樊倩妤，黃秋藝，陳健

0 引言

過(guò)去幾十年中甲狀腺癌的發(fā)病率不斷上升，最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球甲狀腺癌的發(fā)病例數(shù)由2018年的56.7萬(wàn)例上升至2020年的58.6萬(wàn)例，發(fā)病率在所有癌癥中排名第九[1-2]。且數(shù)據(jù)顯示，自2014年以來(lái)美國(guó)甲狀腺癌死亡率也在持續(xù)上升[3]，而局部晚期甲狀腺癌是導(dǎo)致甲狀腺癌患者死亡的主要原因之一。但隨著甲狀腺癌系統(tǒng)治療的發(fā)展，新輔助治療的應(yīng)用改變了局部晚期甲狀腺癌患者的治療選擇及預(yù)后，其中新輔助靶向治療是當(dāng)下研究的熱點(diǎn)。本篇綜述將介紹近年來(lái)新輔助治療在不同病理類(lèi)型局部晚期甲狀腺癌中的研究進(jìn)展，為局部晚期甲狀腺癌的治療提供更多選擇。

1 研究現(xiàn)狀

據(jù)2023年版國(guó)內(nèi)專(zhuān)家共識(shí)，局部晚期甲狀腺癌指初診時(shí)或持續(xù)或復(fù)發(fā)病灶對(duì)周?chē)匾鞴倩蚪Y(jié)構(gòu)呈侵襲狀態(tài)，即原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)侵犯喉返神經(jīng)、氣管、食管、喉、頸部大血管、上縱隔或廣泛皮膚肌肉的甲狀腺癌，伴或不伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，往往具有較差的預(yù)后[4]。手術(shù)作為甲狀腺癌治療的核心和基礎(chǔ)至關(guān)重要，但局部晚期甲狀腺癌的手術(shù)治療困難重重，部分患者在初診時(shí)就已經(jīng)失去手術(shù)機(jī)會(huì)，可以進(jìn)行手術(shù)的患者也會(huì)因手術(shù)范圍廣，尤其涉及重要器官的切除和重建而增加致殘或腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致患者的生存質(zhì)量變差。Park等證實(shí)，不能接受手術(shù)的甲狀腺癌患者生存期最短，中位總生存期（overall survival, OS）只有8.5個(gè)月[5]，Wang等的研究也表明，在有甲狀腺外侵犯的患者中，接受R0或R1切除的患者5年生存率優(yōu)于R2切除的患者（94.4%、87.6%和67.9%）[6]。因此，如何創(chuàng)造根治性手術(shù)機(jī)會(huì)是提高局部晚期甲狀腺癌患者預(yù)后的關(guān)鍵，而新輔助治療可能成為創(chuàng)造這一機(jī)會(huì)的重要策略。

新輔助治療是指在手術(shù)前進(jìn)行的抗腫瘤治療，主要應(yīng)用于局部晚期的腫瘤。根據(jù)不同的腫瘤類(lèi)型，治療手段包括化療、放療、靶向和免疫治療等。發(fā)展至今，新輔助治療的作用短期來(lái)看，可以實(shí)現(xiàn)腫瘤的降期縮瘤，從而降低手術(shù)難度、減少手術(shù)并發(fā)癥、實(shí)現(xiàn)重要器官功能保留；長(zhǎng)期來(lái)看，有助于殺滅體內(nèi)可能存在的腫瘤微轉(zhuǎn)移灶，降低疾病的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率、延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）和OS；此外，還可以通過(guò)病理學(xué)緩解等指證預(yù)測(cè)預(yù)后、指導(dǎo)后續(xù)治療。

已有研究證實(shí)，肺癌、乳腺癌、直腸癌、頭頸部鱗癌等實(shí)體腫瘤經(jīng)新輔助治療后，預(yù)后得到改善。盡管新輔助治療在甲狀腺癌中的研究并不多見(jiàn)，但隨著近幾年針對(duì)甲狀腺癌相關(guān)的分子機(jī)制研究的深入，特別是靶向治療手段的更新，改變了甲狀腺癌患者的治療前景。2022年，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）甲狀腺癌診療指南第一次提出推薦局部晚期的甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma, PTC）進(jìn)行新輔助治療[7]。

2 新輔助化療及放療

除未分化型甲狀腺癌（anaplastic thyroid carcinoma, ATC）外，大多數(shù)甲狀腺癌對(duì)放化療敏感性差。日本一項(xiàng)全國(guó)性前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，使用紫杉醇（80 mg/m2）周方案化療對(duì)于ATC 患者新輔助治療具有積極的臨床效益，參與該研究的56位患者中位總生存期達(dá)到6.7個(gè)月[8]。而關(guān)于新輔助化療在分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma, DTC） 中作用的研究成果主要來(lái)源于以Besic為代表的學(xué)術(shù)團(tuán)隊(duì)，他們針對(duì)幾類(lèi)常見(jiàn)的DTC患者進(jìn)行了新輔助化療療效的回顧性研究。在進(jìn)行以長(zhǎng)春新堿為基礎(chǔ)的新輔助化療后，44%的PTC患者腫瘤縮小了50%[9]；超過(guò)65%的局晚期濾泡狀甲狀腺癌（follicular thyroid carcinoma, FTC）或Hürthle細(xì)胞癌患者的腫瘤縮小大于50%[10]；38%的低分化甲狀腺癌（poor differentiated thyroid carcinoma, PDTC）患者原發(fā)灶縮小30%以上[11]。總的來(lái)說(shuō)，新輔助化療對(duì)于局部晚期甲狀腺癌患者確有積極療效，能提高手術(shù)的肉眼切除率及生存時(shí)間等，但針對(duì)最常見(jiàn)的DTC，上述研究?jī)H限于回顧性研究，并且缺乏與新輔助化療毒性相關(guān)的報(bào)道，尚需要更多更高級(jí)別的證據(jù)增強(qiáng)其優(yōu)勢(shì)的論斷。

甲狀腺癌中關(guān)于新輔助放療的研究主要在ATC患者中與化療聯(lián)合應(yīng)用。Besic等給予53例初診被判斷為無(wú)法切除的ATC患者新輔助放化療后有12例（22.6%）完成了手術(shù)，生存分析顯示初始放化療組預(yù)后并不劣于初始手術(shù)組[12]。Segerhammar等則發(fā)現(xiàn)34例接受超分割法放療聯(lián)合多柔比星周方案化療的新輔助方案后完成手術(shù)的ATC患者中僅有1例死于局部復(fù)發(fā)，未手術(shù)組則有4例死于局部復(fù)發(fā)，且手術(shù)患者的中位OS（5.4個(gè)月）優(yōu)于全部患者的OS（3.3個(gè)月）[13]。目前，手術(shù)聯(lián)合放化療的多學(xué)科多模式綜合治療方式已經(jīng)是ATC患者的首選。雖然以上研究均證實(shí)了這種聯(lián)合的新輔助治療模式對(duì)于局控率的提高，但對(duì)于顯著延長(zhǎng)患者OS的證據(jù)仍不足，考慮到術(shù)前放療可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)和導(dǎo)致的組織纖維化可能加大手術(shù)操作難度，新輔助放療目前在甲狀腺癌中并不作為常規(guī)的推薦治療。

3 新輔助靶向治療

3.1 分化型甲狀腺癌

自1992年甲狀腺癌進(jìn)展的分子模型被首次提出[14]，人們對(duì)濾泡細(xì)胞來(lái)源甲狀腺癌的分子生物學(xué)理解更加深入，其中以多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（multitargeted tyrosine kinase inhibitor, mTKIs）為代表的靶向藥物在治療DTC方面顯示出前景。目前，索拉非尼和侖伐替尼已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性DTC。Ⅲ期“DECISION”試驗(yàn)評(píng)估了索拉非尼與安慰劑在進(jìn)展性放射性碘（radioactive iodine, RAI）難治性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性DTC患者中的療效和安全性，盡管兩者在OS上無(wú)明顯差異，但索拉非尼在PFS上的表現(xiàn)可觀(guān)，并且未顯示較強(qiáng)的藥物毒性[15]。Ⅲ期“SELECT”試驗(yàn)則證明侖伐替尼可延長(zhǎng)RAI耐藥DTC的PFS，中位緩解時(shí)間為18.3個(gè)月，ORR達(dá)64.8%[16]，具有緩解時(shí)間短、緩解率高的優(yōu)勢(shì)。繼SELECT研究之后，一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究進(jìn)一步評(píng)估了侖伐替尼在中國(guó)RAIR-DTC患者中的療效及安全性[17]。結(jié)果顯示，侖伐替尼組的中位PFS達(dá)23.9個(gè)月，ORR高達(dá)69.9%，此外，在不同亞組分析中侖伐替尼都表現(xiàn)出更好的治療效果。這不僅驗(yàn)證了SELECT研究結(jié)果，而且證實(shí)中國(guó)RAIR-DTC患者的獲益更加顯著。雖然目前仍沒(méi)有完善的證據(jù)，但Ⅲ期試驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)于靶向治療在新輔助治療中的潛在作用具有啟發(fā)性，已有部分病例報(bào)道侖伐替尼用于局部晚期DTC及PDTC新輔助治療的良好成效[18-21]，同時(shí)，一項(xiàng)侖伐替尼新輔助治療局部晚期DTC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在招募中（NCT04321954）。

除此之外，國(guó)產(chǎn)靶向藥物也在向前發(fā)展。2021年復(fù)旦大學(xué)首次報(bào)道了應(yīng)用國(guó)產(chǎn)mTKIs安羅替尼新輔助治療局部晚期甲狀腺癌患者的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，ORR為76.9%，意向手術(shù)人群的R0/R1切除率為61.5%[22]。我科2023年收治的1例局部晚期PTC患者接受安羅替尼進(jìn)行新輔助治療，據(jù)AJCC第8版指南，患者初診時(shí)分期為T(mén)4aN1bM0Ⅲ期，術(shù)前CT及氣管鏡可見(jiàn)氣管食管明顯受壓，在應(yīng)用安羅替尼治療2周期后腫瘤縮小，氣管食管受壓較前緩解，療效接近PR，最終手術(shù)達(dá)到R0切除。另一篇來(lái)自上海交通大學(xué)的病例報(bào)道了國(guó)產(chǎn)選擇性靶向藥物——阿帕替尼用于PTC患者的新輔助治療，6周后腫瘤縮小50%以上并完成手術(shù)[23]。阿帕替尼用于DTC新輔助治療（NCT04180007）以及維羅非尼新輔助治療BRAF突變的局部晚期PTC（NCT01709292）的臨床試驗(yàn)正在開(kāi)展，選擇性靶向藥物能否擁有不遜于mTKIs的新輔助療效值得進(jìn)一步研究。

3.2 甲狀腺髓樣癌

甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma,MTC）中也有關(guān)于應(yīng)用mTKI的報(bào)道。一項(xiàng)回顧性研究顯示，8例局部晚期不可手術(shù)的MTC患者，經(jīng)mTKI（舒尼替尼和凡德他尼）治療后有5例被評(píng)估為可以接受手術(shù)[24]。還有其他病例報(bào)告證實(shí)了侖伐替尼或舒尼替尼用于新輔助治療后成功手術(shù)的可能[25-26]。此外，因?yàn)镽ET突變被發(fā)現(xiàn)在MTC發(fā)生發(fā)展過(guò)程中作用顯著，2020年FDA批準(zhǔn)其特異性抑制劑塞爾帕替尼治療晚期MTC。不久后，一例塞爾帕替尼成功用于新輔助治療RET基因突變的局部晚期MTC病例被報(bào)道[27]。塞帕卡替尼有著更短的半衰期和有限的抗血管生成活性，相對(duì)于同樣獲批治療MTC的mTKIs凡德他尼和卡博替尼是一種更安全的抗血管生成藥物，這種新輔助RET特異性抑制劑聯(lián)合手術(shù)的方法應(yīng)在臨床試驗(yàn)的背景下繼續(xù)更多的研究。

3.3 未分化型甲狀腺癌

2018年FDA批準(zhǔn)了BRAF/MEK抑制劑組合用于治療BRAF突變的ATC患者。一項(xiàng)回顧性研究證實(shí)接受這種雙靶組合的新輔助治療后進(jìn)行手術(shù)的患者手術(shù)范圍得到縮減，擁有更高的PFS[28]，但仍需要前瞻性的臨床試驗(yàn)證實(shí)。最近也出現(xiàn)了針對(duì)野生型BRAF患者新輔助治療病例的報(bào)道。如2例接受侖伐替尼及侖伐替尼聯(lián)合抗PD-1抗體帕博利珠單抗的患者成功由不能手術(shù)轉(zhuǎn)變?yōu)榭墒中g(shù)[29]；1例接受?chē)?guó)產(chǎn)mTKI法米替尼聯(lián)合抗PD-1抗體卡瑞麗珠單抗新輔助治療成功的病例被首次報(bào)道[30]。此外，1例通過(guò)二代測(cè)序檢測(cè)出ETV6-NTRK3基因融合的患者在侖伐替尼治療12周后進(jìn)展，改用針對(duì)NTRK基因融合的靶向藥物恩曲替尼繼續(xù)新輔助治療9周后腫瘤明顯縮小并完成手術(shù)[31]，這提示我們不同的基因改變應(yīng)用靶向藥物新輔助治療的可能。

除此之外，兩項(xiàng)共納入28例局部晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌患者的針對(duì)NTRK融合陽(yáng)性實(shí)體瘤應(yīng)用拉羅替尼的臨床試驗(yàn)（NCT02122913和N C T 0 2 5 7 6 4 3 1）[32]，以及在各類(lèi)甲狀腺癌中進(jìn)行嘗試的靶向藥物，如阿貝西利（NCT04552769）、可泮利塞（NCT04462471）、比美替尼（N C T 0 4 0 6 1 9 8 0）、多納非尼（NCT03602495）等，都為我們展示了其他靶向藥物治療甲狀腺癌的可能。目前國(guó)際指南推薦的可應(yīng)用于甲狀腺癌的靶向藥物見(jiàn)表1。

表1 甲狀腺癌目前指南推薦的靶向藥物Table 1 Targeted drugs recommended by current guidelines for thyroid cancer

4 新輔助免疫治療

臨床上廣泛用于治療實(shí)體腫瘤的免疫療法，指的是通過(guò)應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICIs）阻斷免疫檢查點(diǎn)與其配體的結(jié)合，解除免疫檢查點(diǎn)引起的免疫功能抑制，從而重新激活免疫細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用[33]。近年來(lái)，一些免疫治療藥物包括抗PD-L1/PD-1和抗CTLA-4等免疫檢查點(diǎn)抑制劑為一些晚期患者帶來(lái)了較好的臨床獲益。一項(xiàng)評(píng)估帕博利珠單抗在PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的患者中安全性和抗腫瘤活性的Ⅰb期臨床試驗(yàn)共納入22例患者，57%的FTC患者和60%的PTC患者病情穩(wěn)定，中位時(shí)間為7個(gè)月，6和12個(gè)月的PFS分別為59%和36%[34]。這顯示帕博利珠單抗或許是針對(duì)局部晚期甲狀腺癌有效的治療策略。目前，國(guó)際上關(guān)于甲狀腺癌新輔助治療單獨(dú)應(yīng)用免疫藥物的研究較少，多為靶向治療中聯(lián)合應(yīng)用。如前述來(lái)自美國(guó)的單中心隊(duì)列新輔助BRAF/MEK抑制劑治療ATC的研究中，被納入新輔助治療隊(duì)列的患者有27例（84.4%）加用了免疫藥物[28]。與此同時(shí)，國(guó)內(nèi)也已有多項(xiàng)在研的mTKI聯(lián)合PD-1新輔助治療局部晚期甲狀腺癌的臨床研究。目前全球在研的甲狀腺癌新輔助治療相關(guān)的臨床研究見(jiàn)表2。

表2 甲狀腺癌新輔助治療相關(guān)的臨床研究Table 2 Clinical studies related to neoadjuvant therapy for thyroid cancer

此外，嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor T cell, CAR-T）療法作為一種新興免疫療法，在過(guò)去的十年中取得了令人印象深刻的進(jìn)展。此種療法通過(guò)靶向在腫瘤細(xì)胞表面異常表達(dá)的腫瘤相關(guān)抗原，使T細(xì)胞直接與腫瘤細(xì)胞相結(jié)合從而殺傷腫瘤細(xì)胞。2017年Min等首次報(bào)道了一種細(xì)胞間黏附分子（ICAM-1）特異性CAR-T細(xì)胞治療晚期甲狀腺癌的開(kāi)發(fā)[35]，2021年李興睿團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了促甲狀腺激素受體（thyrotropin receptor, TSHR）CAR-T治療DTC的實(shí)驗(yàn)[36]，二者在體外和動(dòng)物模型中都取得了顯著治療效果。2022年報(bào)道了1例復(fù)發(fā)RAI難治性甲狀腺癌患者在應(yīng)用了TSHR CAR-T治療后9個(gè)月達(dá)到部分緩解[37]。這讓我們看到了CAR-T治療晚期甲狀腺癌的潛力。

5 存在的問(wèn)題

首先，應(yīng)用TKIs常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括高血壓、手足皮膚反應(yīng)、胃腸道毒性、蛋白尿等[15-17]，而作為新輔助治療的一個(gè)顯著可能的缺點(diǎn)是手術(shù)后傷口愈合受損，增加形成瘺的風(fēng)險(xiǎn)，侖伐替尼已有致命性出血和瘺管形成的報(bào)道[38-39]。一項(xiàng)入組10例ATC患者的真實(shí)世界研究觀(guān)察發(fā)現(xiàn)，一例患者死于侖伐替尼導(dǎo)致的氣胸和縱隔氣腫[40]。此類(lèi)致命性不良事件都與靶向藥物快速縮小腫瘤相關(guān)。因此，使用這些藥物作為新輔助治療可能需要判斷藥物給藥和手術(shù)之間的間隔時(shí)間，而過(guò)長(zhǎng)的間隔是否可能導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展，Maurer等發(fā)現(xiàn)ATC約4周的新輔助靶向治療期似乎與其他研究中至少3個(gè)月的新輔助治療時(shí)間擁有相似的效果[29]。但目前關(guān)于局部晚期甲狀腺癌接受TKIs治療后愈合受損或傷口裂開(kāi)的報(bào)告有限，需要更多的證據(jù)來(lái)確定術(shù)前停用藥物的時(shí)機(jī)。另一方面，使用更有選擇性的抑制劑可能會(huì)避免傷口并發(fā)癥，如維羅非尼用于BRAF突變的PTC、應(yīng)用阿帕替尼等選擇性TKIs。

其次，TKIs藥物易耐藥的缺陷是限制其使用的一大瓶頸，而非ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑有望克服以上缺陷，已經(jīng)成為此類(lèi)藥物研究的熱點(diǎn)。除此之外，使用兩種靶向不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的藥物、與其他療法聯(lián)合治療等手段相比于只使用一種靶向療法或許可以更大程度地減緩耐藥與疾病進(jìn)展。但Bertol等針對(duì)晚期甲狀腺癌的體內(nèi)試驗(yàn)顯示，無(wú)論高低劑量的侖伐替尼均可縮小腫瘤，而抗PD-1單藥和聯(lián)合用藥未展現(xiàn)出縮瘤效應(yīng)，或許對(duì)于甲狀腺癌這類(lèi)低突變負(fù)擔(dān)腫瘤，還需要進(jìn)一步的研究開(kāi)發(fā)更有效的聯(lián)合治療方法[41]。

6 展望

盡管甲狀腺癌大多數(shù)預(yù)后良好，但治療期間或治療后仍可能有相當(dāng)部分患者被診斷為局部晚期或有轉(zhuǎn)移性病變。局部晚期甲狀腺癌進(jìn)行外科治療可顯著改善絕大多數(shù)患者的預(yù)后和生活質(zhì)量，可手術(shù)難度較大，技術(shù)要求高，常需要多學(xué)科參與，缺乏高水平證據(jù)和良好的預(yù)后評(píng)估手段。而靶向藥物和免疫藥物不僅可以有效誘導(dǎo)腫瘤退縮，與傳統(tǒng)化療相比，藥物相關(guān)不良反應(yīng)也較少，越來(lái)越多的研究將其納入晚期甲狀腺癌患者的臨床實(shí)踐。2022年美國(guó)頭頸學(xué)會(huì)和國(guó)際甲狀腺腫瘤學(xué)專(zhuān)家組關(guān)于甲狀腺癌突變檢測(cè)的共識(shí)聲明也提出，所有ATC患者和大多數(shù)無(wú)法治愈的RAI難治性DTC患者均應(yīng)接受體細(xì)胞突變檢測(cè)，通過(guò)揭示可靶向的突變，為晚期甲狀腺癌患者提供可以延長(zhǎng)生存期的全身治療選擇[42]。另外，將靶向或免疫藥物加入新輔助治療作為減少腫瘤負(fù)荷的第一步，可能會(huì)優(yōu)化局部晚期甲狀腺癌預(yù)后并減少與治療相關(guān)的并發(fā)癥，降低手術(shù)難度、提高R0切除的概率，為更多患者提供手術(shù)機(jī)會(huì)。但局部晚期甲狀腺癌的治療是涉及多學(xué)科的復(fù)雜診療，具有高度的專(zhuān)業(yè)性，應(yīng)該由具有豐富臨床經(jīng)驗(yàn)的甲狀腺癌多學(xué)科綜合治療協(xié)作組（multidisciplinary treatment, MDT）進(jìn)行新輔助治療的評(píng)估、用藥以及后續(xù)的手術(shù)治療指導(dǎo)。

目前關(guān)于局部晚期甲狀腺癌新輔助治療報(bào)道的數(shù)據(jù)主要基于回顧性研究、病例報(bào)告和序列結(jié)論，較難開(kāi)展隨機(jī)對(duì)照研究，這需要不同中心及科室加強(qiáng)合作和協(xié)作，進(jìn)行更多的隊(duì)列研究甚至相關(guān)的機(jī)制研究，提供更多高級(jí)別證據(jù)?？偠灾螺o助治療在局部晚期甲狀腺癌中的安全性、療效和高質(zhì)量研究等方面仍存在疑惑，如何提高療效、保證治療安全和開(kāi)展高質(zhì)量研究是亟待解決的問(wèn)題，合理的用藥周期和治療間隔、免疫靶向聯(lián)合治療、基于突變檢測(cè)的精準(zhǔn)藥物選擇和廣大醫(yī)師協(xié)作等是今后研究的方向。

利益沖突聲明：

所有作者均聲明不存在利益沖突。