杜夢(mèng)夢(mèng),侯秀娟

(1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院,北京 100029,2. 北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院,北京 100078)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)是一種以關(guān)節(jié)滑膜病變?yōu)橹?亦可累及全身多系統(tǒng)的自身免疫性疾病,以多關(guān)節(jié)滑膜炎導(dǎo)致的關(guān)節(jié)腫痛、活動(dòng)受限為主要表現(xiàn),病情進(jìn)展可導(dǎo)致骨破壞,而表現(xiàn)為關(guān)節(jié)畸形[1]。我國(guó)目前共有大約500萬(wàn)名RA患者,RA發(fā)病率約為0.4%[2]。RA致殘率波動(dòng)在18.8%～50.3%,且RA病程越長(zhǎng),致殘率越高[3]。中醫(yī)認(rèn)為,RA屬于“痹病”的范疇,《中藏經(jīng)》曰:“五臟六腑感于邪氣,亂于真氣,閉而不仁,故曰痹病?！敝赋霰圆〉牟C(jī)為邪氣內(nèi)侵,臟腑氣血逆亂,經(jīng)脈痹阻,筋脈、肌肉、骨骼失于濡養(yǎng)而成為痹病。《說(shuō)文解字》中記載:“痹”指“溼病也,從疒畀聲。必至切?！睗裥笆菍?dǎo)致痹病發(fā)生的關(guān)鍵因素。《難經(jīng)》指出:“氣主呴之,血主濡之。氣留而不行者,為氣先病也;血壅而不濡者,為血后病也?！睔庋芰髟诩膊〉膭?dòng)態(tài)變化過(guò)程中發(fā)揮著重要作用,氣血流行則病后易愈,氣留血壅則疾病纏綿難愈。在痹病的發(fā)病過(guò)程中,濕邪由于其性黏滯,難以祛除等特點(diǎn),常貫穿于痹病發(fā)病的全過(guò)程,阻礙氣血的運(yùn)行,最終影響著痹病的病程及預(yù)后。筆者認(rèn)為,濕邪阻滯氣血運(yùn)行,則氣不主呴,血不主濡,筋脈、肌肉、骨骼失于濡養(yǎng),引起痹病關(guān)節(jié)疼痛重著、關(guān)節(jié)僵硬、病情纏綿難愈。本文將主要從濕傷氣血探討RA 發(fā)病過(guò)程中的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制,旨在為中醫(yī)藥治療RA提供一定的理論依據(jù)。

1 濕傷氣血是RA發(fā)病的關(guān)鍵病機(jī)

濕邪與氣血關(guān)系密切,氣血虧虛是濕從外入和濕從內(nèi)生的基礎(chǔ),《醫(yī)述》記載:“況濕從內(nèi)生,多由氣血之虛……即濕從外入,亦有邪之所湊,其氣必虛之故?！备惺芡鉂窕騼?nèi)生濕邪又可進(jìn)一步耗傷人體氣血,引起筋脈、肌肉、關(guān)節(jié)的損傷,導(dǎo)致痹病的發(fā)生。《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》中“地之濕氣,感則害皮肉筋脈”、《金匱要略》中“霧傷皮腠,濕流關(guān)節(jié)”等均說(shuō)明了機(jī)體感受自然界中的霧澤蒸汽,衛(wèi)表不固,濕從外入,阻遏肌表,損傷皮肉筋脈,阻滯氣機(jī),氣不行津,濕邪流注關(guān)節(jié),導(dǎo)致關(guān)節(jié)肌肉疼痛而致痹病的發(fā)生?！端貑?wèn)·太陰陽(yáng)明論》記載:“今脾病不能為胃行其津液,四支不得稟水谷氣,氣日以衰,脈道不利,筋骨肌肉,皆無(wú)氣以生,故不用焉?！北砻髌⑦\(yùn)不健,津液不布,新血不生,濕從內(nèi)生,氣血暗耗,筋骨、肌肉失于濡養(yǎng),痹而不仁,進(jìn)而導(dǎo)致痹病的發(fā)生。綜上,氣血虧虛導(dǎo)致機(jī)體感受外濕和濕邪內(nèi)生,二者又可進(jìn)一步耗傷氣血,損傷肌肉、筋骨,導(dǎo)致痹病的發(fā)生,從而出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛、關(guān)節(jié)僵硬;久之,關(guān)節(jié)肌肉失于濡養(yǎng),產(chǎn)生關(guān)節(jié)骨質(zhì)侵蝕、關(guān)節(jié)膨大畸形、關(guān)節(jié)周圍肌肉萎縮,導(dǎo)致關(guān)節(jié)失用。

2 濕傷氣血影響RA的病程及預(yù)后

在RA的發(fā)病過(guò)程中,氣血虧虛導(dǎo)致濕邪由外入內(nèi),濕邪留居機(jī)體日久,氣血耗傷日益嚴(yán)重,濕聚成痰,痰瘀互結(jié),阻滯脈絡(luò),外而皮腠肌肉、內(nèi)而五臟六腑均受邪侵襲,臨床癥狀日益嚴(yán)重。濕傷氣血深刻影響著RA的病程及預(yù)后。

濕邪初入機(jī)體時(shí),留滯皮肉、筋脈,阻滯氣機(jī),“氣為血之帥”,氣機(jī)不暢則無(wú)以行血,導(dǎo)致血行受阻,氣血流而不暢,溫煦和濡養(yǎng)功能失常,關(guān)節(jié)疼痛呈游走性、周期性發(fā)作的特點(diǎn),同時(shí)還可伴有頭重如裹、倦怠嗜臥、身體困重等其他濕阻氣機(jī)癥狀?！峨s病源流犀燭·諸郁源流》指出:“霧露風(fēng)雨坐臥,濕衣濕衫,皆致身重疼痛,首如物裹,倦怠好臥,陰寒則發(fā),脈沉澀而緩,是濕郁?！薄督饏T鉤玄》中也記載:“濕郁者,周身走痛,或關(guān)節(jié)痛,遇陰寒則發(fā),脈沉細(xì)。”此時(shí),濕邪傷人皮腠,留居分肉之間,氣機(jī)失調(diào),血行受阻,表現(xiàn)為全身游走性疼痛、沉重麻木、項(xiàng)背拘急的“周痹”,或表現(xiàn)為疼痛發(fā)無(wú)定時(shí)、痛無(wú)定處的“眾痹”。

濕郁機(jī)體日久,外濕引動(dòng)內(nèi)濕,內(nèi)外濕相合:濕邪傷表、流注關(guān)節(jié)則見惡寒、體痛;濕邪傷里,則見畏寒、汗多、關(guān)節(jié)痛處固定不移。內(nèi)濕和外濕久居機(jī)體,耗氣傷血,氣虛不能行血,血虛無(wú)以生氣,氣血不能互生、互用,氣血陰陽(yáng)失衡,濕邪痹阻臟腑經(jīng)脈、筋骨肌肉,引起關(guān)節(jié)腫痛明顯、疼痛固定不移,或肌肉麻木不仁,甚或全身肌肉疼痛。如《類證治裁·痹癥》所述:“濕勝者為著痹。重著不移,或腫痛,或不仁,濕從土化,痛發(fā)肌肉,即麻木也。”同時(shí)濕郁機(jī)體日久還能化熱、化燥,濕熱熏蒸,煎灼津液則會(huì)引起關(guān)節(jié)僵硬、活動(dòng)受限,甚或關(guān)節(jié)拘攣、屈伸不利?！栋Y因脈治·痹癥論》云:“濕痹之癥,或一處麻木不仁,或四肢手足不舉,或半身不能轉(zhuǎn)側(cè),或濕變?yōu)闊?熱變?yōu)樵?收引拘攣?zhàn)魍?蜷縮難伸,名曰著痹,此濕痹之癥也?！贝藭r(shí),濕邪留滯機(jī)體日久,內(nèi)外合邪,邪氣深入,耗氣傷血,氣血陰陽(yáng)失衡,損傷肌肉、筋骨、關(guān)節(jié),導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛、肌肉麻木甚或關(guān)節(jié)拘攣、屈伸不利,表現(xiàn)為典型的“濕痹”“著痹”證候。

濕邪久聚,耗氣傷津,氣不行津,津停液聚,凝結(jié)成痰?！洞娲纨S醫(yī)話稿》云:“痰屬濕,為津液所化,蓋行則為液,聚則為痰,流則為津,止則為涎。其所以流行聚止者,皆氣為之也?！碧禎裉N(yùn)結(jié),氣虛血少,血液瘀滯,痰瘀互結(jié),阻滯經(jīng)脈,筋骨、肌肉、經(jīng)脈、臟腑失于濡養(yǎng),則出現(xiàn)身體羸瘦、肌肉萎縮、關(guān)節(jié)膨大畸形,活動(dòng)明顯受限。《瘍醫(yī)大全·痹論篇》云:“病久入深,榮衛(wèi)之行澀,經(jīng)絡(luò)時(shí)疏,故不通,皮膚不營(yíng),故為不仁?！标U明了痹病日久,邪氣深入,影響氣血周流,氣血瘀滯,可致經(jīng)絡(luò)阻塞、肌膚麻痹不仁,病情遷延不愈?！督饏T要略》中則明確描述了痹病后期痰瘀痹阻經(jīng)絡(luò),患者關(guān)節(jié)、肌肉、臟腑失于濡養(yǎng),身體羸瘦、關(guān)節(jié)變形的狀態(tài):“諸肢節(jié)疼痛,身體尪羸,腳腫如脫,頭眩短氣,溫溫欲吐……”此時(shí),痰濕阻絡(luò),氣虛血瘀,痰瘀互結(jié),阻滯臟腑、經(jīng)脈,機(jī)體失于濡養(yǎng),表現(xiàn)為身體羸瘦、關(guān)節(jié)膨大畸形的“尪痹”和肌膚麻木不仁、病情遷延難愈的“頑痹”。

3 濕傷氣血影響RA的免疫調(diào)節(jié)過(guò)程

在 RA早期,外濕是主要致病因素。機(jī)體感受濕邪后,氣機(jī)阻滯,血行受阻,從而產(chǎn)生周身游走性疼痛或疼痛周期性發(fā)作。研究發(fā)現(xiàn),環(huán)境中濕度越高越有利于細(xì)菌、真菌等病原微生物的生存和繁殖。高濕度環(huán)境中的大鼠更容易出現(xiàn)腸道菌群紊亂,導(dǎo)致大腸桿菌等有害菌群數(shù)量增多,雙歧桿菌等有益菌群數(shù)量減少,破壞腸道上皮細(xì)胞,導(dǎo)致黏膜免疫屏障受損,感染致病菌的機(jī)會(huì)增加[4]。感受外濕,損傷人體黏膜屏障,濕傷氣血激活人體黏膜免疫,導(dǎo)致RA發(fā)病。黏膜免疫與類風(fēng)濕因子(RF)、抗瓜氨酸肽抗體(ACPA)的產(chǎn)生密切相關(guān),并且產(chǎn)生局部炎癥反應(yīng),在RA病情進(jìn)展過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[5-6]?？谇火つぶ醒例l卟啉單胞菌、雙生菌和普雷沃菌等微生物感染與RA高?；颊唧w內(nèi)RF和 ACPA抗體滴高度相關(guān),而口腔菌群的失調(diào)在 RA 早期對(duì)自身抗原耐受性的喪失中起重要作用[7-8]。腸黏膜中普雷沃菌的增加可以導(dǎo)致腸道中有益微生物菌群數(shù)量減少,致使腸道菌群紊亂,從而引起RA發(fā)病[9]。根據(jù)“濕流關(guān)節(jié)”理論,外濕干預(yù)的正常大鼠及CIA大鼠均可以通過(guò)C5a-C5aR軸促使腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-17(IL-17)等炎癥因子向關(guān)節(jié)驅(qū)化,同時(shí)還可以顯著增加正常大鼠及CIA大鼠胃腸道中變形菌、脫硫弧菌等炎癥相關(guān)微生物種類與數(shù)量誘發(fā)免疫反應(yīng),損傷大鼠關(guān)節(jié)[10]。因此,外濕入侵機(jī)體,黏膜免疫屏障破壞,病原微生物滋生,濕阻氣機(jī),氣不行血,激活黏膜免疫,進(jìn)而造成局部炎癥反應(yīng)及RA自身抗原相關(guān)抗體的產(chǎn)生。

隨著RA病情的進(jìn)展,濕邪深入,內(nèi)外濕相合,進(jìn)一步耗傷人體氣血,導(dǎo)致氣血陰陽(yáng)失衡,濕邪痹阻臟腑經(jīng)脈、筋骨肌肉,可出現(xiàn)RA患者關(guān)節(jié)腫痛固定不移、周身肌肉麻木疼痛及消耗性貧血。內(nèi)濕在 RA病情進(jìn)展過(guò)程中發(fā)揮著重要的免疫調(diào)節(jié)作用。相較于外濕引起黏膜免疫屏障破壞,導(dǎo)致炎癥因子向特定部位驅(qū)化,產(chǎn)生局部炎癥反應(yīng),內(nèi)濕的免疫調(diào)節(jié)作用則是直接影響免疫調(diào)節(jié)相關(guān)基因表達(dá),引起體內(nèi)炎癥因子的過(guò)度活化。研究表明,痰濕體質(zhì)人群中與炎癥密切相關(guān)的基因CD86、THBS1、CCL5、ICAMI、TNFRSF8、IKBKB和NFKB2表達(dá)量增加,TNF-α、IL-6、MCP-1等炎癥因子表達(dá)水平明顯升高[11]。濕傷氣血引起氣血陰陽(yáng)失衡,促使炎癥相關(guān)基因表達(dá)增加,加重免疫紊亂,導(dǎo)致RA病情進(jìn)展。RA患者體內(nèi)適應(yīng)性免疫應(yīng)答的持續(xù)異常激活,可引起促炎細(xì)胞因子的過(guò)度分泌,引起體內(nèi)TNF-α、IL-1β、IL-6等炎癥因子高表達(dá)[12-14],與RA疾病活動(dòng)度密切相關(guān),深刻影響著RA疾病進(jìn)展?；顒?dòng)期的RA患者體內(nèi)CD8+T淋巴細(xì)胞高表達(dá),TNF-α、IL-6、IFN-γ的分泌增多,高水平的炎癥因子與RA患者的疾病活動(dòng)度DAS28 評(píng)分明顯正相關(guān)[15]。CD4+T淋巴細(xì)胞中Th1、Th17、Tfh 等細(xì)胞亞群在RA的免疫調(diào)節(jié)過(guò)程中也發(fā)揮著關(guān)鍵作用。RA患者關(guān)節(jié)滑膜中 M1巨噬細(xì)胞可以誘導(dǎo)Th1細(xì)胞激活而導(dǎo)致TNF-α、IL-1、IFN-γ、MMPs等細(xì)胞因子的大量釋放,誘導(dǎo)破骨細(xì)胞生成,造成關(guān)節(jié)侵蝕、破壞[16]。RA患者體內(nèi)Th17細(xì)胞的分化增多,可以產(chǎn)生大量IL-17A、IL-17F炎癥因子,導(dǎo)致免疫穩(wěn)態(tài)失衡,使RA患者體內(nèi)處于高炎癥狀態(tài),產(chǎn)生高疾病活動(dòng)度[17]。RA患者外周血中PD-1highCXCR5-CD4+T(TpH)細(xì)胞及PD-1highCXCR5+CD4+T(Tfh)細(xì)胞的高表達(dá)則可以輔助B細(xì)胞向漿細(xì)胞轉(zhuǎn)化并產(chǎn)生大量病理性抗體,同時(shí)分泌大量促炎細(xì)胞因子IL-21、IL-6、IFN-γ等,促進(jìn)RA病情進(jìn)展,加重RA[18]。基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn),“脾虛濕盛”的CIA大鼠可以引起體內(nèi)血小板活化,促使外周血中GMP-140、CD40L及滑膜組織中PAF mRNA 表達(dá)水平升高,產(chǎn)生大量IL-21細(xì)胞因子,導(dǎo)致大鼠關(guān)節(jié)腫脹程度及關(guān)節(jié)炎指數(shù)明顯升高,加重RA[19]。此外,適應(yīng)性免疫應(yīng)答的持續(xù)異常激活及高水平炎癥因子的刺激還可引起RA患者體內(nèi)衰老紅細(xì)胞中鐵異常潴留,導(dǎo)致血清鐵結(jié)合力降低,產(chǎn)生消耗性貧血[20]。因此,濕邪深入,耗傷氣血,引起機(jī)體氣血陰陽(yáng)失衡,內(nèi)濕引起炎癥相關(guān)基因表達(dá)增加,機(jī)體免疫紊亂加劇,適應(yīng)性免疫應(yīng)答持續(xù)異常激活,產(chǎn)生多種炎癥因子,導(dǎo)致造成RA患者多關(guān)節(jié)腫痛、關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞及消耗性貧血。

RA病情進(jìn)一步加重,濕聚成痰,痰濕蘊(yùn)結(jié),氣虛血瘀,痰瘀互結(jié),阻滯經(jīng)脈,臟腑、經(jīng)絡(luò)、肌肉、關(guān)節(jié)失于濡養(yǎng),可出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形、肌肉萎縮、身體羸瘦及皮下結(jié)節(jié)。在缺氧環(huán)境下,炎性組織中的缺氧誘導(dǎo)因子1(HIF-1)可以誘導(dǎo)細(xì)胞利用糖酵解作為主要能量來(lái)源途徑,從而影響機(jī)體免疫調(diào)節(jié),導(dǎo)致Th1、Th2、Th17的表達(dá)增多,使機(jī)體產(chǎn)生異常的免疫反應(yīng)[21]。痰瘀阻滯經(jīng)脈,可誘發(fā)缺氧環(huán)境下的異常免疫應(yīng)答。隨著 RA病情的加重,RA患者關(guān)節(jié)滑膜的異常增生、關(guān)節(jié)腔的慢性炎癥反應(yīng)及關(guān)節(jié)腔壓力的升高,可以導(dǎo)致關(guān)節(jié)腔耗氧量增加,引起HIF-1α的表達(dá)增加,進(jìn)一步引起血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的轉(zhuǎn)錄,導(dǎo)致關(guān)節(jié)腔內(nèi)血管增生和血管翳的生成,造成關(guān)節(jié)軟骨與骨破壞、關(guān)節(jié)畸形[22]。HIF-1α造成RA關(guān)節(jié)滑膜炎癥、血管生成和骨破壞有可能是通過(guò)調(diào)節(jié)糖酵解途徑發(fā)揮作用[23]。此外, RA患者關(guān)節(jié)伸側(cè)及受壓部位由于小血管阻塞可以導(dǎo)致血管周圍組織壞死,引起血管周圍慢性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),出現(xiàn)類風(fēng)濕結(jié)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn),RA患者類風(fēng)濕結(jié)節(jié)與關(guān)節(jié)滑膜病變中均表達(dá)高水平的 IFN-γ、IL-1β、TNFα、IL-12 等細(xì)胞因子,表明二者的損傷的機(jī)制可能均是由Th1介導(dǎo)的炎癥所引起[24]。因此,痰濕蘊(yùn)結(jié),氣虛血瘀,痰瘀互結(jié),阻滯經(jīng)脈,引起局部組織缺氧及免疫應(yīng)答異常,產(chǎn)生高水平炎癥因子,導(dǎo)致血管增生或局部組織壞死,造成關(guān)節(jié)畸形,加重RA病情。

4 健脾除濕活血法治療RA 的有效性

濕傷氣血深刻影響著 RA 患者的病情進(jìn)展及預(yù)后,隨著濕邪深入對(duì)人體氣血的影響,RA患者臨床癥狀逐漸加重并且表現(xiàn)出難治的傾向。因此,針對(duì)濕傷氣血的病機(jī)及免疫調(diào)節(jié)機(jī)制,臨床中采用健脾、除濕、活血等藥物治療 RA 可以有效緩解關(guān)節(jié)腫痛,改善預(yù)后。專利中藥復(fù)方數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)治療 RA 最常用的配伍藥物為以羌活、獨(dú)活為主的祛風(fēng)濕藥,以當(dāng)歸、川芎為主的活血化瘀藥和以黃芪為主的補(bǔ)虛藥,進(jìn)行KEGG信號(hào)通路分析則發(fā)現(xiàn)這些藥物可以通過(guò)影響MAPK、IL-17、HIF-1 等信號(hào)通路抑制RA滑膜炎和骨破壞[25]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析以運(yùn)脾除濕、活血解毒為治法的中藥復(fù)方(蒼術(shù)、青風(fēng)藤、金銀花、薏苡仁、甘草、蜈蚣等),也發(fā)現(xiàn)其可以通過(guò)影響 TNF信號(hào)通路、NOD 樣受體信號(hào)通路、Toll 樣受體信號(hào)通路、T細(xì)胞受體信號(hào)通路、NF-κB 信號(hào)通路,發(fā)揮多通路、多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)免疫的作用,達(dá)到抗炎、鎮(zhèn)痛、抑制骨破壞的治療效果[26]。運(yùn)用健脾活血方(徐長(zhǎng)卿、茯苓、山藥、黃芪、白扁豆、蠶砂、穿山龍、雞血藤、蘇木、鬼箭羽)治療RA則可以有效改善下丘腦-垂體-腎上腺軸功能,促進(jìn) ACTH 表達(dá)升高,發(fā)揮抗炎作用;同時(shí)抑制VEGF 的表達(dá),減少血管翳的產(chǎn)生,延緩關(guān)節(jié)軟骨及軟骨下骨破壞的發(fā)生[27]。此外,祛風(fēng)除濕通絡(luò)方、化瘀通痹方等除濕健脾活血中藥復(fù)方聯(lián)合甲氨蝶呤治療難治性RA還可以有效緩解關(guān)節(jié)腫痛、活動(dòng)受限等不適癥狀,降低炎癥因子水平及疾病活動(dòng)度[28-30]。綜上,濕傷氣血是RA發(fā)病的主要病機(jī),同時(shí)影響著 RA的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后,采用健脾除濕活血法治療 RA 可以多靶點(diǎn)、多通路干預(yù)免疫調(diào)節(jié),從而有效發(fā)揮抗炎止痛、抑制骨破壞、降低RA疾病活動(dòng)度的作用。

5 小 結(jié)

RA是一種以全身多關(guān)節(jié)腫痛為特征的慢性炎癥性自身免疫病,其病理表現(xiàn)主要為滑膜炎和血管炎,可導(dǎo)致骨破壞,造成殘疾。RA屬于中醫(yī)“痹病”的范疇。濕邪是影響RA發(fā)病的重要因素,影響著人體氣血的變化。濕傷氣血影響著RA的病情進(jìn)展和預(yù)后,貫穿于 RA 發(fā)病過(guò)程的始終。因此,濕傷氣血是RA發(fā)病的主要病機(jī)。本文探討了濕傷氣血與RA發(fā)病之間的關(guān)系,進(jìn)一步論述了濕傷氣血對(duì) RA 病情進(jìn)展及預(yù)后的影響、濕傷氣血與RA免疫調(diào)節(jié)之間的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)運(yùn)用健脾除濕活血法治療RA 可以有效控制病情、改善預(yù)后。RA發(fā)病原因及病機(jī)復(fù)雜,通過(guò)探討濕傷氣血與 RA之間的關(guān)系,有助于更好地了解RA,為中醫(yī)藥防治RA提供理論依據(jù)。同時(shí)希望更多中醫(yī)理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的有效結(jié)合,推動(dòng)中醫(yī)藥在治療RA及其他自身免疫性疾病過(guò)程中更好地發(fā)揮自身優(yōu)勢(shì)。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。