吳穎升,梁向娟,彭嘉敏,黃晶晶,2,RASSUL(哈薩克斯坦)

(1.廣西中醫(yī)藥大學,廣西 南寧 530023;2.廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院,廣西 南寧 530023;3.陜西中醫(yī)藥大學,陜西 咸陽 712046)

肝癌是世界常見的惡性腫瘤之一,肝細胞肝癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是原發(fā)性肝癌(Primary liver cancer, PLC)中最常見的類型[1]。手術切除是目前HCC治療的重要手段,但是術后高復發(fā)和高轉(zhuǎn)移成為了影響患者5年生存率的主要因素,目前我國肝癌晚期患者5年生存率仍在20%以下,即使是直徑小于3 cm的亞臨床肝癌患者,肝切除術后5年復發(fā)率也高達43.5%[2]。肝癌轉(zhuǎn)移是由肝癌細胞與腫瘤微環(huán)境間相互作用,通過炎癥浸潤、免疫抑制、新血管和淋巴等途徑進行轉(zhuǎn)移,其潛在分子機制仍未完全了解。為此,闡明肝癌轉(zhuǎn)移的分子調(diào)控機制,挖掘其潛在治療靶標在降低肝癌轉(zhuǎn)移率及提高患者5年生存率上有著深遠的意義。

中性粒細胞是先天免疫系統(tǒng)中最豐富的效應細胞,是不同類型腫瘤內(nèi)的主要組成部分,在癌癥轉(zhuǎn)移和患者預后中發(fā)揮重要作用[3-4],肝癌中的可溶性因子誘發(fā)中性粒細胞中功能性自噬相關因子微管相關蛋白1輕鏈3 (Microtubule-associated protein1 light chain 3,MAP1LC3)和自噬體的顯著增加,從而促進HCC轉(zhuǎn)移,與中性粒細胞直接相關并共同存在于腫瘤炎癥微環(huán)境中的中性粒細胞外誘捕網(wǎng)(Neutrophil extracellular traps,NETs)同樣被證實與腫瘤進展及轉(zhuǎn)移有關[5-6],并成為近幾年的研究熱點。

1 中性粒細胞與NETs

中性粒細胞是重要的固有免疫細胞,其免疫功能包括吞噬作用、活性氧(ROS)產(chǎn)生、脫顆粒以及NETs形成與釋放[7]。中性粒細胞產(chǎn)生NETs的方式有兩種[8]:一種是自殺式NETosis,另一種是活力型NETosis。這兩種途徑在誘導因子、釋放方式和形成后中性粒細胞特征等方面存在差異,自殺式NETosis主要由宿主自身抗體和免疫因子誘發(fā)以穿透包膜的方式釋放,釋放后中性粒細胞死亡。活力型NETosis由生物因子誘發(fā)以囊泡出芽形式釋放胞外,形成后中性粒細胞核膜完整,吞噬功能正常。NETs在2004年被BRINKMANN 等[9]發(fā)現(xiàn)并命名,并明確其是由中性粒細胞受到各種因素釋放,途徑是還原輔酶I(NADH)激活Raf/Merk/ErK信號通路的氧化反應,其結(jié)果是構成由線粒體DNA為主體,由組蛋白與顆粒蛋白修飾的立體網(wǎng)狀結(jié)構。NETs的成分髓過氧化物酶(MPO)和防御素具有抗病毒作用,能抑制病毒活性,還能通過NADPH氧化酶產(chǎn)生的ROS、肽?；彼崦搧啺访?(PAD4)、中性粒細胞彈性蛋白(NE)和染色質(zhì)的脫縮來殺死病原體[10-12]。這些作用的前提是NETs的表達在未失調(diào)的范圍。相反,如果NETs失調(diào),就會引起組織損傷并促進免疫相關疾病的發(fā)病,如NETs會導致所有形式的血栓形成、微粒誘導的炎癥、自身免疫性血管炎、自身炎癥性疾病以及缺血性、毒性或創(chuàng)傷性組織損傷引起的繼發(fā)性炎癥[13]。近年來,已有大量動物模型和腫瘤患者數(shù)據(jù)表明,NETs參與了腫瘤的進展和轉(zhuǎn)移。NETs在腫瘤中發(fā)揮的潛在生物學作用逐步被發(fā)掘,包括腫瘤的發(fā)生、進展、轉(zhuǎn)移及對治療藥物的耐藥性等。

2 HCC轉(zhuǎn)移與NETs

肝臟疾病進展為HCC需經(jīng)歷三個階段,首先是由不良生活方式引發(fā)的脂肪肝后發(fā)展為肝炎,繼而導致部分肝臟發(fā)生肝硬化,最后演變?yōu)镠CC,其中有很大一部分患者從代謝性脂肪性肝炎(NASH)直接進展為HCC,沒有經(jīng)歷肝硬化這一過程[14],這表明了炎癥在癌癥發(fā)生和發(fā)展過程中的重要性[15]。DIR等[16]研究發(fā)現(xiàn),通過建立C57BL/6小鼠STAM-NASH模型,在造模第5周出現(xiàn)中性粒細胞浸潤,至第20周所有模型小鼠進展為HCC,且在肝臟組織切片中觀察到NETs特異性標志物瓜氨酸化組蛋白H3(cit-H3)的表達,這表明中性粒細胞參與了NASH的過程并產(chǎn)生了NETs,NETs又促進NASH進展為HCC。應用脫氧核糖核酸酶(DNase)給藥治療與敲除PAD4后,STAM-NASH模型小鼠肝臟表面腫瘤體積變小及數(shù)量減少,證明靶向NETs能減緩NASH向HCC進展。YANG等[17]通過免疫熒光染色直接觀察HCC患者肝臟組織中cit-H3和MPO的表達來證明HCC微環(huán)境中的中性粒細胞能夠形成NETs。此外,具有高轉(zhuǎn)移潛力的HCC細胞可以通過一些分泌因子誘導正常的中性粒細胞形成NETs。

NETs能促進HCC的生長和轉(zhuǎn)移。在HCC組織中產(chǎn)生的缺氧環(huán)境可以引起細胞壞死后釋放損傷相關分子模式(DAMPs)相關分子,如高遷移率族蛋白B1(HMGB1)和線粒體DNA(mtDNA)。這些DAMPs分子與其受體相互作用,觸發(fā)促炎信號級聯(lián)反應,導致腫瘤進展。HMGB1通過介導mtDNA和Toll樣受體-9 (TLR9)的結(jié)合以及隨后促腫瘤信號通路的激活,在缺氧期間的TLR9激活中起關鍵作用[18],被激活的TLR9在HCC中過表達并促進缺氧引起的HCC進展。為了證實缺氧環(huán)境引起的TLR9與NETs的形成有關,TOHME等[19]通過誘導小鼠缺氧,并將缺氧小鼠的中性粒細胞與佛波酯(PMA)處理的中性粒細胞進行對比,結(jié)果顯示兩者NETs形成顯著增加,如免疫熒光染色中cit-H3表達增加;同樣,在配對的人轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌組織樣本及其相應的非腫瘤肝組織中,缺氧誘導因子1 α(HIF-1α)和cit-H3在復發(fā)性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌腫瘤中的表達更高。這些結(jié)果表明,在生長中的腫瘤中存在的缺氧環(huán)境中,手術應激后NETs形成急劇增加。通過評估1985至2011年的2019例行肝切除手術的HCC患者的HCC組織cit-H3的表達,發(fā)現(xiàn)在患有門靜脈腫瘤血栓形成或肝外轉(zhuǎn)移的HCC患者組織標本中觀察到的cit-H3表達明顯更強于沒有轉(zhuǎn)移的HCC[20]。JIANG等[21]發(fā)現(xiàn)中性粒細胞釋放NETs的浸潤水平與患者生存呈負相關,與HCC患者腫瘤轉(zhuǎn)移電位呈正相關。該研究組從能量代謝的角度探索發(fā)現(xiàn)糖酵解的上調(diào)通過NADPH氧化酶-ROS途徑在這些細胞中觸發(fā)了NETs的釋放。隨著NETs在肝移植領域的研究的深入,多項研究發(fā)現(xiàn),DAMPs包括HMGB1和肝臟缺血再灌注損傷過程中釋放的組蛋白或超氧化物,與NETs的形成有關,NETs促進庫普弗細胞M1極化和HMGB1加重肝臟缺血再灌注的細胞內(nèi)易位,甚至導致肝移植后急性移植排斥反應[22]。GUAN等[23]通過評估2019例肝切除術患者獲得了cit-H3在HCC組織中沉積的組織學證據(jù),表明在患有門靜脈癌栓或肝外轉(zhuǎn)移的HCC患者組織標本中觀察到的cit-H3表達明顯更強于無轉(zhuǎn)移者,為了進一步評估組織微環(huán)境中NETs的存在是否與疾病預后相關,分析了相同的80組組織標本cit-H3水平與存活率間的相關性,結(jié)果表明cit-H3組織表達較高的患者生存率較低。這些研究結(jié)果表明NETs與HCC轉(zhuǎn)移相關,大多經(jīng)過反復的炎癥反應促進細胞增殖、新血管生成、上皮細胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化和細胞外基質(zhì)降解。

2.1 NETs促進HCC血管生成 HCC是典型的多血供腫瘤,血管生成在HCC生長和轉(zhuǎn)移中均起到重要作用。血管的生成是一個復雜的形態(tài)學過程,受促血管生成因子群和抗血管生成因子群的調(diào)控,血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是重要的促血管生成因子,炎性反應中環(huán)氧化酶-2(COX-2)能刺激VEGF過表達[24]。COX-2是腫瘤炎癥微環(huán)境成分,可被炎癥因子激活。中性粒細胞聚集和NETs形成可以調(diào)節(jié)關節(jié)炎等炎癥性疾病中的COX-2[25]。ZHAO等[26]通過體內(nèi)與體外實驗發(fā)現(xiàn),使用COX-2抑制劑減少HCC細胞COX-2的表達,與來自未經(jīng)處理的HuH-7細胞相比,處理后的HuH-7細胞抑制了人體外臍靜脈內(nèi)皮細胞和血管的生成,作用機制是下調(diào)促血管生成因子如VEGF、肝細胞生長因子(HGF) 、成纖維細胞生長因子2(FGF2)、血管生成素1(Ang-1)和血管生成素2(Ang-2)在HCC中的表達。NETs還能通過Toll樣受體2(TLR2)激活COX-2從而增強腫瘤的轉(zhuǎn)移[27]。YANG等[17]還發(fā)現(xiàn),NETs可以通過激活TLR4/9-COX-2信號通路誘導炎癥反應,釋放細胞因子和趨化因子吸引免疫細胞釋放生長因子和蛋白酶,誘導血管生成,促使HCC發(fā)生轉(zhuǎn)移。NETs的主要成分組蛋白是其促進血管生成的另一重要原因。NETs能夠通過相關的蛋白酶[如基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)、NE] 溶解胞外基質(zhì) (ECM),從而釋放 VEGF[28],以提高腫瘤侵襲和血管生成的能力。在臨床實驗研究中,手術引發(fā)的缺血再灌注損傷能夠通過上調(diào)HCC組織中VEGF表達使腫瘤轉(zhuǎn)移的可能性增加,近年體內(nèi)動物實驗[29-30]也證實大腸癌肝轉(zhuǎn)移模型小鼠血清比正常小鼠血清的HGF、VEGF水平升高,其機制與促血管生成因子促進腫瘤血管生成相關。JUNG等[31]將內(nèi)皮細胞與不同濃度組蛋白共同培養(yǎng)4 h后置于顯微鏡下觀察毛細血管狀結(jié)構的生成,用Image J軟件分析血管的大小與長短,為了確認結(jié)果的特異性,設立組蛋白抑制劑肝素和PSA[32-33]與內(nèi)皮細胞共同培養(yǎng),后將結(jié)果進行對照,抑制劑組血管生成減少,其原理在于陰離子屬性抑制劑與帶正電荷組蛋白結(jié)合使其活性降低。NETs還通過激活和清除衰老內(nèi)皮細胞以及進一步上調(diào)促血管生成因子來促進血管生成。癌前衰老細胞促進腫瘤轉(zhuǎn)移與其不穩(wěn)定的基因組和失調(diào)的微環(huán)境引發(fā)慢性炎癥形成的促瘤環(huán)境有關。癌前衰老肝細胞免疫監(jiān)測受損導致鼠HCC的進展[34],對含有癌前衰老肝細胞的小鼠肝臟的顯微鏡影像顯示,在形態(tài)學改變的衰老肝細胞周圍有大量免疫細胞的炎癥反應,炎癥趨化因子刺激促血管生成因子導致血管生成。

2.2 NETs誘導HCC細胞上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化 上皮細胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)是癌癥侵襲性轉(zhuǎn)移播散的關鍵過程,其經(jīng)歷從上皮到間充質(zhì)表型的多種動態(tài)過渡狀態(tài),特征在于上皮細胞標志物如細胞角蛋白(CK)和鈣黏附蛋白E(E-Cad)缺失,間充質(zhì)細胞標志物如鈣黏附蛋白N (N-cadherin)、波形蛋白和纖連蛋白(FN)的表達上調(diào)。許多數(shù)據(jù)證實NETs促進腫瘤EMT的形成,進而導致腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移,在結(jié)腸癌[35]、胃癌[36]、乳腺癌[37]等中都有發(fā)現(xiàn)NETs通過EMT促進了腫瘤轉(zhuǎn)移。炎癥反應促進EMT的形成,NETs與炎癥反應的關系密切。當HCC細胞發(fā)生EMT時,HCC細胞失去上皮細胞的特性,轉(zhuǎn)化為具有遷移侵襲能力的間質(zhì)細胞特性,在EMT轉(zhuǎn)化過程中發(fā)生了明顯的細胞骨架重建,改變多種與EMT相關的轉(zhuǎn)錄因子、細胞表面受體的表達。JIN等[37]研究發(fā)現(xiàn),NETs通過白介素-1β(IL-1β )/ EGFR/ERK途徑促進癌細胞中的EMT。NETs能通過激活Ras/Raf/Mek/Erk信號通路,上調(diào)促炎因子IL-6、IL-8、IL-1β及腫瘤壞死因子-α (TNF-α)的表達[38],在腫瘤與正常組織間持續(xù)招募免疫細胞,如巨噬細胞和肥大細胞,從而形成炎性腫瘤微環(huán)境。由于慢性炎癥產(chǎn)生的炎性胞因子失衡及對免疫系統(tǒng)的抑制作用,細胞因子通過降解基底膜和細胞外基質(zhì)成分為腫瘤離開基底膜、浸潤和轉(zhuǎn)移到正常組織創(chuàng)造了條件,有助于腫瘤細胞離開原發(fā)腫瘤部位,向局部正常的外周組織浸潤、侵襲。細胞因子還可通過相應的受體激活不同的信號傳導通路,誘導EMT的形成。LIN等[39]通過對系統(tǒng)性紅斑狼瘡與COVID-19進行轉(zhuǎn)錄分析,明確NETs通過上調(diào)EMT關鍵轉(zhuǎn)錄因子α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)、Twist、Snail蛋白表達同時降低EMT特征性分子E-cadherin蛋白表達來促進EMT。WANG等[40]研究表明NETs通過下調(diào)miR503HG表達激活NF-κB/NLRP3通路,促進EMT和肺癌轉(zhuǎn)移。

ZHAN等[41]通過實驗驗證了HCC、NETs和EMT三者的關系,NETs刺激導致上皮標志物E-cadherin減少和間充質(zhì)標志物Vimentin增加,細胞系的侵襲性增強,侵襲相關蛋白MMP-2和MMP-9的表達增加,HCC細胞被NETs包裹黏附性增強,當添加DNase I以減少NETs形成時,黏附的HCC細胞部分減少。在NETs干預30 d后NETs不僅增加了遠處肺轉(zhuǎn)移小鼠的數(shù)量,而且增加了肺中轉(zhuǎn)移集落的數(shù)量,該研究組還通過標志物鑒定NETs的表達來確認NETs在此實驗中對HCC轉(zhuǎn)移干預作用的特異性。同時期HU等[42]檢測通過COX-2介導EMT后HCC細胞的遷移與侵襲能力,評估HCC轉(zhuǎn)移與COX-2相關,COX-2信號通路能被NETs激活,這一理論的具體機制還需更多實驗數(shù)據(jù)去證實。EMT使上皮細胞失去了細胞極性,失去與基底膜的連接等上皮表型,獲得了較高的遷移與侵襲、抗凋亡和降解細胞外基質(zhì)的能力等間質(zhì)表型。闡明調(diào)控HCC發(fā)生EMT過程的分子機制,明確其在HCC的轉(zhuǎn)移中的病理意義,并探索基于EMT關鍵分子的診斷方法及靶向NETs關鍵分子的治療手段,有助于解決HCC轉(zhuǎn)移中的關鍵難題。

2.3 NETs降解HCC細胞外基質(zhì)促進肝癌細胞浸潤 ECM是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分,由蛋白質(zhì)、糖蛋白和多糖組成。ECM作為細胞因子和生長因子的儲存庫,具有維持組織形態(tài)并調(diào)節(jié)細胞行為的功能[43]。ECM的降解突破基底膜是腫瘤細胞侵襲轉(zhuǎn)移的第一步。體內(nèi)可以降解ECM的酶主要有三類:MMPs、纖維蛋白溶酶(PL)和NE,其中MMPs發(fā)揮主要作用。MMPs可以降解膠原蛋白、彈性蛋白、層粘連蛋白和纖連蛋白等多種ECM組分,按照底物可分為膠原酶、明膠酶、基質(zhì)溶解素和基質(zhì)溶解因子。基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子(TIMPs)可以與MMPs結(jié)合并抑制其活性,從而在體內(nèi)調(diào)控MMPs的ECM降解能力。NE可以獨立于NETs的形成而從中性粒細胞中釋放出來,同時也證明了NE在NETs的病理功能中起著重要作用。NE對于ECM的降解作用體現(xiàn)在其能與MMP-9依次切割層粘連蛋白[44],導致ECM結(jié)構紊亂,隨著ECM紊亂的增加,高膠原和彈性蛋白纖維堆積干擾自然殺傷細胞識別腫瘤細胞,增加的促血管生成生長因子VEGF、IL-8 、血小板衍生性生長因子受體-β (PDGFR-β)、MMP-9 和 MMP-14使腫瘤供血系統(tǒng)和腫瘤微環(huán)境更有利于腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。NE還參與細胞外基質(zhì)重塑的炎癥反應,這個過程通過水解細胞外基質(zhì)片段產(chǎn)生中性粒細胞和單核細胞的趨化性。這種炎癥反應會吸引額外的抗炎因子,從而縮短感染過程。此外,受損的基底膜釋放層粘連蛋白(是各種基膜的主要成分之一)片段促進中性粒細胞遷移和抗氧化因子募集,從而加速炎癥過程致腫瘤轉(zhuǎn)移發(fā)生。劉立友等[45]通過對75例肝癌切除術患者的腫瘤組織層粘連蛋白3(LAMA3)的表達與血管浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關研究,表明LAMA3表達升高會促進PLC轉(zhuǎn)移。

在HCC中NETs通過促進MMP-2和MMP-9表達升高誘導ECM的降解,促進HCC轉(zhuǎn)移[41]。在一項關于乙型肝炎介導的NETs促進HCC生長和轉(zhuǎn)移的機制研究中,給予純化NETs干預HepG2細胞48 h后檢測細胞遷移和侵襲能力增強,Western bolt顯示侵襲相關蛋白MMP-2與MMP-9表達量上調(diào),纖維蛋白表達量下調(diào),使腫瘤微環(huán)境炎癥反應加重,ECM結(jié)構失調(diào)發(fā)生HCC轉(zhuǎn)移。這一研究提出NETs在有乙型肝炎病史的HCC患者和預后不良的患者體內(nèi)激活休眠的HCC對ECM進行重塑,使TME更適合HCC細胞的增殖。有學者基于NETs的23個主要成分基因的基因集變異分析(GSVA),計算結(jié)果分析顯示,受NETs調(diào)控SPP1、MT1L和COL3A1等癌癥轉(zhuǎn)移相關基因的評分較高,這與ECM降解和泛癌危險因素的刺激有關,HCC是受這些基因調(diào)控的腫瘤之一。XIAO等[46]發(fā)現(xiàn)NETs抑制劑西維來司他鈉或DNase I在動物模型上能有效減少肺癌的轉(zhuǎn)移播種和定植,這是通過減弱了組織蛋白酶C(CTSC)的溶解作用,使ECM維持相對穩(wěn)定的狀態(tài),從而抑制了肺轉(zhuǎn)移,通過這項研究證實NETs的組分CTSG能夠加快ECM降解并促進腫瘤轉(zhuǎn)移。然而,對于關于NETs中的NE和其他蛋白酶在HCC中如何使ECM發(fā)生降解的直接作用機制的實驗數(shù)據(jù)仍然較少,中性粒細胞相關顆粒蛋白在ECM中的影響及腫瘤轉(zhuǎn)移的起始過程仍需進一步探討。

3 靶向NETs在HCC轉(zhuǎn)移治療中的應用

目前靶向NETs的治療關鍵主要在于抑制NETs的形成和促進已形成的NETs降解。破壞NETosis是抑制NETs形成的一種治療策略。鑒于NE和PAD4在NETosis過程中的關鍵作用,NE抑制劑或PAD4抑制劑也常用于防止NETs的釋放。氯脒是一種泛PAD抑制劑,能通過酶活性位點的共價修飾來不可逆地抑制PAD,被發(fā)現(xiàn)能夠抑制PAD4的表達,從而預防NETosis,目前已有使用氯脒靶向干預NETs運用預防結(jié)腸炎發(fā)展為結(jié)腸腫瘤。WANG等[47]通過建立小鼠模型證實了NET與調(diào)節(jié)性T細胞在NASH中呈正相關關系,兩者所塑造的免疫環(huán)境易促進NASH發(fā)展成HCC;在小鼠身上建立PAD4敲除模型能夠減少小鼠體內(nèi)NETs的形成,抑制調(diào)節(jié)性T細胞的活性,從而抑制NASH進展為HCC。除了氯脒,新研發(fā)的GSK484與BMS-P5在抑制NETs發(fā)展和抑制相關疾病方面的功效現(xiàn)已得到幾項體外和體內(nèi)研究[16]的證實。

NETs降解的靶向藥物也得到了許多驗證。DNase I 被公認為可以消化細胞外染色質(zhì)和 NETs?；贜ETs通過激活腫瘤炎癥反應促進HCC轉(zhuǎn)移的研究[21]發(fā)現(xiàn),采用抗炎藥物乙酰水楊酸(Aspirin)和羥氯喹(HCQ)阻斷COX-2和上游TLR4/9激活與DNase I互補,并通過多個角度證明了抑制HCC轉(zhuǎn)移的有效性。這些聯(lián)合療法可以阻斷或消化NETs,并通過未溶解的NETs消除被捕獲的HCC細胞的觸發(fā)轉(zhuǎn)移潛力。另一方面,DNase I在自身免疫性疾病中臨床應用,毒性不大,可降解全身性LPS添加誘導的NETs大量形成,有效消除HCC的實驗轉(zhuǎn)移。在HCC的原位小鼠模型中采用DNase I與HCQ或Aspirin對抗NETs,發(fā)現(xiàn)與單獨的DNase I相比,這種組合在抑制HCC的自發(fā)性肝內(nèi)和肺內(nèi)轉(zhuǎn)移方面顯示出更顯著的效率[17]。在進一步評估了NETs對小鼠體內(nèi)腫瘤生長的影響后發(fā)現(xiàn),從健康供體的外周血中純化中性粒細胞,并在不使用GSK2(PAD484抑制劑)干預的情況下,用HepG2人細胞系上清液處理,然后將處理后的中性粒細胞洗滌并靜脈注射到具有已建立肝內(nèi)HepG2腫瘤的免疫缺陷小鼠體內(nèi)。如與正常中性粒細胞對照相比,用腫瘤上清液預處理的中性粒細胞在腫瘤原位釋放(cit-H3信號)顯著增加,誘導的腫瘤在肺部產(chǎn)生更多轉(zhuǎn)移病灶。DNase I和PAD4均能原位拮抗腫瘤暴露-中性粒細胞治療組cit-H3信號的上調(diào),顯著消除中性粒細胞誘導的體內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移。相比之下,腫瘤暴露的中性粒細胞不影響腫瘤原位生長。此外,當DNase I和GSK484腹膜內(nèi)注射到已確診肝內(nèi)Hepa57-6腫瘤的C1BL/6野生型小鼠中時,它們不影響體內(nèi)腫瘤生長,但與對照組相比既能減少cit-H3細胞在腫瘤組織中的浸潤,又能阻止肺腫瘤轉(zhuǎn)移。這些數(shù)據(jù)表明,NETs可以促進小鼠體內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移。

4 結(jié) 語

HCC炎性微環(huán)境中的癌細胞、腫瘤相關中性粒細胞和NETs形成間的相互作用關系突出了NETs在HCC轉(zhuǎn)移中的作用。本文針對NETs在HCC轉(zhuǎn)移中的研究進行綜述,并簡要總結(jié)了NETs影響HCC轉(zhuǎn)移的干預方向。越來越多的證據(jù)表明,在某些癌癥中,通過直接抑制或抑制上游因子的表達和活性是一種高效的治療策略,所以抑制NETs的表達或者阻斷其上游信號通路的轉(zhuǎn)導有望成為HCC轉(zhuǎn)移的有效靶點。因此,需要進一步研究NETs在HCC轉(zhuǎn)移中的基本作用機制及其臨床相關性。