任雪茹 汪含琪 白如冰 張志紅1,

肺癌是全球癌癥相關死亡的主要原因[1],非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)約占所有病例的85%,且大多數(shù)就診時已經(jīng)處于疾病中晚期。在免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors, ICIs)用于治療肺癌前,含鉑類雙藥化療曾經(jīng)是晚期NSCLC標準一線治療選擇[2],5年生存率低于3%[3]。目前多種程序性死亡蛋白受體1(programmed cell death protein 1, PD-1)抑制劑已被國家藥品監(jiān)督管理局批準用于NSCLC的臨床治療,信迪利單抗和替雷利珠單抗等在晚期NSCLC的一線治療中均顯示出顯著的臨床獲益[4],但是關于免疫抑制劑療效的頭對頭研究很少,蘇州大學的一項回顧性隊列研究中表明信迪利單抗作為晚期NSCLC患者的一線治療選擇,其療效與帕博利珠單抗相似且不良反應(adverse events, AEs) 可控[5]。本研究旨在探討真實世界中替雷利珠單抗聯(lián)合化療和信迪利單抗聯(lián)合化療在NSCLC一線及后線的臨床療效及安全性。

資料與方法

一、一般資料

本研究經(jīng)安徽省立醫(yī)院倫理委員會審批通過(2023-RE-261)。這項單中心回顧性研究篩選了274例自2021年1月1日至2022年12月31日在安徽省立醫(yī)院接受至少一次替雷利珠單抗聯(lián)合化療或信迪利單抗聯(lián)合化療的病理證實的NSCLC患者,納入符合標準的234例患者。從病歷中回顧性收集替雷利珠單抗聯(lián)合化療和信迪利單抗聯(lián)合化療的臨床和隨訪數(shù)據(jù)。在131例接受替雷利珠單抗聯(lián)合化療治療的晚期NSCLC患者中,有105例鱗癌患者,26例腺癌患者。在103例接受信迪利單抗聯(lián)合化療治療的晚期NSCLC患者中,有54例鱗癌患者,49例腺癌患者。因兩組肺癌類別有差異,對于鱗癌和腺癌的不同線數(shù)治療分別進行了比較,肺癌種類之間比較有差異(詳見表1)。末次隨訪時間:2023年9月15日。

表1 兩組基線資料比較[n(%)]

二、納入與排除標準

納入標準:(1)經(jīng)組織學或細胞學或影像學確診的III-IV期NSCLC患者;(2)年齡≥18歲;(3)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評分為0～2;(4)接受替雷利珠單抗聯(lián)合化療或信迪利單抗聯(lián)合化療。

排除標準:(1)臨床檢查資料不完整或缺失;(2)使用過其他免疫抑制劑者;(3)合并血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、嚴重感染及其他原發(fā)惡性腫瘤。

三、治療方法

患者靜脈注射替雷利珠單抗或信迪利單抗(200mg) ,非鱗狀NSCLC患者的化療藥物包括培美曲塞聯(lián)合鉑類或不聯(lián)合鉑類,鱗狀NSCLC患者的化療藥物包括多西他賽、紫杉醇、白蛋白結(jié)合型紫杉醇或吉西他濱聯(lián)合鉑類或不聯(lián)合鉑類,分為替雷利珠單抗聯(lián)合化療組和信迪利單抗聯(lián)合化療組。

四、療效評價

隨訪截止日期為2023年9月15日。療效評價按照世界衛(wèi)生組織實體瘤評價標準:(1)完全緩解(complete response,CR):原病灶全部消失或縮小至短軸<10mm,維持4周。(2)部分緩解(partial response,PR):所有目標病灶直徑總和比基線縮小≥30%,維持4周。(3)穩(wěn)定(stable disease,SD):目標病灶變化在部分緩解與進展之間。(4)進展(progressive disease,PD):目標病灶最大直徑總和比基線增加≥20%。總有效率(objective response rate,ORR)=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%,疾病控制率(disease control rate,DCR)=(CR+PR+SD)例數(shù)/總例數(shù)×100%。PFS被定義為從免疫聯(lián)合化療治療開始到疾病進展或任何原因?qū)е滤劳龅臅r間。OS指的是患者從開始免疫聯(lián)合化療治療至任何原因引起的死亡時間或最后一次隨訪時間。治療期間不良事件依據(jù)常見不良事件評價標準(common terminology criteria for adverse events,CACTE)5.0進行評價分級。

五、統(tǒng)計學方法

所有統(tǒng)計分析均使用SPSS 26.0進行。兩組定性數(shù)據(jù)的比例采用卡方檢驗或者確切概率法采用卡方檢驗,P<0.05具有統(tǒng)計學意義。使用Kaplan-Meier方法繪制生存曲線。使用Cox比例風險回歸模型估計風險比(HR)和95%置信區(qū)間(CI)。

結(jié) 果

一、兩組療效比較

1. 治療兩周期后評估療效

本研究中131例患者使用了替雷利珠單抗聯(lián)合化療治療,其中105例是一線治療,26例是二線及后線治療;103例患者使用了信迪利單抗聯(lián)合化療治療,其中62例是一線治療,41例是二線及后線治療。對兩組患者的臨床療效進行比較,結(jié)果(見表2)。兩組均未出現(xiàn)CR的病例,替雷利珠單抗聯(lián)合化療組66例(50.4%)患者達到PR,50例(38.2%)患者達到SD,15例(11.4%)患者出現(xiàn)PD。信迪利單抗聯(lián)合化療組60例(58.3%)患者達到PR,29例(28.2%)患者達到SD,14例(13.6%)患者出現(xiàn)PD。替雷利珠單抗聯(lián)合化療組鱗癌患者的總有效率為52.4%,其中一線治療有效率為56.8%,二線及以后治療有效率為29.4%;腺癌患者的總有效率是42.3%,其中一線治療有效率是47.1%,二線及以后治療有效率為33.3%;信迪利單抗聯(lián)合化療組鱗癌患者的總有效率為63.0%,其中一線治療有效率為75.0%,二線及以后治療有效率為28.6%,腺癌患者的總有效率是53.1%,其中一線治療有效率是59.1%,二線及以后治療有效率是48.1%(見表3、4)

表2 替雷利珠單抗聯(lián)合化療組和信迪利單抗聯(lián)合化療組患者治療后的療效比較[n(%)]

表3 131例使用替雷利珠單抗聯(lián)合化療的NSCLC患者一線及二線治療有效率[n(%)]

表4 103例使用信迪利單抗聯(lián)合化療的NSCLC患者一線及二線治療有效率[n(%)]

2. 兩組PFS、OS的比較

鱗癌患者一線治療中,替雷利珠單抗聯(lián)合化療組和信迪利單抗聯(lián)合化療組的中位PFS分別為11.2個月(95%CI:9.3～13.1)和9.8個月(95%CI:7.4～12.1)(HR:0.855,P=0.465),中位OS分別為18.6個月(95%CI:16.2～21.0)和18.9個月(95%CI:15.9～21.9),(HR:0.900,P=0.668),差異無統(tǒng)計學意義(圖1A-B);二線及后線治療中,替雷利珠單抗聯(lián)合化療組和信迪利單抗聯(lián)合化療組中位PFS分別為6.4個月(95%CI:4.7～8.2)和7.4個月(95%CI:3.9～10.9)(HR:1.311,P=0.0488),中位OS分別為15.8個月(95%CI:12.1～19.5)和13.2個月(95%CI:9.0～17.4)(HR:0.861,P=0.736),差異無統(tǒng)計學意義(圖1C-D)。腺癌患者一線治療中,替雷利珠單抗聯(lián)合化療組和信迪利單抗聯(lián)合化療組的中位PFS分別為12.5個月(95%CI:9.6～15.4)和10.8個月(95%CI:7.3～14.2)(HR:0.542,P=0.103),兩者中位OS分別為16.3個月(95%CI:13.3～19.3)和21.3個月(95%CI:16.9～25.7)(HR:0.928,P=0.886);二線及后線治療中,替雷利珠單抗聯(lián)合化療組和信迪利單抗聯(lián)合化療組的中位PFS分別為6.6個月(95%CI:3.0～10.2)和9.8個月(95%CI:7.4～11.5)(HR:1.865,P=0.195),兩者中位OS分別為10.8個月(95%CI:6.3～15.4)和17.6個月(95%CI:13.5～21.6)(HR:2.219,P=0.116),療效均無明顯差異,差異無統(tǒng)計學意義(圖1 E-H)。

圖1 各組PFS、OS生存曲線 A-B:鱗癌患者一線使用替雷利珠單抗聯(lián)合化療組和信迪利單抗聯(lián)合化療組的PFS、OS生存曲線; C-D:鱗癌患者二線使用替雷利珠單抗聯(lián)合化療組和信迪利單抗聯(lián)合化療組的PFS、OS生存曲線;E-F:腺癌患者一線使用替雷利珠單抗聯(lián)合化療組和信迪利單抗聯(lián)合化療組的PFS、OS生存曲線;G-H:腺癌患者二線使用替雷利珠單抗聯(lián)合化療組和信迪利單抗聯(lián)合化療組的PFS、OS生存曲線

二、兩組不良事件的比較

替雷利珠單抗聯(lián)合化療組有50例患者發(fā)生任何級別的AEs(50/131,38.2%),常見不良反應有肺炎(14/50,28.0%),內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病(7/50,14.0%)、心臟毒性(7/50,14.0%),肝炎(6/50,12%)、腸炎(6/50,12.0%),其余少見的不良反應為皮疹(5/50, 10.0%)、腎毒性(4/50, 8.0%)、發(fā)熱(1/50, 2.0%)。大部分AEs不良反應分級為G1-G2級,有21例患者發(fā)生G3-G4級不良反應,分別是肺炎8例,腸炎4例,皮疹3例,內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、肝炎各2例、腎毒性、發(fā)熱各1例。在103例信迪利單抗聯(lián)合化療組的患者中,發(fā)生AEs的有22例(22/103, 21.4%),包括皮疹(7/22,31.8%),內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病(6/22,27.3%),肝炎(3/13.6%)、腎毒性(3/22,13.6%),肺炎(2/22,9.1%)、心臟毒性(1/22,4.5%)。有10例患者出現(xiàn)G3-G4級不良反應,內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病4例,皮疹3例,腎毒性2例,肝炎1例。所有接受免疫治療的晚期NSCLC患者中,整體AEs情況安全可控,無不良反應導致的死亡。替雷利珠單抗聯(lián)合化療組總AEs(38.2%vs21.4%,P=0.006)更高(詳見表5)。

表5 替雷利珠單抗聯(lián)合化療組和信迪利單抗聯(lián)合化療組免疫相關不良事件[n(%)]

討 論

近年來,在含鉑雙藥化療的基礎上聯(lián)合免疫治療已成為NSCLC一線治療的新標準治療[6]。PD-1/PD-L1聯(lián)合化療顯著提高了晚期NSCLC患者一線治療的療效[7-9],雖然既往研究表明NSCLC患者可以從PD-1/PD-L1抑制劑單藥中獲益,但僅限于少數(shù)人群,因此如何讓更多的患者獲益是尚待解決的問題[10]。真實世界中關于替雷利珠單抗聯(lián)合化療和信迪利單抗聯(lián)合化療的療效及安全性的相關研究資料有限,因此我們開展了這項回顧性真實世界研究,對比兩者在晚期NSCLC患者中的療效及安全性。本研究結(jié)果表明,兩種不同PD-1抑制劑聯(lián)合化療在各亞組患者中如PD-L1表達水平、年齡、性別、吸煙狀況、肝轉(zhuǎn)移狀態(tài)和腫瘤分期方面的PFS、OS無顯著差異。

RATIONALE 307臨床試驗顯示,在接受替雷利珠單抗聯(lián)合紫杉醇/白蛋白紫杉醇和卡鉑作為一線治療的晚期鱗狀NSCLC患者的PFS為9.8個月,ORR為75%[11]。RATIONALE 304研究表明,替雷利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類作為晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者一線治療的PFS為9.7個月,ORR為57%[12]。ORIENT-12研究表明,接受信迪利單抗聯(lián)合吉西他濱和鉑類作為晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC患者一線治療的PFS為5.5個月,ORR為44.7%[13]。ORIENT-11研究評估了信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類在無EGFR/ALK突變的初治晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者中的療效,他們表明中位PFS為8.9個月,ORR為51.9%[14]。值得注意的是,本研究中兩組的中位PFS比RATIONALE 307、RATIONALE 304、ORIENT-11、ORIENT-12臨床試驗中報告的PFS長[11-14],可能是因為在真實世界中部分患者接受了放療,而放療也可能使患者的PFS獲益,PACIFIC Ⅲ期臨床試驗的結(jié)果表明了放療與免疫抑制劑之間有協(xié)同作用,明顯改善NSCLC患者的PFS、OS[15]。

在Rationale 307試驗中,替雷利珠單抗聯(lián)合鉑類化療一線治療晚期鱗狀NSCLC患者的ORR超過70%[16]。本研究中替雷利珠單抗組顯示出較低的ORR,本研究中觀察到的晚期鱗癌患者的ORR一線為56.8%,二線及二線以上為29.4%,可能是由于我們研究的人群不夠多,單中心,另外一些特殊患者的比例偏高,比如老年患者以及腦和肝轉(zhuǎn)移的患者,可能導致我們觀察到的ORR較低。

在安全性方面,我們統(tǒng)計了所有PD-1抑制劑聯(lián)合化療藥物發(fā)生的不良反應均為已知的免疫相關不良反應或化療相關不良反應,統(tǒng)稱為AEs。兩組報告的不良事件與PD-1/L1抑制劑和化療的安全性一致[7, 8, 17]。兩者在內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、肝炎、皮疹、腎毒性和心臟毒性方面的安全性沒有差異,均未發(fā)現(xiàn)G5級,替雷利珠單抗聯(lián)合化療組所有AEs(38.2%vs21.4%,P=0.006)方面比在信迪利單抗聯(lián)合化療組更頻繁發(fā)生。所有接受免疫治療的患者中,整體AEs情況安全可控,未發(fā)生與死亡相關的AEs。

本研究有以下幾點局限性:1)此項研究是回顧性、單中心研究,可能存在選擇偏倚和醫(yī)生評估偏倚;2)病人具體情況更復雜,比如高齡患者比例較高、多臟器轉(zhuǎn)移患者較多;3)臨床診療工作中對不良反應的記錄可能存在遺漏。

綜上,本研究的結(jié)果顯示晚期NSCLC患者的治療中,信迪利單抗與替雷利珠單抗療效相似。替雷利珠單抗聯(lián)合化療組發(fā)生副反應的可能性更大。