張婷 綜述 江米足 審校
(1.浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院臨床營養(yǎng)科/國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學研究中心/國家兒童區(qū)域醫(yī)療中心,浙江杭州 310052;2.浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院消化科和兒童內(nèi)鏡中心/國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學研究中心/國家兒童區(qū)域醫(yī)療中心,浙江杭州 310052)
造血干細胞移植(hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)是經(jīng)過放化療或者其他免疫抑制預處理,清除受體體內(nèi)的腫瘤細胞及異??寺〖毎?,然后把自體或者異體造血干細胞移植給受體,使受體重建正常造血或正常免疫功能。10.2%~54%接受HSCT 的患兒存在營養(yǎng)不良[1-4]。移植后早期,因預處理引起的黏膜炎、胃腸道移植物抗宿主?。╣raft versus host disease, GVHD)、感染和相關治療等原因,患兒經(jīng)口進食能力嚴重受損。能量攝入減少,加上治療的分解代謝作用和移植相關的并發(fā)癥,患兒營養(yǎng)狀況迅速惡化,這與患兒接受HSCT后總生存率下降和并發(fā)癥發(fā)生率升高有關[5-7]。對于接受HSCT 的患兒來說,營養(yǎng)支持是一個重要的問題,因為相關循證證據(jù)較少。移植后早期的營養(yǎng)支持仍存在一些問題,例如能量和蛋白質(zhì)需求的確定、中性粒細胞減少飲食(neutropenic diet, ND)、腸內(nèi)營養(yǎng)(enteral nutrition, EN)和腸外營養(yǎng)(parenteral nutrition, PN)的選擇、谷氨酰胺的應用、維生素和礦物質(zhì)的補充等,限制了具體營養(yǎng)支持方案的推廣。本文對接受HSCT患兒的營養(yǎng)支持進展進行綜述,旨在為臨床提供指導。
了解兒童的能量和蛋白質(zhì)需求對確保給予HSCT 患兒合適的營養(yǎng)支持非常重要。能量需求取決于患兒的營養(yǎng)狀況、年齡和代謝等因素。研究表明HSCT患者的能量需求可以達到預測靜息能量消耗的130%~150%[8]。既往前瞻性多中心研究使用間接測熱法發(fā)現(xiàn)HSCT患兒移植后靜息能量消耗下降,移植后14 d降至最低值,30 d恢復至接近基線水平[9]。2022年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn),對HSCT患兒采用EN聯(lián)合PN支持,提供115%靜息能量消耗和1.5 g/kg蛋白質(zhì)可以維持患兒的體重[10]。雖然間接測熱法是評估能量需求的金標準,但在臨床實踐中難以常規(guī)應用,在無法進行間接測熱法時,可使用能量計算公式,并進行臨床監(jiān)測,評估潛在的喂養(yǎng)過量或者喂養(yǎng)不足。代謝應激時,蛋白質(zhì)供應減少會對免疫功能產(chǎn)生負面影響,因此蛋白質(zhì)需求增加,以減少瘦體重的損失并促進組織修復。美國腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學會(American Society for Parenteral and Enteral Nutrition) 推 薦 了 兒 童HSCT 期間能量和蛋白質(zhì)的需求(表1)[11]。此外,應注意營養(yǎng)狀況較差的患兒有再喂養(yǎng)綜合征的風險,營養(yǎng)支持應緩慢推進。
表1 接受HSCT患兒的能量和蛋白質(zhì)需求
營養(yǎng)支持的目標是提高治療效果,減少并發(fā)癥,優(yōu)化生存和生活質(zhì)量。應對HSCT受者在入院時進行營養(yǎng)風險篩查和營養(yǎng)評估,以確定是否存在或者即將發(fā)生營養(yǎng)不良,并應定期監(jiān)測營養(yǎng)狀況。
2.1.1 口服膳食補充劑 營養(yǎng)支持包括營養(yǎng)咨詢、口服膳食補充劑、EN和PN支持。應鼓勵患兒口服耐受良好的蛋白質(zhì)及能量豐富的食物和液體。營養(yǎng)師應對每個接受HSCT的患兒進行評估。當飲食攝入量連續(xù)3~5 d 小于目標能量的70%~80%時需要考慮引入口服膳食補充劑。選擇制劑種類時應考慮患兒的年齡、制劑味道、營養(yǎng)途徑和數(shù)量,以及營養(yǎng)和分解代謝狀態(tài)、胃腸道功能、血糖、血脂、全身炎癥、合并癥(肝、腎、胰腺異常等)和社會經(jīng)濟狀況等因素。當口服攝入量連續(xù)2~3 d達目標能量的70%~80%時,可以逐步減少口服膳食補充劑直至其他食物總能量完全達到目標量[8]。
2.1.2 ND 目前關于接受HSCT 患兒是否應采用ND 存在爭議。ND 的概念是基于理論考慮而不是臨床試驗數(shù)據(jù),其認為食物含有致病菌,免疫功能低下的患者容易發(fā)生食源性感染。但研究顯示ND 并未顯現(xiàn)出改善感染率和總生存率的優(yōu)勢[12-14]。這可能是因為ND限制了部分食物,影響了腸道微生物群的穩(wěn)態(tài),而后者與GVHD、血液感染和總生存率有關[15-16]。
Taggart 等[13]研究表明基于食品安全的自由飲食和ND對HSCT患兒移植后100 d內(nèi)的血流感染發(fā)生率、諾如病毒感染率、全腸外營養(yǎng)使用時間、病死率的影響無明顯差異。食品的安全處理包括充分清洗新鮮水果和蔬菜,將生肉與其他食物分開存放,并采用標準化的冷藏,該飲食方案包含的食物種類更多,有助于向正常飲食過渡。歐洲血液和骨髓移植學會(European Society for Blood and Marrow Transplantation, EBMT)兒科疾病工作組建議用安全食品處理取代ND[17]。歐洲臨床營養(yǎng)與代謝學會(European Society for Clinical Nutrition and Metabolism, ESPEN)對同種異體移植術后30 d以上成人患者是否采用ND尚無推薦意見,建議采用安全食品處理[18-19]??傊?,關于接受HSCT的患兒是否應采用ND目前存在爭議,基于食品安全的自由飲食可能是一個更為合理的選擇。
HSCT 患兒由于免疫抑制和黏膜損傷,常合并感染,尤其是細菌性血流感染。中心靜脈導管相關感染和細菌從腸道轉移至血流是HSCT患兒細菌感染的兩個主要來源[20]。研究表明,與PN支持相比,EN 支持可以降低HSCT 患兒血流感染的風險[21],這可能是因為兒童HSCT后腸道微生物群受到破壞[16,22]。PN支持可導致致病菌增加,有益菌減少,增加感染風險[23]。而EN支持的患兒在接受HSCT 后30 d,腸道菌群結構和功能迅速恢復,從而降低全身感染風險[15,24],其機制可能是EN支持時腸道中存在更多的營養(yǎng)物質(zhì),通過腸道微生物群產(chǎn)生短鏈脂肪酸,增加跨膜結合蛋白的表達和IgA的產(chǎn)生,糾正腸道菌群失調(diào),保持腸道屏障功能和緊密連接,減少腸道細菌易位的發(fā)生[25-27]。此外,EN 支持對急性移植物抗宿主?。╝cute graft versus host disease, aGVHD) 有潛在益處,與aGVHD 的發(fā)生率降低有關,同時也利于血小板植入[28-31]。然而,關于EN和PN在HSCT兒童中性粒細胞植入、口腔黏膜炎發(fā)生率、住院時間的影響,研究結果并不一致,不能得出確定結論[21,28-29,32]。
EBMT 和ESPEN 提供的國際指南均推薦EN 作為接受同種異體HSCT成人患者的首選營養(yǎng)支持方案[18,20]。在兒童HSCT 患者中,EN 也已被證明是可行和安全的一線治療方案[28,33]。然而,管飼治療在臨床中并沒有得到推廣,主要因為在嚴重的口腔黏膜炎、胃腸道受損、血小板降低及凝血功能異常等情況下,侵入性的管飼操作有一定風險,另外由于HSCT患兒常有中心靜脈置管,家長傾向于選擇PN而不愿接受管飼。
巴西兒童HSCT營養(yǎng)共識中建議出現(xiàn)以下情況時需要考慮管飼或造口喂養(yǎng):無法經(jīng)口喂養(yǎng)(1級和2 級的口腔黏膜炎);食物攝入不足(經(jīng)口攝入量低于需求量的70%~80%持續(xù)3~5 d,或已經(jīng)存在營養(yǎng)不良的患兒食物攝入量低于基礎能量需求);存在高度營養(yǎng)不良風險,預期移植后可能出現(xiàn)嚴重營養(yǎng)不良或者不能經(jīng)口進食[8]。延遲營養(yǎng)治療可能由于血小板減少、凝血功能異常等導致難以置入喂養(yǎng)管,因此應掌握管飼適應證,并和家長進行良好溝通,對于高風險患兒提前預置喂養(yǎng)管,從而使患兒受益于早期管飼,減少PN使用。何時脫離EN必須考慮疾病治療階段、是否存在GVHD、臨床癥狀和當前營養(yǎng)狀況。當連續(xù)2~3 d口服攝入量達到目標能量的70%~80%時,可以開始逐漸減停EN[8]。
2021 年ESPEN 腫瘤患者營養(yǎng)實踐指南建議對于HSCT 成人患者如果口服營養(yǎng)不足,建議首選EN 而非PN,除非有嚴重的黏膜炎、難治性嘔吐、腸梗阻、嚴重吸收不良、長期腹瀉或有癥狀的胃腸道GVHD[18]。巴西兒童HSCT營養(yǎng)共識建議對于HSCT 兒童患者,如果胃腸道完全或部分不可用,或出現(xiàn)嚴重血小板減少經(jīng)輸注血小板仍不能改善,或考慮到營養(yǎng)狀況和預計移植時間,在5 d內(nèi)難以通過EN 達到營養(yǎng)需求時需給予PN[8]。雖然PN 可幫助糾正蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良、恢復免疫功能,增強抗腫瘤治療的耐受性,但全腸外營養(yǎng)患兒出現(xiàn)肝竇阻塞綜合征和aGVHD的比例更高[31]。應嚴格把握PN適應證,避免不必要的使用。
HSCT 患兒移植后6 個月內(nèi)常出現(xiàn)甘油三酯、總膽固醇水平升高及高密度脂蛋白水平降低[34]。而HSCT患兒常用藥物如環(huán)孢素、皮質(zhì)類固醇、他克莫司和西羅莫司均能導致甘油三酯升高。所以,在PN液中選擇合適的脂肪乳劑非常重要。含有魚油的脂質(zhì)乳劑比傳統(tǒng)的純豆油乳劑具有一定優(yōu)勢,包含較低的ω-6和較高的ω-3多不飽和脂肪酸、較高的α-生育酚及較低的植物甾醇含量。研究表明,HSCT 患兒短期使用不同的脂肪乳劑不會引起顯著的炎癥變化,當PN 使用超過21 d 時,含有魚油的脂肪乳劑則有助于調(diào)節(jié)炎癥反應[35-37]。因此,長期使用PN時,推薦選擇含魚油的脂肪乳劑。
谷氨酰胺是腸黏膜細胞和免疫細胞的主要能量來源,被認為是上皮修復的保護劑。HSCT 患者的血漿谷氨酰胺從預處理至移植后第7 天顯著下降,在21 d 時恢復至預處理水平[38]。理論上口服或者靜脈補充谷氨酰胺可以預防黏膜炎,但其在HSCT患兒中的應用存在爭議。
既往一項研究提示口服谷氨酰胺可減輕HSCT患兒口腔黏膜炎嚴重程度[39],成人患者的研究也支持該結論[40]。但一項前瞻性隨機雙盲對照研究顯示靜脈補充谷氨酰胺未降低HSCT患兒的口腔和腸道黏膜炎發(fā)生率和嚴重程度[41]。韓國一項納入91例成人患者的回顧性研究評估含谷氨酰胺的PN對HSCT患者臨床結局的影響,結果表明,谷氨酰胺組與無谷氨酰胺組相比,臨床感染率和100 d病死率均較低[42]。由于缺乏一致的臨床證據(jù),癌癥支持療法多國學會和國際口腔腫瘤學會于2020 年發(fā)布的腫瘤治療繼發(fā)黏膜炎管理的臨床實踐指南中不建議在HSCT患者中靜脈注射谷氨酰胺預防口腔黏膜炎[43]。2021 年ESPEN 腫瘤患者營養(yǎng)實踐指南中亦不推薦在HSCT患者中使用谷氨酰胺[18]。所以,目前的指南和臨床證據(jù)均不支持對HSCT患兒靜脈使用谷氨酰胺預防口腔黏膜炎。而口服谷氨酰胺可能是一種可行的選擇,但目前缺乏劑量和療程的共識和指南推薦,需進一步行臨床隨機對照研究探討[8,44]。
維生素和礦物質(zhì),尤其是維生素D、鈣、維生素B1、鋅和維生素K 缺乏在HSCT 患兒中較常見,常與腹瀉、嘔吐、攝入不足和吸收不良相關。目前尚無針對HSCT患兒的維生素和礦物質(zhì)需要量的共識或指南推薦。
兒童接受HSCT后會出現(xiàn)明顯的骨質(zhì)流失和維生素D缺乏[45-46]。移植期間維生素D充足的患者免疫恢復更快,生存率更高[46]。但維生素D 缺乏對中性粒細胞或血小板植入、HSCT 后感染、HSCT住院時間、移植失敗、GVHD、100 d和1年生存率或原發(fā)性惡性腫瘤復發(fā)無影響[46-48]。HSCT 患兒按照常規(guī)劑量補充維生素D 是不足的[49]。一次性大劑量維生素D 治療是一種安全有效的選擇,可能比常規(guī)劑量更快地達到足夠的水平[25(OH)D>30 ng/mL][50-53]。但需要更大規(guī)模的前瞻性研究來確定維生素D治療的劑型、劑量及對HSCT結局的影響。建議對兒童HSCT 移植前和移植后第100 天時常規(guī)檢測維生素D,并補充鈣,以預防骨質(zhì)流失[8,54]。
HSCT 患兒如缺乏維生素B1,可能會患上韋尼克腦病,但多為病例報道,缺乏流行病學數(shù)據(jù)[55-57]。韋尼克腦病的發(fā)生與近期營養(yǎng)狀況、長期使用利尿劑和糖皮質(zhì)激素等有關。如發(fā)生韋尼克腦病,立即給予維生素B1,甚至大劑量治療(100 mg/次,靜脈滴注,每天2 次,連續(xù)5 d),癥狀多在3 d 至2 周得到緩解或者完全消失[55-57]。但治療劑量仍需進一步研究,而是否需要預防性補充維生素B1也尚無定論。
HSCT 患兒因為攝入減少和腹瀉易出現(xiàn)鋅缺乏。據(jù)報道鋅缺乏發(fā)生率可達40%,鋅缺乏的患兒在移植后90 d 內(nèi)細菌感染的風險高于鋅水平正常的患兒[58]。年齡越小、診斷原發(fā)疾病至移植時間間隔越短的患兒,鋅水平可能越低。然而,目前關于HSCT前補鋅是否能夠減少移植后細菌感染尚無定論[58]。但對于慢性腹瀉的HSCT患兒,建議補鋅。
維生素K 缺乏會增加HSCT 期間出血的風險,常見原因包括藥物拮抗、肝功能損傷、吸收不良、厭食和營養(yǎng)攝入不足。31%的患兒在移植前缺乏維生素K[59]。對于移植后有維生素K 缺乏高風險的患兒,如未接受含維生素K 的PN,應口服維生素K。
綜上所述,對于HSCT 患兒,如果不能滿足100%的飲食參考攝入量要求,則應開具不含鐵的多種維生素礦物質(zhì)補充劑。排除鐵是因為患兒常需頻繁輸血可能造成鐵超載[60]。目前HSCT患兒維生素和礦物質(zhì)的補充量應遵循健康人群的膳食參考攝入量建議,并根據(jù)患兒臨床表現(xiàn)、輔助檢查結果及時調(diào)整。
對于HSCT 患兒,胃腸道功能正常的情況下,經(jīng)口進食和EN 優(yōu)于PN。ND 沒有顯示比安全食品處理方法更有效。谷氨酰胺用于預防黏膜炎尚有爭議,不建議常規(guī)使用。維生素和礦物質(zhì)缺乏需要關注,應注意監(jiān)測和補充。未來還需要多中心隨機對照研究,以便完善HSCT兒童的營養(yǎng)支持方案,這將有助于為臨床提供更具指導性和證據(jù)支持的管理策略。
作者貢獻聲明:張婷負責資料收集、文章撰寫;江米足負責論文修改、審閱。
利益沖突聲明:所有作者聲明無利益沖突。