農(nóng)紹漢 余衛(wèi)紅 李翠紅 綜述 周曉光 審校

（1.廣東省人民醫(yī)院/廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院新生兒科，廣東廣州 510080；2.中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院新生兒科，廣東深圳 518033；3.云南省文山壯族苗族自治州人民醫(yī)院新生兒科，云南文山 663000）

隨著新生兒救治技術(shù)的進(jìn)步和兒童神經(jīng)發(fā)育障礙（neurodevelopmental disorder, NDD）診斷水平的提高，早產(chǎn)兒和先天性心臟病等高危兒成活率升高，腦性癱瘓等嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥減少，但高危兒NDD 卻逐年增加［1-2］；全球約3%的兒童、5%～10%的高危兒（包括7%的早產(chǎn)兒）發(fā)生不同程度的NDD，導(dǎo)致患兒認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)、社會(huì)適應(yīng)能力、行為等各種問題，已成為影響全球兒童健康的重大公共衛(wèi)生問題［1，3-4］。這在中低收入國家尤其嚴(yán)重［5］，印度甚至有高達(dá)9%的兒童受到影響［6］；其中早產(chǎn)兒、先天性心臟病和中重度黃疸患兒尤為多見［1-2，4，7-8］。我國存活高危兒中5%～10%發(fā)生腦損傷，可見認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)、視聽覺功能、心理行為等方面的異?；蛘系K，并可能延續(xù)至學(xué)齡期和青春期［9］。在高收入國家，早期干預(yù)提前及預(yù)防性早期干預(yù)（preventive early intervention strategy, PEIS）技術(shù)悄然興起［10-11］，其高危兒NDD和腦性癱瘓發(fā)生率明顯降低［5］。而在國內(nèi)，臨床醫(yī)生對(duì)PEIS 技術(shù)尚缺乏認(rèn)識(shí)。為此，本文就高危兒PEIS 技術(shù)進(jìn)行綜述，以期提高臨床醫(yī)生對(duì)高危兒NDD的干預(yù)水平。

1 高危兒危險(xiǎn)因素

（1）孕前母親因素［9，12］：母親年齡＞40 歲或＜16 歲；患糖尿病、感染或慢性心肺疾?。晃鼰?、吸毒、酗酒；母親為Rh 陰性血型；既往有死胎、死產(chǎn)等病史。

（2）胎兒期因素［9］：孕母有早期先兆流產(chǎn)、妊娠期高血壓綜合征、孕期貧血、孕期感染病史，接觸放射線、有害化學(xué)物質(zhì)或藥物史；胎兒有宮內(nèi)窘迫、宮內(nèi)發(fā)育遲緩；胎盤、臍帶和羊水發(fā)生異常等。

（3）分娩期因素［9］：窒息、臍帶繞頸、難產(chǎn)、手術(shù)產(chǎn)、急產(chǎn)、產(chǎn)程延長；分娩過程中使用鎮(zhèn)靜或止痛藥物。

（4）新生兒期因素［8-10］：多胎兒、早產(chǎn)兒、低出生體重兒、小于胎齡兒、過期產(chǎn)兒、巨大兒；患新生兒疾病，如先天性畸形、腦損傷、中重度黃疸、神經(jīng)系統(tǒng)感染等；行為評(píng)定異常等。

（5）嬰幼兒期因素［9，11］：顱內(nèi)感染、顱內(nèi)出血、反復(fù)或長期感染、出現(xiàn)發(fā)育異常的早期信號(hào)。

高危兒是已發(fā)生或可能發(fā)生器官功能損害的一類新生兒或嬰幼兒總稱［13］，即具有以上一種或多種危險(xiǎn)因素的新生兒或嬰幼兒，或需要入住新生兒科的新生兒。

2 高危兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)

5%～10%的高危兒可發(fā)生NDD，包括智力發(fā)育障礙、發(fā)育性言語或語言障礙、孤獨(dú)癥譜系障礙、發(fā)育性學(xué)習(xí)障礙、注意缺陷多動(dòng)障礙、抽動(dòng)障礙等［3，6，9］，需要特別注意的是高危兒危險(xiǎn)因素不同，潛在風(fēng)險(xiǎn)也不同；而相同的高危兒，在不同發(fā)育時(shí)期，也有不同的潛在風(fēng)險(xiǎn)。因此，不同高危兒，以及不同發(fā)育時(shí)期，干預(yù)重點(diǎn)有所不同。

3 高危兒干預(yù)現(xiàn)狀

在做好標(biāo)準(zhǔn)化診療與技術(shù)技能基礎(chǔ)上，強(qiáng)調(diào)豐富環(huán)境刺激、 親子互動(dòng)以及早期反復(fù)訓(xùn)練［6，9，14-16］。

3.1 高危兒家庭管理和門診隨訪

一般而言，高危兒家長依從性不高，門診隨訪完成率僅為65%［17］，對(duì)高危兒NDD 的早期診斷與早期干預(yù)造成嚴(yán)重影響，因此，為生長發(fā)育異常的高危兒提供以家庭為中心的早期干預(yù)，可能是對(duì)醫(yī)學(xué)治療必要而有益的補(bǔ)充［13］，內(nèi)容包括對(duì)高危兒父母進(jìn)行嬰幼兒養(yǎng)育科普及對(duì)高危兒進(jìn)行早期養(yǎng)育干預(yù)等。Valadez等［18］對(duì)高危兒進(jìn)行早期養(yǎng)育干預(yù)研究，發(fā)現(xiàn)家庭參與的，尤其是母親進(jìn)行的干預(yù)，可以增加患兒大腦頂葉、扣帶回和海馬區(qū)的腦電活動(dòng)度，提示社會(huì)認(rèn)知能力發(fā)育更好，后期社會(huì)心理行為障礙風(fēng)險(xiǎn)較低。Sgandurra 等［19］的研究結(jié)果顯示，對(duì)腦損傷患兒生后第1年進(jìn)行經(jīng)專家指導(dǎo)和培訓(xùn)后的臨床醫(yī)生遠(yuǎn)程管理的父母家庭式干預(yù)，能夠顯著降低患兒的神經(jīng)發(fā)育遲緩和腦性癱瘓的發(fā)生率。而Kohli-Lynch等［20］認(rèn)為個(gè)體化家庭回訪與基于社區(qū)的同伴支持團(tuán)體的結(jié)合式干預(yù)，可能是早期干預(yù)的最佳策略。近年來，國內(nèi)Hei 等［21］也進(jìn)行了類似探討，認(rèn)為家庭結(jié)合式護(hù)理合理、可行，目前很多醫(yī)院已初步開展高危兒家庭管理，并已取得了一定的效果。

3.2 早期診斷，早期治療

國外多采用以下早期診斷與治療策略［15］：（1）利用現(xiàn)有預(yù)測(cè)工具對(duì)高危兒腦損傷進(jìn)行預(yù)測(cè)；（2）對(duì)相關(guān)腦損傷后誘導(dǎo)腦神經(jīng)可塑性的臨床前期和臨床證據(jù)進(jìn)行概述；（3）干預(yù)記錄和評(píng)估：包括可誘導(dǎo)腦神經(jīng)可塑性的培訓(xùn)式干預(yù)方法、非誘導(dǎo)腦神經(jīng)可塑性的康復(fù)干預(yù)、互補(bǔ)與替代方法，以及新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房和社區(qū)的豐富環(huán)境刺激和親子互動(dòng)干預(yù)。盡管如此，高危兒早期干預(yù)也常常是開始于癥狀出現(xiàn)前的新生兒期，對(duì)有發(fā)育障礙的小兒，專業(yè)干預(yù)一般始于生后3 個(gè)月［20］，失去了最有效的頭1～3個(gè)月黃金干預(yù)時(shí)間。而國內(nèi)多根據(jù)隨訪發(fā)現(xiàn)的早期癥狀或危險(xiǎn)信號(hào)，以及發(fā)育里程碑進(jìn)行早期診斷和早期治療，此時(shí)多數(shù)患兒已是3～6 月齡之后［9，16］，失去了最有效的頭3～6個(gè)月黃金干預(yù)時(shí)間，以家庭為中心的早期干預(yù)可能是國內(nèi)必要而有益的補(bǔ)充［13］。

3.3 康復(fù)訓(xùn)練

臨床上主要對(duì)大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)運(yùn)動(dòng)和語言異常進(jìn)行糾正訓(xùn)練，容易忽略對(duì)認(rèn)知、社會(huì)適應(yīng)能力及心理行為異常的糾正與訓(xùn)練，并且在患兒的生長發(fā)育過程中，沒有同時(shí)進(jìn)行全面訓(xùn)練，對(duì)異常進(jìn)行糾正后，又不斷出現(xiàn)新的異常［9，14-16］。

4 PEIS

4.1 PEIS的醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)

新生兒出生時(shí)神經(jīng)細(xì)胞數(shù)目已與成人相近，均為1 000億左右，突觸形成初具規(guī)模，具備一定的視覺、聽覺、觸覺、嗅覺、味覺能力和一定的行為反饋能力［22-26］；而相關(guān)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，包括新生兒保健學(xué)，以及多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的配合等，已使PEIS技術(shù)具有很大的可操作性。

4.2 PEIS的必要性

新生兒出生時(shí)所形成的突觸及連接稀少，但在生后1～3個(gè)月，新生兒大腦重量、表面積，以及突觸形成速度達(dá)高峰［26］，并受社會(huì)交往的調(diào)節(jié)［27］。對(duì)成人腦卒中的研究表明，腦損傷后越早治療，效果越好［28］。早產(chǎn)可引起富俱樂部系數(shù)組織和額葉-旁邊緣系統(tǒng)/邊緣系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)連接損害［29］。此外，早產(chǎn)兒前額葉眶回等大腦的結(jié)構(gòu)與功能連接與患兒的體格發(fā)育及胎齡呈正相關(guān)［30］。多項(xiàng)研究顯示，胎齡越小，NDD 發(fā)生率越高［24-25，31-32］。因此，對(duì)早產(chǎn)兒開展PEIS尤為必要。

4.3 PEIS的開始時(shí)機(jī)

大量的研究結(jié)果表明，兒童神經(jīng)發(fā)育可能有5個(gè)關(guān)鍵時(shí)期［26-27，30，33-34］：（1）妊娠3～6 個(gè)月，大腦結(jié)構(gòu)性發(fā)育初步完成；（2）妊娠24～40周，腦白質(zhì)各種細(xì)胞，以及丘腦、大腦皮層和基底核等關(guān)鍵神經(jīng)元結(jié)構(gòu)迅速發(fā)育［24-25］，到出生時(shí)神經(jīng)細(xì)胞數(shù)目與成人相近，均為1 000億左右；（3）出生后0～10 個(gè)月，大腦的結(jié)構(gòu)與功能快速發(fā)育，神經(jīng)突觸飛速形成，具有極好的神經(jīng)可塑性；至6月齡，大腦重量700 g，大部分神經(jīng)元分化完成；至1 歲，大腦重量900 g，大部分小腦神經(jīng)元也分化完成；此階段是早期干預(yù)的黃金時(shí)期，也是為兒童終身發(fā)展打基礎(chǔ)的最佳時(shí)期；（4）1～3歲，大腦重量逐漸超過1 100 g，為常規(guī)早教時(shí)期或常規(guī)早期干預(yù)時(shí)期；（5）3～6 歲，仍有10%～20%的大腦潛能可供開發(fā)，是大腦發(fā)育的最后一個(gè)黃金期，為常規(guī)的學(xué)前教育。

Kovacs-Balint 等［27］利用恒河猴進(jìn)行實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在出生后2周大腦主要視覺區(qū)已有非常明顯的功能連接，但高階視覺和注意力區(qū)域的功能連接較弱，在生后3個(gè)月內(nèi)，大腦功能連接迅速增加，提示這個(gè)階段的嬰兒在進(jìn)行選擇性重塑，并可能受社會(huì)交往的調(diào)節(jié)。對(duì)高危兒進(jìn)行早期養(yǎng)育干預(yù)，可增加大腦頂葉、扣帶回和海馬區(qū)的腦電活動(dòng)度，社會(huì)認(rèn)知能力發(fā)育更好，后期社會(huì)心理行為障礙風(fēng)險(xiǎn)較低［18］。而對(duì)早產(chǎn)兒進(jìn)行PEIS，可獲得較好的治療效果，尤其是家庭社會(huì)風(fēng)險(xiǎn)較低的早產(chǎn)兒干預(yù)效果更好［10］。對(duì)有孤獨(dú)癥家族風(fēng)險(xiǎn)的嬰兒，進(jìn)行父母介導(dǎo)的預(yù)防性社會(huì)交往干預(yù)，可降低其孤獨(dú)癥前驅(qū)癥狀的嚴(yán)重程度，提高其3歲時(shí)的專注力和交往能力［11］。在高收入國家，高危兒早期干預(yù)開始于癥狀出現(xiàn)前的新生兒期，而對(duì)有發(fā)育障礙的兒童，專業(yè)干預(yù)一般始于3 月齡［20］。1997 年美國克林頓政府在“國情咨文”中明確提出“美國教育十點(diǎn)行動(dòng)計(jì)劃”，其中“從頭腦啟動(dòng)計(jì)劃”，就是從生命第一天開始的嬰兒教育計(jì)劃［35］。從2014 年開始，世界各國陸續(xù)開展腦計(jì)劃研究，而隨著對(duì)大腦結(jié)構(gòu)、功能和發(fā)育模式的不斷深入研究［33-34］，新的嬰兒教育理念與模式在逐漸形成。為此，對(duì)高危兒也應(yīng)該在病因解除和病情穩(wěn)定后即開始針對(duì)其高危因素進(jìn)行有目的的PEIS，并根據(jù)具體情況，在不同發(fā)育時(shí)期，進(jìn)行個(gè)體化和以家庭為中心的分級(jí)干預(yù)。

4.4 PEIS的方法

神經(jīng)科學(xué)和社會(huì)科學(xué)研究表明，在人生的最初3年，利用豐富環(huán)境進(jìn)行多感官刺激喚醒嬰幼兒大腦潛能極為重要［15-16］。Kovacs-Balint 等［27］研究發(fā)現(xiàn)，在出生后2周大腦主要視覺區(qū)已有非常明顯的功能連接，但高階視覺和注意力區(qū)域的功能連接較弱，提示新生兒出生后不久即可進(jìn)行特別設(shè)計(jì)的視覺訓(xùn)練，以促進(jìn)大腦的功能連接。Lordier等［36］發(fā)現(xiàn)，在新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房中對(duì)早產(chǎn)兒和足月兒進(jìn)行音樂刺激，可以誘導(dǎo)其大腦的功能連接。Kadlaskar等［37］發(fā)現(xiàn)，對(duì)有孤獨(dú)癥譜系障礙高風(fēng)險(xiǎn)的嬰兒進(jìn)行多模式干預(yù)（撫觸+語言）比單純撫觸干預(yù)效果更佳。然而，若在圍產(chǎn)期發(fā)育過程中存在不良精神刺激，可誘發(fā)額葉皮層突觸功能與可塑性的活動(dòng)依賴性基因表達(dá)，導(dǎo)致患兒后期的認(rèn)知和情感障礙［38］，提示當(dāng)患兒處于不同的精神狀態(tài)時(shí)，應(yīng)進(jìn)行不同的訓(xùn)練。

干預(yù)模式不同，效果也不同。早期養(yǎng)育干預(yù)，可增加高危兒大腦頂葉、扣帶回和海馬區(qū)的腦電活動(dòng)度，提高其社會(huì)認(rèn)知能力，降低其后期社會(huì)心理行為障礙風(fēng)險(xiǎn)［18］。研究證明，父母和照護(hù)者的早期養(yǎng)育干預(yù)可有效改善高危兒NDD 預(yù)后［39］；而8月齡和12月齡時(shí)運(yùn)動(dòng)發(fā)育較差的高危兒，到3歲時(shí)其認(rèn)知和語言功能也較差［40］。Sgandurra 等［19］發(fā)現(xiàn)對(duì)腦損傷患兒生后第1年進(jìn)行經(jīng)專家指導(dǎo)和培訓(xùn)后的臨床醫(yī)生遠(yuǎn)程管理的父母家庭式干預(yù)尤為重要；Kohli-Lynch 等［20］認(rèn)為個(gè)體化家庭回訪與基于社區(qū)的同伴支持團(tuán)體的結(jié)合式干預(yù)效果更佳。結(jié)合我國的實(shí)際情況，我們認(rèn)為醫(yī)院-社區(qū)-家庭結(jié)合的線上線下一體化服務(wù)模式值得進(jìn)一步探討。

運(yùn)動(dòng)可能會(huì)影響生長激素水平的分泌，考慮到兒童生長激素分泌規(guī)律，有學(xué)者認(rèn)為，每天進(jìn)行2 次干預(yù)訓(xùn)練，每次20～30 min，不超過40 min最為合理［16］。

綜上所述，在高危兒病因解除和病情穩(wěn)定后，即應(yīng)開始針對(duì)其高危因素進(jìn)行有目的的PEIS，并根據(jù)具體情況，進(jìn)行個(gè)體化和以家庭為中心的分級(jí)干預(yù)，并及時(shí)進(jìn)行早期診斷、早期治療，以及與康復(fù)治療及目標(biāo)導(dǎo)向的強(qiáng)化訓(xùn)練。

作者貢獻(xiàn)聲明：農(nóng)紹漢負(fù)責(zé)文章的撰寫與修改；余衛(wèi)紅、李翠紅參與文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，負(fù)責(zé)參考文獻(xiàn)的整理；周曉光負(fù)責(zé)審校論文。

利益沖突聲明：所有作者聲明無利益沖突。