李淑涓 胡黎園 張蓉 楊琳 奚立 劉芳 曹云 周文浩 程國強(qiáng)

（國家兒童醫(yī)學(xué)中心/復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院1.新生兒科；2.內(nèi)分泌遺傳代謝科；3.心內(nèi)科，上海 201102）

1 前言

先天性孤立性促腎上腺皮質(zhì)激素缺乏癥（congenital isolated adrenocorticotropic hormone deficiency, CIAD）是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，具有臨床異質(zhì)性及家族遺傳性，由Steinberg等［1］于1954 年首次報(bào)道，該病每年發(fā)病率約0.9/100 萬人［2］。CIAD 的特點(diǎn)是繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全，促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone, ACTH）和皮質(zhì)醇分泌減少，垂體其他激素分泌正?；蚨虝盒缘目赡嫘陨?，無其他結(jié)構(gòu)性垂體缺陷，并排除外源性糖皮質(zhì)激素應(yīng)用以及垂體瘤術(shù)后所致的ACTH 缺乏［3］。國內(nèi)關(guān)于CIAD病例報(bào)道多以成人或兒童為主，新生兒期診斷CIAD的病例報(bào)道目前僅有1例［4］。CIAD典型的臨床表現(xiàn)為頑固性低血糖、膽汁淤積和驚厥，而以心功能不全為主要表現(xiàn)的病例暫無報(bào)道。CIAD 如未早期識(shí)別，可導(dǎo)致新生兒死亡，早期診斷并接受激素替代治療可顯著改善預(yù)后。本文描述1 例TBX19基因變異所致以急性心功能不全為主要表現(xiàn)的CIAD患兒的臨床診療經(jīng)過，以期提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

2 病例介紹

現(xiàn)病史：患兒男，1 日齡，因生后6 h 出現(xiàn)低血糖伴呼吸暫停收入我院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房?；純合档? 胎第2 產(chǎn)，胎齡38+6周，順產(chǎn)，出生體重2 840 g，無胎膜早破，羊水清，臍帶、胎盤未見異常。生后Apgar評(píng)分1 min 9分，5 min 9分。生后6 h出現(xiàn)呼吸暫停伴四肢抖動(dòng)，監(jiān)測(cè)經(jīng)皮血氧飽和度為75%～80%，心率90～100 次/min，末梢血糖0.9 mmol/L，予10%葡萄糖注射液靜脈推注并托背刺激，患兒呼吸無改善，予氣管插管常頻機(jī)械輔助通氣、靜脈補(bǔ)液及抗感染治療后，復(fù)測(cè)末梢血糖3.1 mmol/L，為進(jìn)一步救治，在氣管插管機(jī)械通氣下轉(zhuǎn)入我院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房。患兒母親正規(guī)產(chǎn)檢，孕38+4周因“羊水少”于外院住院保胎治療?；純焊改干眢w健康，非近親婚配，否認(rèn)家族遺傳性疾病史。

入院體格檢查：神志清楚，反應(yīng)欠佳。全身皮膚紅潤，未見色素沉著，無水腫。前囟平軟，口唇紅潤，頸軟。氣管插管常頻機(jī)械輔助通氣下，吸氣性凹陷弱陽性，雙肺送氣音對(duì)稱。心音有力，律齊，未聞及雜音。腹平軟，肝脾不大，腸鳴音弱。四肢肌張力正常，原始反射可引出，四肢末梢暖，毛細(xì)血管充盈時(shí)間2 s。

輔助檢查：新生兒基因Panel檢測(cè)（生后第21天） 示TBX19基因存在復(fù)合雜合突變（NM_005149， exon7： c.917-2A＞G 和 NM_005149，exon4：c.608C＞T），該基因?yàn)镃IAD 致病基因［5］。經(jīng)父母基因驗(yàn)證，父親攜帶c.917-2A＞G，母親攜帶c.608C＞T。余實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果見表1。心臟彩超（生后第3 天） 示動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（patent ductus arteriosus, PDA）（3.5 mm），射血分?jǐn)?shù)＞60%，二尖瓣輕度反流，三尖瓣輕中度反流。心臟彩超（生后第8天）示左室收縮功能減低（射血分?jǐn)?shù)55%），PDA（2.6 mm），二尖瓣中度反流，三尖瓣中重度反流。肝胰腎上腺超聲、垂體平掃增強(qiáng)磁共振成像檢查未見明顯異常。

表1 患兒實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

3 多學(xué)科診療

3.1 新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房初診

該患兒生后第1天因一過性低血糖及呼吸暫停入院，經(jīng)治療后病情趨于穩(wěn)定。但生后第8天心臟彩超提示左室射血分?jǐn)?shù)降低，同時(shí)出現(xiàn)氣促及代謝性酸中毒表現(xiàn)，診斷為急性心功能不全。立即予以吸氧、強(qiáng)心治療，并積極完善相關(guān)檢查尋找潛在病因。實(shí)驗(yàn)室檢查示ACTH和皮質(zhì)醇水平顯著降低，考慮患兒存在腎上腺皮質(zhì)功能不全，推測(cè)腎上腺皮質(zhì)功能不全可能是導(dǎo)致患兒心功能不全的主要原因。

3.2 心內(nèi)科會(huì)診

多種病因可導(dǎo)致新生兒急性心功能不全，主要可分為結(jié)構(gòu)性心臟病和心肌病2大類（圖1）。其中結(jié)構(gòu)性心臟病是新生兒心功能不全的最常見病因。該患兒心臟彩超和心臟增強(qiáng)CT除提示PDA外，未提示其他心臟結(jié)構(gòu)異常?；純荷笤缙谖桂B(yǎng)建立順利、早期撤離有創(chuàng)機(jī)械通氣，體格檢查示心前區(qū)未聞及雜音，不符合血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定PDA，因此不支持由PDA導(dǎo)致的心功能不全。進(jìn)一步則需考慮是否存在圍產(chǎn)期疾病、心律失常、心肌病或全身性疾病引起患兒急性心功能不全。本例患兒皮質(zhì)醇水平顯著降低，皮質(zhì)醇在維持血管張力和腎上腺素能受體對(duì)兒茶酚胺的反應(yīng)起著非常關(guān)鍵的作用，皮質(zhì)醇水平不足會(huì)導(dǎo)致心率、心肌收縮力下降和血壓下降，最終導(dǎo)致心功能不全。本例患兒顯著降低的皮質(zhì)醇水平可能是其急性心功能不全的主要原因。因此治療上主要為積極治療原發(fā)病，其次可予以強(qiáng)心、利尿、限液等支持治療。

圖1 新生兒急性心功能不全的病因鑒別診斷 ［CHD］先天性心臟病；［PDA］動(dòng)脈導(dǎo)管未閉；［VSD］室間隔缺損；［SLE］系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

3.3 內(nèi)分泌遺傳代謝科會(huì)診

患兒以急性心功能不全起病，實(shí)驗(yàn)室檢查提示ACTH和皮質(zhì)醇水平顯著降低，考慮診斷腎上腺皮質(zhì)功能不全?；純撼錾芳凹易迨窡o特殊；生長發(fā)育良好，面容無特殊，皮膚無色素沉著；無電解質(zhì)紊亂、垂體其他激素水平基本正常且垂體磁共振成像無異常，考慮是孤立性ACTH缺乏，新生兒期孤立性ACTH缺乏多是涉及垂體發(fā)育的基因突變或基因表達(dá)調(diào)控異常導(dǎo)致的，建議完善相關(guān)基因檢測(cè)。最終患兒基因檢測(cè)出TBX19基因存在復(fù)合雜合突變，分別來自父母，因此明確診斷TBX19基因變異所致CIAD。CIAD是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，是由于ACTH缺乏導(dǎo)致繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全，而垂體前葉其他激素水平正常。CIAD 臨床分型包括早發(fā)型完全性、部分性和晚發(fā)型。早發(fā)型完全性CIAD 的ACTH 和皮質(zhì)醇水平更低，均會(huì)在新生兒期出現(xiàn)臨床表現(xiàn)［6］。CIAD 典型的臨床表現(xiàn)為頑固性低血糖、膽汁淤積和驚厥。少數(shù)CIAD 病例存在心肌病、Arnold-Chiari Ⅰ型畸形、47,XXX 綜合征、單側(cè)后鼻道閉鎖［6］。目前以心功能不全為主要表現(xiàn)的新生兒期起病的CIAD，暫未見報(bào)道。皮質(zhì)醇水平可以通過多種機(jī)制作用于心血管系統(tǒng)，低水平的皮質(zhì)醇可能是CIAD導(dǎo)致急性心功能不全的潛在機(jī)制。關(guān)于新生兒期起病的CIAD治療文獻(xiàn)報(bào)道少見?，F(xiàn)有文獻(xiàn)中CIAD治療基本均為氫化可的松替代治療，但氫化可的松替代治療劑量尚無統(tǒng)一推薦［7-8］。CIAD如未早期識(shí)別，可導(dǎo)致新生兒期20%的病死率［9］，及時(shí)的激素替代治療有效降低反復(fù)低血糖和難治性驚厥的風(fēng)險(xiǎn)，顯著改善預(yù)后。已有文獻(xiàn)報(bào)道中大部分新生兒期起病的CIAD經(jīng)早期氫化可的松替代治療，預(yù)后良好［9-10］。該患兒存在急性心功能不全，病情危重，因此急性期可考慮使用較大劑量［100 mg/(m2·d)］氫化可的松沖擊治療3 d，以盡快控制代謝紊亂，臨床癥狀好轉(zhuǎn)后，盡快減少氫化可的松劑量至維持量［20 mg/(m2·d)］。

3.4 分子診斷中心會(huì)診

TBX19基因變異是早發(fā)型完全性CIAD 的最主要原因。垂體分泌的ACTH是在下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素作用下，刺激垂體前葉首先合成阿黑皮素原（proopiomelanocortin, POMC），經(jīng)蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)換酶裂解后生成ACTH。轉(zhuǎn)錄TBX19基因?qū)Υ贵w前葉POMC細(xì)胞的發(fā)育分化至關(guān)重要。TBX19基因?qū)儆赥-box基因家族，TBX19基因可通過T-box基因結(jié)構(gòu)域與POMC啟動(dòng)子結(jié)合，激活POMC基因轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)垂體分化表達(dá)POMC的細(xì)胞系，變異后POMC基因轉(zhuǎn)錄減少，影響ACTH產(chǎn)生。該患兒基因檢測(cè)顯示TBX19基因存在復(fù)合雜合變異，該變異在HGMD數(shù)據(jù)庫中尚無相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。通過對(duì)患兒父母進(jìn)行Sanger測(cè)序，父親攜帶c.917-2A＞G，母親攜帶c.608C＞T，判定為可疑致病變異［11］，結(jié)合臨床表型考慮該2個(gè)變異為該患兒的致病原因。

3.5 新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房診斷思路總結(jié)

該患兒急性起病，以心功能不全為主要特征。實(shí)驗(yàn)室檢查提示ACTH和皮質(zhì)醇水平顯著降低，但垂體磁共振成像正常，基因檢測(cè)示TBX19基因復(fù)合雜合變異，分別來自父母，明確診斷TBX19基因變異所致CIAD，早期予以氫化可的松治療。以心功能不全為主要表現(xiàn)的CIAD目前未見報(bào)道。該患兒臨床僅表現(xiàn)為生后早期一過性低血糖及急性心功能不全，住院期間血糖、轉(zhuǎn)氨酶、膽汁酸及直接膽紅素水平基本正常，未出現(xiàn)頑固性低血糖、驚厥或膽汁淤積，這可能與早期診斷及早期氫化可的松替代治療有關(guān)。由于該患兒生后早期僅出現(xiàn)過一次低血糖，因此在該病例診治過程中，極易忽視低血糖的線索。

4 治療經(jīng)過及轉(zhuǎn)歸

患兒入院后胸部X線片示左側(cè)少量氣胸，繼續(xù)予常頻機(jī)械輔助通氣、靜脈補(bǔ)液及抗感染治療。生后第2天成功撤離呼吸機(jī)，病情趨于穩(wěn)定。生后第8 天復(fù)查心臟超聲，結(jié)果提示左室射血分?jǐn)?shù)55%，PDA（2.6 mm），二尖瓣、三尖瓣中重度反流。之后24 h 內(nèi)出現(xiàn)氣促，血?dú)夥治鎏崾敬x性酸中毒。立即予以鼻導(dǎo)管吸氧、糾酸及強(qiáng)心治療，患兒氣促緩解不明顯，隨訪心臟超聲提示左室射血分?jǐn)?shù)進(jìn)行性降低。生后第12 天診斷腎上腺皮質(zhì)功能不全后予氫化可的松治療，后臨床癥狀迅速好轉(zhuǎn)。生后第21 天基因診斷結(jié)果示TBX19基因的復(fù)合雜合突變，突變分別來自父親和母親，患兒明確診斷TBX19基因變異所致CIAD。生后第41天患兒順利出院。患兒住院期間診療經(jīng)過詳見圖2。出院后繼續(xù)口服氫化可的松治療，目前患兒18 月齡，居家監(jiān)測(cè)血糖穩(wěn)定；無驚厥、膽汁淤積及心功能不全等表現(xiàn)，生長發(fā)育良好，12 月齡時(shí)門診隨訪甲狀腺激素及17α-羥孕酮基本正常。

圖2 診療經(jīng)過 ［EF］射血分?jǐn)?shù)；［ACTH］促腎上腺皮質(zhì)激素；［MRI］磁共振成像；［PDA］動(dòng)脈導(dǎo)管未閉。

5 小結(jié)

該患兒住院期間突發(fā)不明原因急性心功能不全。在病因?qū)ふ曳矫嫱ㄟ^多學(xué)科診療，最后通過激素水平測(cè)定、垂體磁共振成像及基因結(jié)果，明確診斷TBX19基因突變所致CIAD。早期予以氫化可的松替代治療，預(yù)后良好。以下是我們?cè)诒静±\治過程中的幾點(diǎn)體會(huì)：（1）新生兒急性心功能不全需警惕內(nèi)分泌遺傳代謝性疾病，應(yīng)盡早行皮質(zhì)醇檢測(cè)。（2）CIAD 如未早期識(shí)別，可導(dǎo)致新生兒死亡，針對(duì)該疾病，早期診斷及治療對(duì)預(yù)后至關(guān)重要。（3）CIAD典型臨床表現(xiàn)為反復(fù)低血糖、膽汁淤積及驚厥，基因檢測(cè)是確診依據(jù)。部分患兒可無上述典型表現(xiàn)，因此在臨床危重癥新生兒救治過程中，需警惕該疾病，建議盡早行基因檢測(cè)。

作者貢獻(xiàn)聲明：李淑涓負(fù)責(zé)撰寫文章、病例采集與分析；胡黎園、張蓉、楊琳、奚立、劉芳、曹云、周文浩負(fù)責(zé)病例分析指導(dǎo)；程國強(qiáng)負(fù)責(zé)文章指導(dǎo)與修改。

利益沖突聲明：所有作者聲明無利益沖突。