI A. MYH9 gene mutations associated with bleeding[J]. Platelets， 2017，28（3）：312-315.

[7]DE ROCCO D， ZIEGER B， PLATOKOUKI H， et al. MYH9-related disease： Five novel mutations expanding the spectrum of causative mutations and confirming genotype/phenotype correlations[J]. Eur J Med Genet， 2013，56（1）：7-12.

[8]SAPOSNIK B， BINARD S， FENNETEAU O， et al. Mutation spectrum and genotype-phenotype correlations in a large French cohort of MYH9-Related Disorders[J]. Mol Genet Genomic Med， 2014，2（4）：297-312.

[9]BALDUINI A， RASLOVA H， DI BUDUO C A， et al. Clinic， pathogenic mechanisms and drug testing of two inherited thrombocytopenias， ANKRD26-related Thrombocytopenia and MYH9-related diseases[J]. Eur J Med Genet， 2018，61（11）：715-722.

[10]PAN C， ZHANG Y M， YANG S Q， et al. A novel MYH9 mutation related to non-syndromic delayed post-lingual sensorineural hearing loss[J]. Eur Arch Otorhinolaryngol， 2022，279（6）：2811-2817.

（本文編輯耿波厲建強(qiáng)）