高雅 郭彤彤 李海婷 杜曉萍 王瓊 王慧芳

作者單位?山西醫(yī)科大學（太原 030001）

通訊作者?王慧芳，E-mail：24681961@qq.com

引用信息?高雅，郭彤彤，李海婷，等.3例以不同癥狀慢性起病的自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白星形細胞病臨床特點分析［J］.中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2024，22（7）：1341-1344.

摘要?目的：探討以不同癥狀慢性起病的自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）星形細胞病的臨床特點。方法：回顧性分析2021年7月1日—2022年6月1日山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院收治并確診的3例自身免疫性GFAP星形細胞病病人的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學檢查、神經(jīng)電生理檢查及治療轉(zhuǎn)歸等資料。結果：3例病人年齡分別為17，41，47歲，男女比例為2∶1。2例病人（病例1，3）有感冒樣前驅(qū)癥狀。起病癥狀多樣，表現(xiàn)為雙下肢無力，發(fā)作性抽搐，以及排尿困難伴尿潴留。3例病人均為慢性病程，癥狀進行性加重。腦脊液分析發(fā)現(xiàn)1例病人（病例3）腦脊液壓力增高（250 mmH2O），2例病人（病例1，3）蛋白增高。2例病人（病例2，3）腦電圖監(jiān)測提示慢波活動。頭顱和脊髓強化磁共振成像（MRI）檢查發(fā)現(xiàn)2例病人（病例1，2）出現(xiàn)腦室旁放射狀異常信號影，1例病人（病例2）出現(xiàn)雙側海馬信號增高，1例病人（病例3）脊髓斑片信號影。自身免疫性腦炎和副腫瘤抗體譜檢測提示血和腦脊液中GFAP抗體陽性。3例病人腫瘤篩查未見異常。所有病人均滿足自身免疫性GFAP星形細胞病的診斷，治療方面給予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合丙種球蛋白治療，隨訪4～12個月（平均7個月），2例病人（病例2，3）癥狀完全消失，復查MRI病灶縮小，血和腦脊液中GFAP抗體滴度下降或轉(zhuǎn)陰，1例病人（病例1）癥狀亦有不同程度緩解，但遺留雙下肢疼痛。隨訪過程中3例病人均未出現(xiàn)疾病復發(fā)。結論：自身免疫性GFAP星形細胞病可慢性起病，癥狀復雜多樣。臨床中對于可疑中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病需完善GFAP抗體檢測，警惕自身免疫性GFAP星形細胞病的可能。

關鍵詞?自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白星形細胞??；慢性起??；膠質(zhì)纖維酸性蛋白；臨床特點；免疫治療

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.07.036

自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）星形細胞病是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫性疾病，在2016年被Fang等［1］提出。其臨床特征主要為腦膜炎、腦炎、脊髓炎和視乳頭炎或上述炎癥的組合，通常伴有卵巢畸胎瘤［2］。既往研究報道該病常以急性或亞急性起

?。?-3］，慢性起病極為罕見。本研究介紹了在臨床實踐中所診斷的3例以慢性起病且起病形式多樣的自身免疫性GFAP星形細胞病病人的臨床特征，旨在提示臨床醫(yī)師不能忽視以慢性起病的自身免疫性疾病，以及增加對自身免疫性GFAP星形細胞病臨床表型多樣性的認識。

1?資料與方法

1.1?對象

回顧性分析2021年7月1日—2022年6月1日由山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院收治并確診的3例自身免疫性GFAP星形細胞病病人。納入標準：1）臨床表現(xiàn)為腦膜炎、腦炎、脊髓炎及視乳頭炎或上述癥狀的組合；2）血清或腦脊液GFAP-IgG陽性［1］。

1.2?研究方法

1.2.1?資料收集

收集并分析病人的人口學特點、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學檢查、神經(jīng)電生理檢查和治療等資料。

1.2.2?抗體檢測

采用IgG抗體檢測試劑盒通過基于細胞底物（cell based assay，CBA）的間接免疫熒光法對病人血清及腦脊液的自身免疫性腦炎抗體譜、抗GFAP抗體、水通道蛋白4（aquaporin 4，AQP4）抗體和髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗體進行檢測；采用IgG抗體檢測試劑盒通過免疫印跡法對病人血清及腦脊液神經(jīng)副腫瘤抗體譜進行檢測。

2?結?果

2.1?臨床特征

病人中男女比為2∶1，年齡17～47歲，均為慢性起病。其中2例有前驅(qū)感染史，均表現(xiàn)為流涕，病人首發(fā)癥狀分別為雙下肢無力，發(fā)作性抽搐及排尿困難、尿潴留。伴隨癥狀：2例病人（病例1，3）出現(xiàn)頭痛，2例病人（病例1，3）出現(xiàn)精神障礙，1例病人（病例2）出現(xiàn)認知障礙和意識障礙，2例病人（病例1，3）出現(xiàn)肢體震顫，1例病人（病例1）出現(xiàn)肢體麻木，1例病人（病例2）出現(xiàn)頸段以下針刺覺減退，1例病人（病例3）出現(xiàn)皮層下肌陣攣。詳見表1。

2.2?實驗室檢查

2.2.1?腦脊液檢查

腦脊液壓力升高1例，為250mmH2O（1mmH2O＝0.009 8 kPa）；2例蛋白輕度增高（分別為0.61、0.82 g/L）；1例氯化物降低（114.8 mmol/L），其余正常。

2.2.2?血清學檢查

2例病人血鈉減低，分別為132、131 mmol/L。

2.2.3?抗體檢測

3例病人血清、腦脊液抗GFAP抗體均為陽性（抗體滴度，病例1為1∶10，病例2，3均為1∶100），所有病人其他神經(jīng)系統(tǒng)自身抗體及副腫瘤抗體均為陰性。

2.3?影像學表現(xiàn)

3例病人頭顱及脊髓磁共振成像（MRI）均出現(xiàn)多發(fā)異常信號，病灶累及大腦皮層及皮層下、基底節(jié)區(qū)、側腦室旁、脊髓等，表現(xiàn)為液體衰減反轉(zhuǎn)恢復序列（FLAIR）像呈高信號，部分病灶增強可見線樣強化。其中病例1可見右側額葉線樣強化影，雙側側腦室旁放射狀強化（見圖1），病例2可見雙側腦室旁異常信號影，雙側海馬FLAIR序列信號稍增高，未見明顯強化；病例3可見雙側側腦室旁異常信號，延髓、頸髓、胸髓斑片狀異常信號（≤3個節(jié)段），未見明顯強化。所有病人均行胸腹部增強CT、甲狀腺超聲、泌尿系彩超（女性增加婦科篩查）篩查腫瘤均未發(fā)現(xiàn)腫瘤。

2.4?電生理檢查

視頻腦電圖檢查顯示2例病人出現(xiàn)局灶性慢波（病例2，3）。病例2的腦電圖顯示慢波活動間斷出現(xiàn)，睡眠期低幅慢波頻繁與睡眠波交替出現(xiàn)；病例3的腦電圖顯示前頭部散在低幅θ波，雙上肢可見肌電活動，同步腦波未見明顯特異性改變（見圖2）。病例1因查體發(fā)現(xiàn)四肢無力，完善了肌電圖檢查，結果顯示未見明顯異常。

2.5?治療及轉(zhuǎn)歸

病例1急性期接受大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療，病例2和病例3接受大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊聯(lián)合丙種球蛋白治療，均對免疫治療反應較好。病例1出院后口服激素50 mg/d維持治療，2個月后自行停藥，未復發(fā)，目前遺留雙下肢疼痛，未復查影像學檢查及血和腦脊液中的GFAP抗體。病例2和病例3出院后均口服激素60 mg/d維持治療，總療程6個月。于出院后4個月復診，癥狀均完全消失，病例2 MRI提示病灶縮小，血和腦脊液中GFAP抗體轉(zhuǎn)陰；病例3 MRI提示病灶消失，血和腦脊液中抗GFAP滴度下降（1∶32）。

3例病人實驗室檢查結果、影像表現(xiàn)、電生理檢查、治療及轉(zhuǎn)歸情況見表2。

3?討?論

自身免疫性GFAP星形細胞病是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫性疾病，可在各年齡段發(fā)病，中位數(shù)為44歲，患病率與性別無關。約29%的病人有前驅(qū)感冒病史，可累及腦、腦膜、脊髓和視神經(jīng)［1，3］，亞急性頭痛是最常見的臨床表現(xiàn)［1］，其他臨床表現(xiàn)包括視乳頭水腫、周圍神經(jīng)病、運動障礙、小腦共濟失調(diào)、自主神經(jīng)功能障礙、精神障礙及癲癇發(fā)作等癥狀［4-6］，其中約57%的病人住院期間會出現(xiàn)低鈉血癥［7］，21%的病人會出現(xiàn)血栓栓塞癥［5］。既往研究中該病以急性或亞急性起病常見，慢性起病極為罕見，目前只有Novo等［8］和Li等［9］分別在2021年和2018年報道了2例慢性起病的病人。本研究中3例病人均為慢性起病，分別以雙下肢無力，發(fā)作性抽搐及排尿困難、尿潴留起病，2例病人有感冒樣前驅(qū)癥狀，2例病人合并低鈉血癥。

病人的腦脊液最初大多呈炎性改變，出現(xiàn)以淋巴細胞為主的細胞增多癥和輕度蛋白升高。此外，病人在發(fā)病1個月內(nèi)大多會出現(xiàn)腺苷酸脫氨酶水平一過性升高［1，3，5，8］。目前認為腦脊液抗體檢測比血清抗體檢測對于診斷自身免疫性GFAP星形細胞病的敏感性和特異性更高［3］。40%的病人可合并其他神經(jīng)系統(tǒng)自身抗體，其中抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）抗體最常見，還可合并AQP-4抗體、MOG抗體等［3-4，10］。有研究稱雙重抗體陽性的病人發(fā)病年齡較小，但在臨床表現(xiàn)、影像學表現(xiàn)、治療及預后方面未見明顯差異［3，11］。22%的病人可能會伴有不同類型的腫瘤，卵巢畸胎瘤最常見，尤其是同時合并NMDAR-IgG和AQP4-IgG時［3］。因此，對于這類病人臨床醫(yī)師應積極進行腫瘤的篩查。

自身免疫性GFAP星形細胞病的腦電圖檢查主要表現(xiàn)為彌漫性慢波，也可出現(xiàn)局灶性慢波［5，9］。本研究病例2和病例3均為局灶性慢波，病例1由于首發(fā)癥狀為雙下肢無力，故行肌電圖檢查未見明顯異常。病例2的腦電圖顯示慢波活動間斷出現(xiàn)，睡眠期低幅慢波頻繁與睡眠波交替出現(xiàn)；病例3的腦電圖顯示前頭部散在低幅θ波，雙上肢可見肌電活動，同步腦波未見明顯特異性改變，考慮為皮層下肌陣攣。

多數(shù)病人行頭顱MRI檢查可發(fā)現(xiàn)異常，病灶可累及大腦皮層、基底節(jié)區(qū)、丘腦、下丘腦、白質(zhì)、小腦、腦干及腦膜等部位，表現(xiàn)為長T1或等T1、長T2信號，F(xiàn)LAIR像呈高信號［5，9，11］。約53%的病人在頭顱MRI上發(fā)現(xiàn)側腦室周圍放射狀強化，這是本病最具有特征性的影像學表現(xiàn)，有研究推測該現(xiàn)象的潛在發(fā)病機制可能是一種小靜脈炎［12］。此外，小腦、軟腦膜、室管膜也可出現(xiàn)強化［1，3］。脊髓MRI主要表現(xiàn)為長節(jié)段的T2高信號病變（≥3個節(jié)段），但也可出現(xiàn)短節(jié)段異常信號，21%的病人中央管呈線性強化［3-4，11］。本研究中的病例1出現(xiàn)大腦額葉線樣強化和雙側側腦室周圍放射狀強化，病例2出現(xiàn)側腦室異常信號，病例3出現(xiàn)脊髓斑片狀異常信號（累及≤3個節(jié)段），3例病人影像學特點均符合文獻報道。

自身免疫性GFAP星形細胞病目前尚無明確的診治指南，目前運用最廣泛的急性期治療方法為大劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊治療，其次是靜脈注射丙種球蛋白，后續(xù)維持治療為口服激素并緩慢減量［4，13-14］。20%～50%的病人可能會復發(fā)，在激素減量的過程中多見［2-3，13］。對于復發(fā)的病人，可加用免疫抑制劑，如利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤等［2］。目前大多數(shù)病例報道均提示預后良好，對免疫治療反應良好。關于慢性起病的病人，目前報道的病例均對免疫治療反應良好［8-9］。本研究中3例慢性起病病人也均對急性期免疫治療反應良好，病例1急性期免疫治療反應良好，后自行停用激素，未復查相關抗體，目前遺留雙下肢疼痛。病例2目前血和腦脊液中抗GFAP抗體為陰性，癥狀完全消失。病例3血和腦脊液中抗GFAP抗體滴度降低，癥狀完全消失。3例病人均未復發(fā)。

綜上所述，自身免疫性GFAP星形細胞病的臨床表現(xiàn)多樣，病變主要累及腦、腦膜、脊髓和視神經(jīng)。目前，自身免疫性GFAP星形細胞病并無明確的診斷標準，需結合其臨床表現(xiàn)、影像學表現(xiàn)、抗體檢測及對免疫治療的反應等綜合判斷。對于慢性起病的病人，需仔細詢問其病史、積極完善影像學檢查及抗體送檢，綜合判斷病情，盡早地診斷并及時給予免疫治療。本研究中慢性起病的自身免疫性GFAP星形細胞病對免疫治療反應良好，目前未復發(fā)，但本研究樣本量小，后續(xù)仍需進一步擴大樣本量并長期隨訪，動態(tài)觀察慢性起病的自身免疫性GFAP星形細胞病的特點及轉(zhuǎn)歸。

參考文獻：

［1］?FANG B Y，MCKEON A，HINSON S R，et al.Autoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytopathy：a novel meningoencephalomyelitis［J］.JAMA Neurology，2016，73（11）：1297-1307.

［2］?KUNCHOK A，ZEKERIDOU A，MCKEON A.Autoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytopathy［J］.Current Opinion in Neurology，2019，32（3）：452-458.

［3］?FLANAGAN E P，HINSON S R，LENNON V A，et al.Glial fibrillary acidic protein immunoglobulin G as biomarker of autoimmune astrocytopathy：analysis of 102 patients［J］.Annals of Neurology，2017，81（2）：298-309.

［4］?IORIO R，DAMATO V，EVOLI A，et al.Clinical and immunological characteristics of the spectrum of GFAP autoimmunity：a case series of 22 patients［J］.Journal of Neurology，Neurosurgery，and Psychiatry，2018，89（2）：138-146.

［5］?KIMURA A，TAKEKOSHI A，YOSHIKURA N，et al.Clinical characteristics of autoimmune GFAP astrocytopathy［J］.Journal of Neuroimmunology，2019，332：91-98.

［6］?JOO J Y，YOO D，AHN T B.Parainfectious anti-glial fibrillary acidic protein-associated meningoencephalitis［J］.Journal of Movement Disorders，2022，15（1）：66-70.

［7］?OGER V，BOST C，SALAH L，et al.Mild encephalitis/encephalopathy with reversible splenial lesion syndrome：an unusual presentation of anti-GFAP astrocytopathy［J］.European Journal of Paediatric Neurology，2020，26：89-91.

［8］?NOVO A C，PEREZ B V.Autoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytopathy presented as ataxia，myoclonus and bulbar syndrome：a case report and review of the literature［J］.BMJ Neurology Open，2021，3（2）：e000142.

［9］?LI J， XU Y，REN H T，et al.Autoimmune GFAP astrocytopathy after viral encephalitis：a case report［J］.Multiple Sclerosis and Related Disorders，2018，21：84-87.

［10］?MARTIN A J，STRATHDEE J，WOLFE N.Coexistent anti-GFAP and anti-MOG antibodies presenting with isolated meningitis and papillitis：more support for overlapping pathophysiology［EB/OL］.［2022-06-16］.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35402916/.

［11］?YANG X G，XU H M，DING M L，et al.Overlapping autoimmune syndromes in patients with glial fibrillary acidic protein antibodies［J］.Frontiers in Neurology，2018，9：251.

［12］?CHEN J J，AKSAMIT A J，MCKEON A，et al.Optic disc edema in glial fibrillary acidic protein autoantibody-positive meningoencephalitis［J］.Journal of Neuro-Ophthalmology，2018，38（3）：276-281.

［13］?YANG X G，LIANG J Y，HUANG Q M，et al.Treatment of autoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytopathy：follow-up in 7 cases［J］.Neuroimmunomodulation，2017，24（2）：113-119.

［14］?YANG X，ZHANG C Y，ZHANG J，et al.Autoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytopathy mimics infectious meningitis：two case reports［J］.Multiple Sclerosis and Related Disorders，2020，45：102350.

（收稿日期：2022-12-16）

（本文編輯王麗）