杜香菊，禹海航

沖動(dòng)多指做事魯莽、不考慮后果，其特點(diǎn)是個(gè)體表現(xiàn)為沒有遠(yuǎn)見的快速行動(dòng)和決定，及運(yùn)動(dòng)反應(yīng)抑制的受損[1]。目前沖動(dòng)性評(píng)估主要有自評(píng)式心理測(cè)量問卷和認(rèn)知任務(wù)的心理實(shí)驗(yàn)測(cè)量范式來(lái)評(píng)估。研究發(fā)現(xiàn)，沖動(dòng)性經(jīng)常與藥物成癮、注意與多動(dòng)缺陷障礙（ADHD）、非自殺性自傷、強(qiáng)迫癥、沖動(dòng)與控制障礙在內(nèi)的主要精神疾病共存，甚至可能先表現(xiàn)為這些疾病[2]。因此，理解沖動(dòng)行為的神經(jīng)和心理機(jī)制對(duì)改善心理健康非常重要。既往對(duì)沖動(dòng)性神經(jīng)機(jī)制的研究主要集中在單胺類神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，本文對(duì)-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）在沖動(dòng)性中的作用進(jìn)行綜述。

1 GABA 與沖動(dòng)性相關(guān)的神經(jīng)通路

GABA是大腦中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，調(diào)控神經(jīng)元間近距離和遠(yuǎn)距離信號(hào)傳遞。GABA 對(duì)神經(jīng)元功能的抑制作用主要由GABAA和GABAB兩種受體亞型介導(dǎo)。GABAA受體是快速作用的離子性受體，負(fù)責(zé)大多數(shù)即時(shí)的GABA 能反應(yīng)。GABAA受體由19個(gè)同源亞基基因編碼，受體主要由5 個(gè)亞基組成，其組成極大影響了GABAA受體在不同腦區(qū)的功能[3]。G ABAB受體介導(dǎo)較慢的G 蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)的傳輸，由GABAB1和GABAB2兩個(gè)亞型和一個(gè)四聚體的輔助亞基組成，其功能各異[4]。GABAB和GABAA受體都與沖動(dòng)、成癮、情緒障礙和價(jià)值相關(guān)的神經(jīng)環(huán)路功能有關(guān)[3-4]。

GABA能神經(jīng)細(xì)胞構(gòu)成了大腦中大部分的抑制性中間神經(jīng)元。研究表明，GABA 能中間神經(jīng)元以一種基本的方式參與了許多皮層區(qū)域的去抑制控制，特別是對(duì)獎(jiǎng)賞相關(guān)信號(hào)的響應(yīng)[5]。皮層下區(qū)域，如基底神經(jīng)節(jié)，特別是伏隔核（nucleus accumbens，NAc），由含GABA的細(xì)胞組成，投射到丘腦、中腦和腦干，同時(shí)GABA 能神經(jīng)在皮質(zhì)紋狀體神經(jīng)功能中對(duì)學(xué)習(xí)及記憶功能具有調(diào)節(jié)作用，兼有調(diào)控選擇和抑制動(dòng)機(jī)行為[6]。近期研究顯示伊維菌素與GABA介導(dǎo)的氯離子通道相互作用，使紋狀體多巴胺能系統(tǒng)活性顯著降低，睪酮水平降低，導(dǎo)致大鼠性行為動(dòng)機(jī)受損，最終導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性下降[7]。在大鼠的蔗糖偏好實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)激活大鼠的腹側(cè)被蓋區(qū)GABA神經(jīng)元降低了線索誘導(dǎo)的行為反應(yīng)和準(zhǔn)確性，同時(shí)增加了對(duì)線索作出反應(yīng)并獲得獎(jiǎng)勵(lì)的潛伏期[8]。

研究者對(duì)皮層和非皮質(zhì)的GABA 能神經(jīng)元的功能、意義越來(lái)越感興趣，它們與興奮性神經(jīng)元和其他抑制性神經(jīng)元的獨(dú)特連接使同時(shí)進(jìn)行局部和跨腦區(qū)調(diào)控，特別是樹突軸的信號(hào)傳導(dǎo)、神經(jīng)振蕩活動(dòng)使神經(jīng)元在許多大腦區(qū)域的同步發(fā)揮重要作用[9]。GABA同步取決于不同的神經(jīng)電活動(dòng)、離子通道化學(xué)門控機(jī)制和GABAA受體介導(dǎo)的突觸可塑性的精確調(diào)控[10]。重要的是，這些機(jī)制在行為上相關(guān)的調(diào)控作用在人類的腦電圖研究中得到驗(yàn)證，研究結(jié)果支持GABAA受體在皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)功能連接中發(fā)揮重要作用。

2 GABA 與沖動(dòng)性相關(guān)研究評(píng)估方式

2.1 神經(jīng)藥理學(xué)研究 以GABA 受體為靶點(diǎn)的藥理學(xué)干預(yù)可調(diào)節(jié)沖動(dòng)控制障礙。研究顯示，腦脊液中GABA 水平與心理測(cè)量中沖動(dòng)性評(píng)分呈正相關(guān)，但與攻擊性無(wú)關(guān)，提示GABA 可在調(diào)節(jié)非病理性沖動(dòng)方面發(fā)揮作用[11]。另一項(xiàng)研究顯示健康人群急性給予地西泮，可增強(qiáng)抑制性GABA 受體功能，降低額葉執(zhí)行功能、靈敏度和增加反應(yīng)偏差，增加沖動(dòng)性和風(fēng)險(xiǎn)決策行為[12]。故此，有必要進(jìn)一步研究GABA能功能障礙在沖動(dòng)性攻擊中的作用。

2.2 認(rèn)知任務(wù)的實(shí)驗(yàn)室心理測(cè)量范式研究 認(rèn)識(shí)這一領(lǐng)域的研究得益于對(duì)人類中廣泛相似的沖動(dòng)形式的評(píng)估范式的使用，目前采用的實(shí)驗(yàn)范式包括以下三類[13]。

2.2.1 “等待”和“停止”沖動(dòng)性的任務(wù) 沖動(dòng)性被廣泛認(rèn)為是一個(gè)多維結(jié)構(gòu)，它的評(píng)估可以大致分為“等待”和“停止”。對(duì)即時(shí)獎(jiǎng)勵(lì)和延遲獎(jiǎng)勵(lì)的沖動(dòng)選擇，以及Go/No go 和信號(hào)停止信號(hào)反應(yīng)時(shí)（stop-signal reaction time，SSRT）來(lái)評(píng)估反應(yīng)抑制和行動(dòng)取消[9]。在最近的一項(xiàng)磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）研究中發(fā)現(xiàn)，高沖動(dòng)的健康男性的右背外側(cè)前額葉皮層（PFC）中GABA 水平下降，相比之下，額下、前扣帶、頂葉和輔助運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的GABA水平與沖動(dòng)性無(wú)關(guān)[14]。這些結(jié)果表明，背外側(cè)PFC中GABA 的相對(duì)濃度較高反映了沖動(dòng)性的降低，但這些發(fā)現(xiàn)與突觸GABA 能傳遞的關(guān)系尚不清楚。此外，雖然在心理測(cè)量“緊迫性”和GABA 水平之間發(fā)現(xiàn)了相關(guān)性，但在SSRT 任務(wù)的表現(xiàn)方面沒有相關(guān)性，這表明GABA 水平在背外側(cè)的PFC 可能與認(rèn)知沖動(dòng)而非運(yùn)動(dòng)沖動(dòng)關(guān)系更密切。

2.2.2 沖動(dòng)性認(rèn)知任務(wù) 經(jīng)顱磁作用于人類初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層被發(fā)現(xiàn)可以調(diào)節(jié)快速運(yùn)動(dòng)反應(yīng)的抑制，這一效應(yīng)部分依賴于GABAB受體相關(guān)過程。使用風(fēng)險(xiǎn)選擇和延遲折扣任務(wù)的研究為GABA參與認(rèn)知沖動(dòng)性提供了額外的證據(jù)。例如功能性GABA 受體激動(dòng)劑阿普唑侖被發(fā)現(xiàn)會(huì)增加人類的冒險(xiǎn)行為[15]；而一項(xiàng)fMRI 研究報(bào)告稱，服用氯硝西泮后，杏仁核和內(nèi)側(cè)PFC 的活動(dòng)減少，島葉的活動(dòng)增加[16]。動(dòng)物研究普遍支持這些發(fā)現(xiàn)，并加強(qiáng)了GABA 參與選定區(qū)域的證據(jù)，特別是NAc、OFC、內(nèi)側(cè)PFC和基底外側(cè)杏仁核。因此，通過局部注射GABAA/B受體激動(dòng)劑使大鼠的NAc 殼核失活，可以減少對(duì)延遲獎(jiǎng)勵(lì)的偏愛?；谶@些工作得出結(jié)論，NAc 殼核在基于決策大小的選擇中起主要作用，而NAc 核心核在決策前的處理時(shí)間延遲中起作用。這一結(jié)論與神經(jīng)生物學(xué)證據(jù)一致，NAc在等待沖動(dòng)和過早運(yùn)動(dòng)反應(yīng)表達(dá)中發(fā)揮作用[17]。

2.2.3 沖動(dòng)性選擇和決策 刺激價(jià)值的改變，特別是回報(bào)性刺激，被認(rèn)為是沖動(dòng)決策的一個(gè)基本組成部分[9]，這種與價(jià)值相關(guān)的處理考慮為獎(jiǎng)勵(lì)的評(píng)估和厭惡刺激。價(jià)值相關(guān)的處理依賴于與沖動(dòng)和決策重疊的許多大腦區(qū)域的GABA 能神經(jīng)功能，如具有較高沖動(dòng)性特質(zhì)的健康個(gè)體對(duì)厭惡刺激的敏感性增加[18]。最近的一項(xiàng)fMRI-PET 研究顯示，腹內(nèi)側(cè)PFC 和感覺運(yùn)動(dòng)皮層中GABA 受體結(jié)合的增加預(yù)示著感覺運(yùn)動(dòng)皮層中厭惡相關(guān)處理的減少[19]。沖動(dòng)個(gè)體的靜息狀態(tài)下，PFC 與價(jià)值相關(guān)的皮層下結(jié)構(gòu)（如NAc和杏仁核）之間的功能連接減少，而與感覺運(yùn)動(dòng)皮層之間的連接增加[20]。此外，最近的一項(xiàng)MRS 研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，患有ADHD 的兒童感覺運(yùn)動(dòng)皮層中GABA 濃度降低。由此可以推測(cè)，一些ADHD 受試者為了避免等待產(chǎn)生的負(fù)面情緒狀態(tài)，優(yōu)先選擇即時(shí)獎(jiǎng)勵(lì)而不是延遲獎(jiǎng)勵(lì)，同時(shí)感覺運(yùn)動(dòng)GABA 能信號(hào)的改變可能與沖動(dòng)和厭惡加工有關(guān)。

3 GABA 和沖動(dòng)性相關(guān)的精神障礙臨床的研究

沖動(dòng)性是許多神經(jīng)精神障礙的常見癥狀，包括酒精成癮、ADHD 和邊緣性人格障礙[2]。因此，闡明GABA 在沖動(dòng)性中的作用可能有助于尋找有效的新療法。雖然難以抑制的飲酒是酒精成癮的標(biāo)志，但這種疾病的初始階段被認(rèn)為是沖動(dòng)的、重復(fù)的酒精攝入，以及GABAB受體功能的逐漸下降。Peng 等[21]闡明了GABAB受體功能下降導(dǎo)致沖動(dòng)控制障礙的神經(jīng)機(jī)制。特異沖動(dòng)能強(qiáng)烈預(yù)測(cè)未來(lái)的酒精使用，而在酒精依賴的受試者中，反應(yīng)抑制和特質(zhì)沖動(dòng)都能預(yù)測(cè)酒精相關(guān)的線索反應(yīng)和復(fù)飲。此外，酒精依賴與GABA 受體基因的變異有關(guān)，特別是編碼GABA受體的A2 亞基單核苷酸多態(tài)性[22]。

與酒精成癮的研究相反，幾乎沒有證據(jù)表明GABA 在多動(dòng)癥中起重要作用。此外，與年齡匹配的對(duì)照組相比，多動(dòng)癥兒童的感覺運(yùn)動(dòng)皮層GABA 水平降低[23]。同樣MRS 研究發(fā)現(xiàn)，女性ADHD 患者前扣帶回皮層GABA 水平明顯低于健康組，其攻擊性與GABA 呈負(fù)相關(guān)[24]。ADHD 治療的作用機(jī)制可能部分涉及GABA能機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，在患有ADHD的年輕男孩中，哌甲酯和安非他酮都能顯著提高血漿內(nèi)源性神經(jīng)類固醇脫氫表雄酮（DHEA）及其硫酸酯水平，來(lái)增加GABA能抑制功能改善多動(dòng)癥狀[25]。

邊緣性人格障礙（borderline personality disorder，BPD）是精神科常見人格障礙，是一種復(fù)雜又嚴(yán)重的精神障礙[26]。沖動(dòng)通常是由抑制控制紊亂引起的，這一功能主要由前扣帶皮質(zhì)（ACC）和額葉紋狀體系統(tǒng)中的GABA 水平調(diào)節(jié)。與健康人群比較，BPD 患者在干擾抑制期間表現(xiàn)出明顯較少的ACC尾狀體功能連接。其ACC 的GABA 水平與幾個(gè)額葉紋狀體區(qū)域（如額葉區(qū)域、殼核、尾狀體等）的激活程度和干擾抑制期間ACC 尾狀體功能連接的強(qiáng)度呈正相關(guān)，BPD 組的UPPS 沖動(dòng)行為量表中感覺尋求與GABA 相關(guān)，并且任務(wù)依賴性血氧相關(guān)水平激活和額葉紋狀體網(wǎng)絡(luò)的功能連接呈負(fù)相關(guān)[27]。

利益沖突 所有作者聲明無(wú)利益沖突