任琳瑋，張熙偉，張輝，張歆杰，劉偉國，王東

1 山東第二醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，山東濰坊 261053；2 山東大學(xué)齊魯醫(yī)學(xué)院；3 山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（山東省千佛山醫(yī)院）心血管外科；4 山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（山東省千佛山醫(yī)院）臨床藥學(xué)科

同種原位心臟移植手術(shù)是治療終末期心力衰竭最有效的手段［1］。隨著外科手術(shù)技術(shù)水平不斷提高和新型抗排斥藥物不斷涌現(xiàn)，心臟移植手術(shù)日益成熟，該手術(shù)目前已在國內(nèi)多家大型心臟中心常規(guī)開展。我國心臟移植供體來源主要為腦死亡器官捐獻，但公民器官捐獻意識匱乏，導(dǎo)致供心資源不足，而等待接受心臟移植手術(shù)患者眾多，成為心臟移植的最大阻礙。據(jù)統(tǒng)計，我國每年等待接受心臟移植手術(shù)患者約3 000 例，而僅有500 例能夠獲得供心［2］。因此，積極宣傳器官捐獻、適當(dāng)放寬供心選擇標(biāo)準(zhǔn)、加強供體器官維護提高供心利用率等手段來解決供心缺乏，是當(dāng)前心臟移植領(lǐng)域迫切需要解決的問題。傳統(tǒng)的供心評估標(biāo)準(zhǔn)是由COPELAND 等于1995 年制定，即最佳供心應(yīng)來源于腦死亡心不停跳供體，顯然已不能滿足臨床需要，促使國內(nèi)各大心臟移植中心制定自己的供心評估標(biāo)準(zhǔn)。2014年1月—2021年8月，山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（山東省千佛山醫(yī)院）心臟外科共完成供心來源于腦死亡器官捐獻的心臟移植手術(shù)73例，在供心選擇上積累了一定的臨床經(jīng)驗。本研究探討了73 例腦死亡器官捐獻供體評估和供心選擇的臨床經(jīng)驗。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2014 年1 月—2021 年8 月山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（山東省千佛山醫(yī)院）心臟外科共完成73 例腦死亡器官捐獻的供心評估、維護、獲取以及心臟移植手術(shù)。供心來源于器官獲取組織主導(dǎo)的公民器官捐獻，器官捐獻者依據(jù)《中國腦死亡判定標(biāo)準(zhǔn)（成人）》［3］判定為腦死亡。腦死亡器官捐獻者男52例、女21例，年齡16～51歲、中位年齡38歲，體質(zhì)量60～110 kg、中位體質(zhì)量78 kg，腦死亡原因：自發(fā)性腦出血17 例、腦外傷55 例、硫化氫中毒1例。心臟移植受者男55例、女18例，年齡16～68歲、中位年齡49歲，體質(zhì)量38～90 kg、中位體質(zhì)量65 kg，原發(fā)病：擴張型心肌病57 例、限制型心肌病2 例、缺血性心肌病11例、瓣膜性心肌病2例、甲亢性心肌病1例，NYHA心功能分級Ⅲ、Ⅳ級，經(jīng)內(nèi)科治療無效或呈進行性加重。本研究經(jīng)山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（山東省千佛山醫(yī)院）倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 供心管理 發(fā)現(xiàn)潛在供體，確定供者腦死亡后，評估并維護各器官功能，維持供者收縮壓＞100 mmHg、尿量＞100 mL/h、動脈血氧分壓＞100 mmHg、血紅蛋白＞100 g/L。供心在體維護主要包括維持血流動力學(xué)、確保血容量充足、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、預(yù)防性使用廣譜抗生素、降低機體代謝、加強呼吸道管理；供心離體維護主要包括縮短熱缺血時間、應(yīng)用心肌保護液及縮短冷缺血時間。

1.2.1 供心在體維護 ①密切監(jiān)測心率、血壓，合理應(yīng)用血管活性藥物（如去甲腎上腺素、多巴胺、腎上腺素），盡可能應(yīng)用單種血管活性藥物，在血壓、心率等生命體征平穩(wěn)后減量或停用血管活性藥物，聯(lián)合或長期應(yīng)用時務(wù)必多巴胺＜10 μg/（kg·min）、腎上腺素＜0.05μg/（kg·min）、去甲腎上腺素＜0.1 μg/（kg·min），維持血流動力學(xué)穩(wěn)定。②腦死亡供體因外傷出血、感染或其他并發(fā)癥等出現(xiàn)血容量不足，需及時處理，確保血容量充足。如大量失血時及時輸注同血型紅細胞和血漿，合并尿崩癥時予垂體后葉素。補足膠體溶液，維持正常膠體滲透壓和出入量平衡，中心靜脈壓維持在8～12 mmHg 為宜。③糾正酸堿及離子平衡紊亂，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。④預(yù)防性應(yīng)用廣譜抗生素，連續(xù)進行血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、尿培養(yǎng)等，積極尋找感染證據(jù)，根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整使用敏感抗生素。⑤利用物理或藥物降溫的方法，控制心率，降低機體代謝消耗。⑥強化呼吸道管理，及時清除呼吸道分泌物，保持氣道濕化，預(yù)防肺部感染等并發(fā)癥，避免低氧血癥發(fā)生。

1.2.2 供心離體維護 嚴格按照《中國心臟移植供心獲取與保護技術(shù)規(guī)范》［4］獲取供心，從主動脈根部灌注心肌停跳液并切開下腔靜脈、左肺下靜脈減壓，盡量縮短供心熱缺血時間；獲取供心后立即使用冰生理鹽水沖洗，置于裝有冰屑的容器中檢查有無損傷、結(jié)構(gòu)異常及冠狀動脈病變等，連續(xù)灌注UW 液2 000 mL，7 號絲線結(jié)扎標(biāo)記左肺上靜脈，置于UW液中保存，在0～4 ℃容器中轉(zhuǎn)運并盡量減少轉(zhuǎn)運時間［5］。

1.3 心臟移植手術(shù)方法 手術(shù)與麻醉由同一團隊完成，在全麻低溫體外循環(huán)下行雙腔靜脈法同種原位心臟移植術(shù)，上下腔靜脈采用直角插管建立體外循環(huán)，用3-0 Prolene 線連續(xù)縫合吻合左心房，4-0 Prolene 線連續(xù)縫合依次吻合主動脈、下腔靜脈、肺動脈和上腔靜脈［5］。

2 結(jié)果

2.1 供體評估與供心選擇 發(fā)現(xiàn)潛在供體，判定腦死亡狀態(tài)，明確供體家屬同意器官捐獻后，評估供體，選擇供心。供體評估項目及供心選擇標(biāo)準(zhǔn)見表1。

表1 供體評估項目及供心選擇標(biāo)準(zhǔn)

2.2 心臟移植受者生存情況 73 例心臟移植受者手術(shù)成功率為94.5%（69/73），圍手術(shù)期死亡4 例，其中2例因肺部重度感染導(dǎo)致呼吸衰竭死亡、1例因多臟器功能衰竭死亡、1 例因腦出血導(dǎo)致腦疝死亡。術(shù)后隨訪1 年，其間死亡4 例，1 例因口服減肥藥導(dǎo)致抗排斥藥物吸收障礙發(fā)生排斥反應(yīng)死亡、1 例因自行減少抗排斥藥物后發(fā)生排斥反應(yīng)導(dǎo)致惡性心律失常死亡、2例因感染卡氏肺孢子蟲病死亡。

2.3 邊緣供體使用情況

2.3.1 高齡 使用年齡＜45 歲的供心56 例，其中2例術(shù)中應(yīng)用主動脈內(nèi)球囊反搏（IABP）輔助，1 例術(shù)中聯(lián)合應(yīng)用IABP 及體外膜肺氧合（ECMO）輔助，其余病例術(shù)中復(fù)跳和停機順利，術(shù)后心功能良好，未使用呼吸循環(huán)輔助裝置。使用年齡45～50 歲的供心16例，供心冷缺血時間＞4 h受者有11例出現(xiàn)不同程度心室收縮乏力，分別予以延長輔助時間、使用IABP和（或）ECMO輔助，順利停機出院。使用年齡＞51 歲的供心1 例，受者術(shù)前予以氣管插管及ECMO輔助，由于緊急情況遂使用邊緣供體，術(shù)后繼續(xù)予以ECMO 輔助，逐漸降低血管活性藥物劑量，撤除ECMO，最后順利出院。

2.3.2 供受體體質(zhì)量不匹配 供者體質(zhì)量較受者偏低2 例，其中1 例受者術(shù)前檢查提示肺動脈高壓，心臟移植后出現(xiàn)低心排血量綜合征，嘗試停機失敗，予ECMO 輔助后回到監(jiān)護室；獲取體質(zhì)量匹配更為理想的供體進行二次心臟移植，手術(shù)順利，術(shù)后呼吸機輔助呼吸51 h，ECMO 輔助98 h，心外監(jiān)護室停留13 天，住院38 天順利出院。另1 例術(shù)中出現(xiàn)心肌頓抑，予IABP 和ECMO 輔助，并在大劑量升壓藥物維持下勉強脫機；術(shù)后予去甲腎上腺素、腎上腺素及多巴胺等血管活性藥物維持，ECMO輔助97 h、IABP輔助136 h 后順利撤除，心外監(jiān)護室停留8 天，住院35天順利出院。

2.3.3 供體中毒 供體為硫化氫中毒1 例，受者手術(shù)順利，術(shù)后呼吸機輔助13 h，心外監(jiān)護室停留7天，住院30天順利出院，隨訪1年心功能良好。

2.3.4 供心冷缺血時間長 冷缺血時間115～429 min。冷缺血時間＜4 h 30 例。冷缺血時間≥4 h 43 例（包括冷缺血時間＞6 h 9 例），其中9 例心臟移植受者心臟復(fù)跳后肺動脈阻力高，右心室收縮無力，予IABP 和（或）ECMO 輔助停機；1 例冷缺血時間長達429 min，予IABP 和ECMO 輔助，64 h撤除ECMO，179 h 撤除IABP，受者術(shù)后無法脫離呼吸機而行氣管切開，術(shù)后80天轉(zhuǎn)入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療，術(shù)后1年患者死亡。其余病例術(shù)后4～6周順利出院。

3 討論

隨著醫(yī)學(xué)科技水平不斷進步，心臟移植手術(shù)成為當(dāng)前終末期心力衰竭最有效的治療手段。但因心臟供體缺乏，再加上配型困難，嚴重制約了心臟移植手術(shù)開展。傳統(tǒng)的供心評估標(biāo)準(zhǔn)是由COPELAND等于1995 年制定，即最佳供心應(yīng)來源于腦死亡心不停跳供體，顯然已不能滿足臨床需要，促使國內(nèi)各大心臟移植中心制定自己的供心評估標(biāo)準(zhǔn)。供心的選擇不但能夠影響心臟移植手術(shù)成功率，還能影響受者預(yù)后和生活質(zhì)量。近年來，由于對供心的需求不斷增加，供心的選擇標(biāo)準(zhǔn)在不斷放寬，各心臟移植中心不斷嘗試突破原指南的供心選擇標(biāo)準(zhǔn)，提出了邊緣供體的概念。

山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（山東省千佛山醫(yī)院）心臟外科完成的73例腦死亡器官捐獻心臟移植手術(shù)，選擇供心時一般要求供體年齡＜50 歲、供受體體質(zhì)量相差不大、供心結(jié)構(gòu)正常、供心功能正常、熱缺血時間＜5 min、冷缺血時間＜4 h、供體無感染或中毒，但也會根據(jù)實際情況而放寬供心選擇標(biāo)準(zhǔn)。

3.1 供體年齡 由于供體缺乏問題日益突出，《中國心臟移植供心獲取與保護技術(shù)規(guī)范》對心臟供體年齡逐漸放寬至50 歲，邊緣供體甚至放寬至55歲［4］。但目前安全的供體年齡上限尚無標(biāo)準(zhǔn)。有研究表明，接受老齡供心與接受年輕供心的受者術(shù)后生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但接受老齡供心的受者罹患冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的風(fēng)險更高［6］，這可能與其血管內(nèi)皮功能減退有關(guān)。國際心肺移植協(xié)會（ISHLT）指出，心臟供體年齡越大，受者心臟移植術(shù)后病死風(fēng)險越高［7］。另外，高齡心臟供體還可增加心臟移植術(shù)后其他器官衰竭的發(fā)生風(fēng)險。我們認為，年齡＜45 歲的供心一般能夠耐受較長時間的冷缺血，而年齡45～50 歲的供心，若預(yù)計冷缺血時間＜4 h亦可接受。但在接受高齡供心時要權(quán)衡利弊，對病情危重的受者，接受高齡供心可能比繼續(xù)等待獲益大。

3.2 供體體質(zhì)量 ISHLT 推薦，供體與受體體質(zhì)量相差不應(yīng)超過30%［8］。對于大多數(shù)受者來說，體質(zhì)量75 kg 左右的成年男性供心非常合適。供體體質(zhì)量雖然不能決定受者術(shù)后生存率，但供心大小非常重要，心臟大小匹配的參數(shù)應(yīng)當(dāng)接近。如男性供者為女性受者供心，即使是供者體質(zhì)量較小，若供心符合受體所需心臟的大小，亦可為受者提供充足的心排血量，繼而克服受體的肺血管阻力。我們建議，盡可能選擇體質(zhì)量較大的供體，供受體體質(zhì)量比值不應(yīng)低于0.8。若受者術(shù)前超聲心動圖提示可能存在肺動脈高壓時，較大的供心是有利的。此外，若緊急情況下選擇與受體體質(zhì)量相差較大的供心，術(shù)中出現(xiàn)低心排血量綜合征和術(shù)后出現(xiàn)心功能不全時，應(yīng)用IABP 輔助減輕心臟后負荷，改善心功能，或者聯(lián)合應(yīng)用ECMO保護性肺通氣，降低心臟前后負荷，改善心肺功能。近年來，女性供體、男性受體這種性別錯配問題成為心臟移植術(shù)后死亡率增加的重要危險因素［9］。2014 年REED 等［10］首次提出預(yù)測心臟質(zhì)量（PHM）這一概念。有研究表明，基于PHM 的心臟移植供受者匹配標(biāo)準(zhǔn)能更有效地預(yù)測心臟移植患者預(yù)后［11］，故進一步研究PHM是非常有必要的。

3.3 供心結(jié)構(gòu) 理論上，供體既往要無心臟病史，心臟結(jié)構(gòu)無異常，左心室射血分數(shù)≥50%，冠狀動脈血流通暢。因等待心臟移植患者眾多，對簡單先天性心臟病或輕度二尖瓣、主動脈瓣畸形的供心也可用于心臟移植，通常不影響受者近期生存率。供心冠狀動脈病變較輕時，心臟移植后血管病變不會加重。當(dāng)供心左心室室壁厚度≥14 mm時，受者術(shù)后生存率顯著降低，特別是當(dāng)供體合并高血壓以及冷缺血時間延長時，對受者長期生存率的影響較大［12］。KUPPAHALLY 等［13］研究認為，接受患有高血壓供體的供心，心臟移植術(shù)后心室肥厚會加重，應(yīng)積極控制血壓抑制心室壁增厚。若將心室肥厚的供心用于危重受者，并且受者術(shù)前應(yīng)用心室輔助裝置，手術(shù)時體外循環(huán)時間會延長，這也是導(dǎo)致受者死亡率增加的危險因素。我們認為，若供體腦死亡的原發(fā)病為高血壓腦出血時，術(shù)前需行心臟超聲評估左心室室壁厚度，行冠狀動脈增強CT 或CT 血管造影評估供心冠狀動脈病變情況，棄用有左心室肥厚的供心，緊急情況時可使用輕度冠狀動脈病變的邊緣供心，但術(shù)后要長期監(jiān)測冠狀動脈血流情況。若受者出現(xiàn)冠狀動脈嚴重狹窄，行冠狀動脈搭橋治療，其長期存活率可能不受影響。若供體血流動力學(xué)不穩(wěn)定且血管活性藥物無法維持或需要長期大劑量藥物維持時，棄用此供心。

3.4 供體感染或中毒 供體感染是心臟移植術(shù)后受體早期死亡的主要原因之一。國內(nèi)專家共識推薦，同時滿足以下條件感染者可考慮為供體：供者為社區(qū)性感染且在96 h 內(nèi)死亡；供體接受針對致病菌的特異性抗感染治療；供體獲取前多次血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)等均為陰性；供心心功能正常且未發(fā)現(xiàn)感染性心內(nèi)膜炎。此類供心移植后需連續(xù)血培養(yǎng)1 周，預(yù)防性使用廣譜抗生素。有感染證據(jù)的，針對病原菌進行特異性治療［4，14］。有研究報道，供體巨細胞病毒（CMV）血清抗體陽性與受體遠期死亡風(fēng)險增加密切相關(guān)［15］。受者移植后在遠期各種微生物感染中以CMV 感染率最高，故棄用CMV 感染的供心。ALTSHULER 等［16］研究認為，丙型肝炎病毒（HCV）陽性供體不影響術(shù)后早期生存率。吳敏等［17］研究發(fā)現(xiàn)，乙型肝炎病毒（HBV）陽性供體移植于HBV 陰性受體，術(shù)后受體經(jīng)乙肝免疫球蛋白治療未感染HBV，該研究認為除肝臟移植外，其他實體器官移植時乙型肝炎的傳染性不強。但HBV、HCV 陽性的供心安全性尚不明確。而目前對于使用硫化氫等中毒的供心數(shù)據(jù)較少，尚需進一步研究。

3.5 供心心肌保護 供心離體后的心肌保護主要有兩個時期：熱缺血時期和冷缺血時期。熱缺血時間是指器官從供體供血停止到冷灌注開始的這段時間，此時間段心臟受損最為嚴重，心臟盡快停跳是此時期心肌保護的重點。本院心臟獲取團隊配合熟練，通常能將熱缺血時間控制在5 min 左右，建議不應(yīng)超過10 min。冷缺血時間是指供心獲取后冷灌注開始至移植后心臟恢復(fù)供血的這段時間，此時間段心臟完全缺血缺氧，目前的心肌保護技術(shù)可安全保存供心3～4 h。ISHLT 推薦，供心冷缺血時間一般＜4 h，年輕供心經(jīng)綜合評估后可＞6 h，但一般不＞8 h。JOHN 等［18］研究報道，年齡≤18 歲的供者供心衰竭與冷缺血時間無明顯相關(guān)性，但對于18歲以上的供者來說，冷缺血時間＞4 h 會顯著降低受者的存活率。我們認為，雖然供心管理技術(shù)的進步在一定程度上減輕了較長冷缺血時間對供心帶來的負面影響，但盡量縮短冷缺血時間仍然是必要的，建議冷缺血時間＜6 h，僅有少部分心功能極佳且應(yīng)用極少量正性肌力藥物的年輕供心可忍受較長時間的冷缺血。

綜上所述，供受體最大限度匹配可使心臟移植患者獲益最大；同時，適當(dāng)放寬供心選擇標(biāo)準(zhǔn)，增加供心數(shù)量，將為眾多等待心臟移植患者帶來希望。但應(yīng)避免盲目擴大使用邊緣供心，從而影響受者的遠期生存率和生活質(zhì)量。