陳蕊 顧寧

摘要? “離經(jīng)之血”從形態(tài)、病因病機、發(fā)展過程等方面均與動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)出血有相通及相似之處。氣虛失攝是發(fā)病的根本，瘀血、痰濁既是病理產(chǎn)物又是致病因素，均屬于廣義的“瘀”的范疇。傳承了“金陵醫(yī)派”理法方藥精髓的“寧心痛顆?！庇型麖闹委煛半x經(jīng)之血”角度發(fā)揮穩(wěn)定易損斑塊、抗動脈粥樣硬化的作用。

關鍵詞? 動脈粥樣硬化；斑塊內(nèi)出血；離經(jīng)之血；瘀；寧心痛顆粒

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.02.032

基金項目? 江蘇省自然科學基金面上項目（No.BK20161115）；南京市中醫(yī)藥青年人才培養(yǎng)計劃項目（No.ZYQ20009）

作者單位? 南京中醫(yī)藥大學附屬南京中醫(yī)院（南京 210000）

通訊作者? 顧寧，E-mail：jsguning@163.com

引用信息? 陳蕊，顧寧.“離經(jīng)之血便是瘀”理論與動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)出血內(nèi)在關聯(lián)初探［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（2）：374-377.

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）斑塊內(nèi)出血（intraplaque hemorrhage，IPH）是指斑塊內(nèi)新生血管滲漏或破裂導致血液進入斑塊的情況，是進展期斑塊的重要特征，加重斑塊易損性，極易導致斑塊破裂及血栓形成，是急性心腦血管事件的強預測因子［1］。通過長期的臨床觀察與基礎研究，本課題組發(fā)現(xiàn)，IPH與中醫(yī)“離經(jīng)之血”在形成過程、病因病性、致病機制方面有較多相似與相通之處，可采用中醫(yī)治療“離經(jīng)之血”的方法對IPH進行干預，或可取得較好的臨床與實驗效果。

1? “離經(jīng)之血便是瘀”理論的形成與發(fā)展

1.1? “離經(jīng)之血”的概念及病理特點

清代唐宗海明確提出了“離經(jīng)之血”的概念，并做出了詳盡的論述，例如，《血證論·瘀血》云：“吐衄便漏，其血無不離經(jīng)。”瘀血的形成常常先有出血的過程［2］，這一點與IPH極為相似。血液不在脈中運行而逸出脈外，形成出血，即為“離經(jīng)之血”［3］。出血與瘀血密切相關，互為因果。一方面，很多出血情況的發(fā)生，是由于內(nèi)有瘀血阻塞脈道，導致血液被迫溢于脈外。另一方面，出血會導致離經(jīng)之血停聚于體內(nèi)，不能及時排出或消散，產(chǎn)生瘀血。故而出血之證，常有瘀血之象，與IPH導致斑塊擴大、斑塊破裂甚至血栓形成有相似之處［4］。

從生理功能方面來看，《難經(jīng)·二十二難》：“血主濡之?！逼鋵⒀旱淖饔酶爬殄︷B(yǎng)和滋潤?！堆C論·吐血》曰：“平人之血，暢行脈絡，充達肌膚，流通無滯，是謂循經(jīng)，謂循其經(jīng)常之道也。”正常狀態(tài)下，血液在脈管中循經(jīng)而行、周流不息、濡養(yǎng)全身，既不會逾軌而出，也不會壅滯瘀塞［5］。若血液離經(jīng)出道并滯留在機體組織或腔竇內(nèi)，即為“離經(jīng)之血”?！吧w血初離經(jīng)，清血也，鮮血也，然既是離經(jīng)之血，雖清血、鮮血亦是瘀血”，唐宗海指出無論離經(jīng)之血形態(tài)如何，只要未循常道，離于脈外，便可稱之為“瘀血”。病理作用方面，離經(jīng)之血所化生的“瘀血”不僅失去了其營養(yǎng)和濡潤的生理作用，與具有生理功能的血液迥然不同、不能相合，而且會進一步對人體產(chǎn)生致病作用，故其既是病理產(chǎn)物，又是致病因素。即唐宗海言“凡系離經(jīng)之血，與榮養(yǎng)周身之血，已睽絕而不合”“既與好血不相合，反與好血不相能，或壅而成熱……日久變證，未可預料”“此血在身不能加于好血，而反阻新血生化之機，故凡血證總以去瘀為要”［6］。

1.2? “離經(jīng)之血便是瘀”中“瘀”的內(nèi)涵和外延

《說文解字》有云：“瘀，積血也。”瘀血是指體內(nèi)血液停積而形成的病理產(chǎn)物，既包含脫離了正常運行軌道的血液（離經(jīng)之血），又包括由于各種原因?qū)е碌难}及臟腑中運行不暢而滯留的血液。瘀血的理論，始于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，立名于《金匱要略》，發(fā)展及鼎盛于明清。早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》即有“血泣”“惡血”“脈不通”等有關瘀血證的記載；張仲景在《金匱要略·驚悸吐衄下血胸滿瘀血病篇》中首次提出“瘀血”之名稱，在《金匱要略·血痹虛勞脈證篇》及《傷寒論》中又提出了“干血癥”“蓄血證”“熱入血室”等各種瘀血類型，并制定“當下之”的治療原則。歷代醫(yī)家也根據(jù)瘀血的病理有多種闡發(fā)，如留血、著血、凝血、血痹、積血等均是指血液停積不運，凝著于體內(nèi)；賊血、惡血均指可危害人體健康之血；死血、干血、老血、敗血等是指已無生理功能、淤積日久之血［4］。

現(xiàn)代醫(yī)學研究方法和手段的不斷進步為中醫(yī)理論的拓展和創(chuàng)新提供了有力的研究工具，中醫(yī)對“瘀”的認識也在不斷深入，“離經(jīng)之血便是瘀”中的“瘀”也被賦予了更深層次的內(nèi)涵，可有狹義和廣義之分。狹義的“瘀”是指瘀血，廣義的“瘀”所指范圍更廣，是指由于血液不循常道、流動緩慢甚至停滯，淤積在體內(nèi)而產(chǎn)生的一系列病理產(chǎn)物，包括瘀血，也包括隨血液一同停聚在斑塊內(nèi)的脂質(zhì)成分（痰濁）、炎性因子（毒邪）等，以上這些都屬于廣義的“瘀”（即病理產(chǎn)物）的范疇。其中，痰、飲、瘀實為“一源而三岐”，均為病理狀態(tài)下津液輸布代謝失常所致?！督饏T要略》：“血不利則為水”，《血證論》：“血積既久，亦能化為痰水”，都說明了痰瘀之間可以相互轉(zhuǎn)化：離經(jīng)之血瘀于脈外、阻滯氣機、津液停積為痰；痰飲瘀阻脈絡，迫血離經(jīng)外逸、聚而為瘀。

唐宗海在關注“離經(jīng)之血”、痰飲瘀轉(zhuǎn)化的同時也尤為重視“氣”的作用：“人之一身，不外陰陽，而陰陽二字，即是水火，水火二字，即是氣血?！睔鈱訇?、血屬陰，氣主溫運、血主濡潤，陰陽互根、相生相長?！皻狻薄把标P系密切，主要體現(xiàn)在氣能生血、氣能行血、氣能攝血。氣血循行全身，氣無血不生，血無氣不達，唐氏有言：“載氣者血也，而運血者氣也”，故治療血瘀時應充分兼顧到氣，不能單純治瘀治血，只有認識到氣血密切相關，才能更好地把握“瘀”的治療原則。

1.3? “金陵醫(yī)派”代表人物傅宗翰對“離經(jīng)之血為瘀血”的概括和創(chuàng)新

一種理論觀點的確立和發(fā)展壯大，離不開一代代中醫(yī)人的不懈傳承。及至當代，“金陵醫(yī)派”代表人物、南京市中醫(yī)院（南京中醫(yī)藥大學附屬南京中醫(yī)院）建院元老之一的傅宗翰教授總結(jié)前人觀點、結(jié)合自身經(jīng)驗，將“離經(jīng)之血為瘀血”病機歸納為：人體各種組織器官出血所產(chǎn)生的離經(jīng)之血未能及時清除，留而為瘀；血流路徑改變，部分血液難以順利參與有效循環(huán)。傅宗翰教授特別指出，在各種新生物的血供（新生血管）中存在血失常度的情況，導致“外表無出血性離經(jīng)之血”，這些血液停聚在身體某些部位，導致全身或心腦等重要臟器供血不足，甚至無血供的情況［7］。這種情況與IPH極為類似：AS斑塊可以視為血管內(nèi)異常新生物，斑塊內(nèi)有新生血管長入，新生血管滲漏或破裂導致IPH的發(fā)生，而IPH可使AS斑塊迅速增大甚至破裂導致血栓形成。除此之外，傅宗翰教授亦強調(diào)氣與血密不可分，如《醫(yī)林改錯》記載：“元氣既虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留而瘀?！比魵馓摬荒軘z血，血不循經(jīng)，溢于脈外，也為瘀血。所以治療上，治血必先治氣，凡氣滯者宜行氣，氣虛者宜補氣［8］。

2? IPH與“離經(jīng)之血便是瘀”理論內(nèi)在關聯(lián)性

2.1? IPH的概念及致病機制

IPH是由于斑塊內(nèi)新生血管滲漏或破裂導致血液進入斑塊內(nèi)的一種現(xiàn)象，可在短期內(nèi)導致斑塊面積增大，甚至破裂，加劇斑塊不穩(wěn)定性［9］。新生血管的形成是由于斑塊內(nèi)存在缺血、缺氧、炎癥介質(zhì)刺激等微環(huán)境，是AS的一種代償性反應。有臨床研究發(fā)現(xiàn)，AS斑塊不穩(wěn)定的病人，斑塊內(nèi)新生血管檢出率高［10］。

斑塊內(nèi)新生血管滲漏或破裂導致IPH并加劇斑塊易損性的可能原因：1）新生血管為炎癥細胞、血細胞、脂質(zhì)、壞死物質(zhì)進入斑塊提供了通道，更容易形成炎性因子浸潤、脂質(zhì)堆積的不穩(wěn)定的微環(huán)境，可進一步擴大AS斑塊脂質(zhì)中心、破壞纖維組織完整性以及降解細胞外基質(zhì)。2）這些新生血管僅由內(nèi)皮細胞構(gòu)成、缺少基底膜及結(jié)締組織支撐，故而較正常血管具有脆弱、不成熟、管壁薄、完整性差、通透性大等特點。新生血管的上述特點一方面使得血管內(nèi)的血細胞易漏出管壁形成IPH，另一方面在血流動力學有改變時更易破裂出血［11］。IPH使斑塊體積迅速增加，而且聚集的大量炎性因子作為血管生成強刺激物使高通透性的滋養(yǎng)血管繼續(xù)延伸擴大，進一步增加IPH發(fā)生的機會，并導致更多炎性細胞浸潤，形成AS斑塊不穩(wěn)定的正反饋機制，加劇斑塊的易損性。

2.2? IPH與“離經(jīng)之血便是瘀”的關聯(lián)性

IPH導致紅細胞破裂、溶血，含有大量非酯化膽固醇的破碎紅細胞膜和血液中的游離膽固醇在斑塊內(nèi)聚集，巨噬細胞迅速動員，吞噬、清理這些脂質(zhì)成分，吞噬了大量脂肪的巨噬細胞轉(zhuǎn)化成為泡沫細胞，泡沫細胞不斷增多、融合，是構(gòu)成AS斑塊的脂質(zhì)核心的最主要成分，最終導致斑塊脂質(zhì)中心進一步擴大，加重斑塊易損性［12］。

依據(jù)中醫(yī)理論共識，紅細胞破裂、堆積屬于中醫(yī)“瘀血”的概念，脂質(zhì)聚集、泡沫細胞形成則屬于“痰濁”，“痰”“瘀”同源，并可相互轉(zhuǎn)化，且都既是病理產(chǎn)物，又是致病因素，同屬廣義的“瘀”的范疇。IPH引發(fā)的紅細胞破裂、脂質(zhì)堆積可導致脂質(zhì)核心擴大、AS斑塊面積增大、斑塊破裂甚至血栓形成，上述這些現(xiàn)象皆可歸屬于“病理產(chǎn)物”范疇；而所導致的AS斑塊不穩(wěn)定等“致病因素”可誘發(fā)或加重急性心腦血管事件，示意圖見圖1。

“離經(jīng)之血”是由于氣虛無力攝血及行血，血液不循常道、逸于脈外，失去生理作用，變?yōu)橹虏∫蛩兀纬刹±懋a(chǎn)物，聚于體內(nèi)，聚而為“瘀”（廣義的“瘀”），并進一步壅阻氣機，導致血行不暢，加重原有疾病。 故而，IPH從形態(tài)、病因病機、發(fā)展過程等方面均與“離經(jīng)之血”有相通及相似之處。

3? 基于“離經(jīng)之血便是瘀”理論與AS斑塊內(nèi)出血內(nèi)在關聯(lián)性的科研思路初探

3.1? ?“寧心痛顆?！睌M方思路及前期研究基礎

江蘇省名中醫(yī)顧寧教授秉承“金陵醫(yī)派”學術思想，以中醫(yī)“氣血理論”為基礎，創(chuàng)制了具有自主知識產(chǎn)權(quán)、經(jīng)江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局批準的院內(nèi)中藥制劑（蘇藥制字Z04000781）“寧心痛顆?！保瑢谛牟⌒慕g痛臨床療效確切［13］。

顧寧教授從“陽微陰弦”理論出發(fā)，認為正氣虛衰、邪氣過盛是冠心病發(fā)病的根本原因［14］。具體來說，氣虛是AS斑塊易損之“本”，瘀血及痰瘀是“標”，氣虛血瘀痰阻是易損斑塊的重要病機。一項納入207 793例冠心病病人的中醫(yī)證型分布規(guī)律研究顯示，全國各地區(qū)均以血瘀、氣虛、痰濁為基本證素，這也為上述理論提供了臨床驗證［15］。

方中重用黃芪，升發(fā)溫運、補益心氣，為君藥；川芎為血中氣藥，活血通絡兼可行氣止痛；葛根可鼓舞脾胃清陽之氣上升，填充胸中大氣，與川芎共為臣藥；同時佐以清熱解毒、活血通脈之毛冬青，以及辛溫化痰、祛風通竅之細辛；具有益氣活血、化痰祛瘀、通脈止痛之功效［13］。

本課題組通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，寧心痛顆?？筛纳乒谛牟〔∪俗笫沂鎻埞δ?、臨床癥狀及中醫(yī)證候積分，降低總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，降低血清白介素-6（IL-6）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）等炎性因子水平［16-19］。動物實驗亦證實了寧心痛顆?？山档鸵讚p斑塊模型兔血脂及炎性因子水平，降低斑塊內(nèi)膜-中膜厚度，增加纖維帽厚度，穩(wěn)定易損斑塊［20-21］。細胞實驗方面，寧心痛顆粒及其有效組分（黃芪多糖、藁本內(nèi)酯）可通過上調(diào)肝X受體α（liver X receptor α，LXRα）、三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體A1（ATP-binding cassette A1，ABCA1）表達，抑制巨噬細胞對氧化修飾低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoproteins，ox-LDL）的凈攝入，增加膽固醇逆轉(zhuǎn)運，減少脂質(zhì)在巨噬細胞內(nèi)聚集，從而發(fā)揮抑制巨噬細胞泡沫化、穩(wěn)定易損斑塊、抗AS的作用［22］。

3.2? “寧心痛顆?！笨赡芡ㄟ^激活Mhem上相關通路改善IPH所致斑塊不穩(wěn)定

有研究顯示，IPH可誘導巨噬細胞極化形成一種新的亞型——Mhem，其完全不同于經(jīng)典的M1、M2型巨噬細胞［23-24］，可激活CD163/轉(zhuǎn)錄激活因子1（ATF-1）/肝臟X受體（LXR）/ABCA1通路，增加膽固醇逆轉(zhuǎn)運，抑制巨噬細胞對ox-LDL的凈攝入，抑制巨噬細胞泡沫化，從而抑制IPH所致的AS斑塊不穩(wěn)定，發(fā)揮抗AS、穩(wěn)定易損斑塊的作用［25-27］。本課題組前期通過細胞、動物實驗及臨床試驗已經(jīng)證實了寧心痛顆?？梢酝ㄟ^上調(diào)LXRα、ABCA1表達發(fā)揮抗AS、穩(wěn)定斑塊的作用。而IPH的中醫(yī)本質(zhì)是氣虛不能攝血、血液離經(jīng)出道、壅而為瘀、釀生痰濁，具有益氣、活血、化痰作用的寧心痛顆粒能否通過激活Mhem型巨噬細胞上CD163/ATF-1/LXR/ABCA1通路增加膽固醇逆轉(zhuǎn)運，抑制巨噬細胞泡沫化，改善由IPH所致的斑塊不穩(wěn)定，發(fā)揮抗AS的作用，將是本課題組未來的研究方向。

4? 小? 結(jié)

綜上所述，IPH在形態(tài)、病因病機、發(fā)展過程等方面均與“離經(jīng)之血”有相通及相似之處。在中醫(yī)“離經(jīng)之血便是瘀”的理論指導下，如何運用現(xiàn)代醫(yī)學的技術與手段，對傳承“金陵醫(yī)派”理法方藥精髓的“寧心痛顆?！边M行深入的基礎和臨床研究是當前研究的重點與難點，故將文獻匯總與心得體會贅述如上，以期為“金陵醫(yī)派”的守正與傳承、傳統(tǒng)中醫(yī)理論及治法的創(chuàng)新與探索提供一些思考。

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（收稿日期：2022-08-13）

（本文編輯王麗）