朱瑾,商佳榮,郭炳陽,錢軍

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,江蘇 南京 210029）

當(dāng)前惡性腫瘤的發(fā)病率越來越高,惡性腫瘤已嚴(yán)重威脅我國居民健康。據(jù)最新統(tǒng)計(jì),雖然我國癌癥生存率總體升高,但整體發(fā)病率仍持續(xù)上升[1]。二陳湯出自《太平惠民和劑局方》,為燥濕化痰基礎(chǔ)方,可理氣健脾、燥濕化痰,治療痰濕所致惡性腫瘤療效確切。本文從二陳湯治療痰濕型惡性腫瘤的文獻(xiàn)記載、臨床研究、實(shí)驗(yàn)研究3個(gè)方面對(duì)二陳湯治療惡性腫瘤的研究進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)要概述,以期為臨床和實(shí)驗(yàn)研究提供參考。

1 二陳湯的歷史沿革與組方分析

二陳湯出自《太平惠民和劑局方》,方為“半夏、橘紅各五兩,白茯苓三兩,甘草一兩半”。二陳湯以半夏為君藥,燥濕化痰、降逆和胃,以橘紅為臣藥,理氣健脾,此為本方燥濕化痰的基本結(jié)構(gòu)。佐以茯苓健脾滲濕;生姜助君、臣降逆化痰和胃,佐制半夏之毒;烏梅斂肺止咳,使痰祛而正不傷;使以甘草調(diào)和諸藥,健脾益氣和中。該方主要應(yīng)用于濕痰為患,胸膈痞悶,惡心嘔吐,頭痛眩暈,心悸嘈雜,或咳嗽痰多者。歷代醫(yī)家在實(shí)踐中對(duì)二陳湯進(jìn)行加減化裁,廣泛應(yīng)用于多種病證。宋·齊仲甫認(rèn)為“二陳湯治妊娠惡阻,產(chǎn)后飲食不進(jìn)”;朱丹溪認(rèn)為婦人“過期淡色來者,痰多也,二陳加川芎、當(dāng)歸”,霍亂“有吐者以二陳湯探吐”;清·王清源認(rèn)為二陳湯可用于治療子眩等[2]。現(xiàn)代研究表明,半夏有抗炎止吐、鎮(zhèn)咳平喘的作用[3];陳皮有抗氧化、祛痰、抗腫瘤、抗突變及抗菌消炎等作用[4];茯苓具有利尿、保肝、抗炎、抗腫瘤等作用[5];炙甘草具有鎮(zhèn)咳平喘、抗炎、調(diào)節(jié)免疫等作用[6];烏梅有抑菌、鎮(zhèn)咳、抗腫瘤、降血脂等作用[7]。二陳湯的臨床應(yīng)用與其抗炎、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫等作用有關(guān)。

2 二陳湯治療惡性腫瘤痰濕證的理論基礎(chǔ)

腫瘤病機(jī)主要圍繞氣、痰、瘀、虛、毒5個(gè)方面[8]。氣滯、血瘀、痰濁是腫瘤發(fā)生發(fā)展的必要因素與基礎(chǔ),《金匱鉤玄·痰》謂:“痰之為物,隨氣升降,無處不到?！碧敌爸虏【哂卸嘧冃?、多發(fā)性、流動(dòng)性的特點(diǎn),膠結(jié)日久則成頑疾,這與腫瘤轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)類似。張巧妍[9]認(rèn)為,肺癌為痰貯肺絡(luò),肺氣宣降失司,痰凝毒聚所致。王慶才[10]認(rèn)為,腦腫瘤、食管癌、乳腺癌、子宮頸癌、惡性淋巴瘤等均為痰所致。魏品康教授認(rèn)為,痰濁是胃癌形成的重要病理基礎(chǔ),且從痰論治胃癌取得了良好的臨床效果[11]。

此外,痰濕與腫瘤的形成及腫瘤微環(huán)境的形成密切相關(guān)。謝曉蔚等[12]認(rèn)為,脾氣虧虛,失于運(yùn)化,可導(dǎo)致酸性代謝產(chǎn)物或其他異常細(xì)胞間質(zhì)成分積累,形成腫瘤微環(huán)境,即痰濕表現(xiàn)。魏品康教授[13]證明腫瘤細(xì)胞和其間質(zhì)之間的津液代謝失調(diào)與痰證理論的相關(guān)性,提出痰是津液的變異和轉(zhuǎn)化,細(xì)胞間質(zhì)是腫瘤細(xì)胞生存、物質(zhì)代謝和信號(hào)交換的場(chǎng)所,是津液轉(zhuǎn)化的橋梁和痰液生成的樞紐。孫宏新等[14]證實(shí)化痰類中藥可提高黏附分子E-cad的表達(dá)水平,增加腫瘤細(xì)胞間的黏附能力,降低腫瘤細(xì)胞脫落進(jìn)入周圍組織和血管的概率,且化痰類中藥可降低CD44、CD44V6等黏附分子的表達(dá)水平,抑制腫瘤細(xì)胞遷移。

目前已有研究表明二陳湯加減聯(lián)合化療可改善患者體力狀況、生活質(zhì)量及癥狀[15]。此外,陳玉龍等[16]對(duì)比六君子湯、四君子湯、二陳湯的抗腫瘤作用,發(fā)現(xiàn)二陳湯直接抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用更強(qiáng)。因此,從痰論治腫瘤,將二陳湯作為基礎(chǔ)方用于痰濕型惡性腫瘤的防治具有廣泛研究意義。

3 二陳湯治療惡性腫瘤痰濕證的臨床研究

3.1 肺癌 中醫(yī)認(rèn)為,肺癌的病機(jī)多為虛實(shí)夾雜,肺氣虧虛,邪毒可乘虛入肺,邪滯胸中,肺宣降功能失職,津液輸布失調(diào),聚而為痰,久則形成肺積,痰濕證是肺癌晚期患者的重要證型。李晶等[17]觀察非小細(xì)胞肺癌痰濕證患者應(yīng)用二陳湯輔助化療的臨床療效,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥的療效顯著優(yōu)于單純化療組,且能降低不良反應(yīng)發(fā)生率。趙柏慶[18]運(yùn)用二陳湯聯(lián)合艾灸治療痰濕型肺癌晚期患者,發(fā)現(xiàn)二者結(jié)合能明顯改善患者神疲乏力、惡心嘔吐等癥狀,并提升其生活質(zhì)量。周衛(wèi)東等[19]運(yùn)用二陳湯加蒼術(shù)、白術(shù)聯(lián)合化療治療痰濕型肺鱗癌亦取得明顯療效。目前針對(duì)二陳湯與肺部惡性腫瘤的研究較多,從治療效果到作用機(jī)制,再到組方加減研究,以二陳湯為基礎(chǔ)方對(duì)肺癌的輔助治療作用已達(dá)成共識(shí),這些研究也為二陳湯應(yīng)用于其他惡性腫瘤的研究提供了研究思路。

3.2 胃癌 中醫(yī)將胃癌歸于“積聚”“胃脘痛”“噎膈”等范疇。魏品康等[13]認(rèn)為,痰濁污染是胃癌發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移的核心,引起機(jī)體內(nèi)環(huán)境代謝紊亂,從而改變細(xì)胞生存微環(huán)境。盧國群等[20]對(duì)比二陳湯合血府逐瘀湯(中藥組)與西藥治療萎縮性胃炎伴異型增生的療效,發(fā)現(xiàn)中藥組可有效改善萎縮性胃炎伴異型增生,逆轉(zhuǎn)胃癌癌前病變趨勢(shì),對(duì)胃癌有預(yù)防作用。任明智等[21]觀察胃癌晚期患者應(yīng)用二陳湯聯(lián)合化療藥物治療的臨床療效,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療后的效果顯著優(yōu)于單獨(dú)化療效果。此外,二陳湯合柴胡疏肝散治療膽汁反流性胃炎及胃黏膜肥厚癥等脾胃疾病均取得滿意療效,為胃癌的術(shù)后恢復(fù)治療提供了思路[22]。綜上,二陳湯加減或聯(lián)合他藥在胃癌的預(yù)防、治療、恢復(fù)中都具有積極作用,二陳湯預(yù)防及治療胃癌癌前病變的機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

3.3 結(jié)直腸癌 結(jié)直腸癌是臨床常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一,中醫(yī)將其歸于“腸蕈”“腸癖”等范疇,該病病機(jī)與脾虛濕盛密切相關(guān)。近年臨床提倡腫瘤多學(xué)科綜合治療的理念,中西醫(yī)結(jié)合診療方案在結(jié)直腸癌的治療中得到了推廣應(yīng)用,并取得了良好療效[23]。鐘灼等[24]研究二陳湯聯(lián)合125I粒子植入、卡培他濱單藥化療對(duì)晚期結(jié)直腸癌患者預(yù)后及生活質(zhì)量的影響,結(jié)果顯示,中西醫(yī)結(jié)合治療優(yōu)于單純西醫(yī)治療。代忠等[25]在二陳湯基礎(chǔ)上加入白術(shù)、山楂、雞內(nèi)金、砂仁聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療中晚期胃腸道惡性腫瘤患者,結(jié)果顯示,患者化療期間營養(yǎng)狀態(tài)改善,生活質(zhì)量提高,可見,在燥濕化痰的基礎(chǔ)上加入消食化積、行氣健脾類中藥,能促進(jìn)腸內(nèi)營養(yǎng)吸收,改善消化不良。

3.4 乳腺癌 中醫(yī)中乳腺癌被稱為“乳巖”,屬于“癥瘕”范疇。萬桂冬教授認(rèn)為,痰濁內(nèi)生是三陰性乳腺癌的重要病機(jī),痰濁凝結(jié)是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的主要原因,化痰法則是重要治法,二陳湯具有較好的研究前景[26]。劉亞嫻教授認(rèn)為,乳腺癌存在痰的致病特點(diǎn),肝氣不疏則易氣郁痰凝,在治療時(shí)可以從痰論治,同時(shí)配合調(diào)氣,多選用二陳湯、逍遙丸、消瘰丸化裁[27]。此外,二陳湯用于婦科惡性腫瘤的術(shù)后輔助治療也能顯著提高患者的生活質(zhì)量[28]。后續(xù)研究不應(yīng)僅限于研究二陳湯及其加減的作用,可進(jìn)一步探究二陳湯與放化療藥物合用治療乳腺癌的效果。

3.5 腦腫瘤 中醫(yī)學(xué)中并無腦腫瘤之名,其臨床表現(xiàn)可散見于“頭痛”“眩暈”“癲癇”“中風(fēng)”等疾病的記載中。周昌安教授認(rèn)為,顱內(nèi)腫瘤為血行不暢、痰瘀凝聚成塊、阻滯腦絡(luò)所致,并自擬消瘤丸合加味昆藻二陳湯為主治療,取得較好的效果[29]。周仲瑛教授也認(rèn)為,腦腫瘤的病理因素為風(fēng)痰瘀毒,且以痰、瘀為主,在治療時(shí)化痰祛瘀為重要治法[30]。二陳湯治療腦腫瘤時(shí)多與化瘀散結(jié)方藥合用,后續(xù)還需進(jìn)行多中心、雙盲、隨機(jī)、大樣本的臨床觀察,建立療效客觀指標(biāo),以驗(yàn)證其療效。

4 二陳湯治療惡性腫瘤的作用機(jī)制研究

4.1 降低內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá) 王芬等[31]發(fā)現(xiàn),二陳湯可顯著降低肺癌A549細(xì)胞的細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)的高表達(dá),提出二陳湯可能是通過降低肺癌細(xì)胞ICAM-1的表達(dá)對(duì)肺癌發(fā)揮治療作用的。王芬等[32]又對(duì)二陳湯對(duì)肺癌A549細(xì)胞中p38蛋白表達(dá)的影響進(jìn)行研究,結(jié)果提示二陳湯可能是通過抑制p38的活性,實(shí)現(xiàn)對(duì)ICAM-1表達(dá)的調(diào)控,進(jìn)而控制肺癌轉(zhuǎn)移。

4.2 抑制腫瘤血管的生成 抑制腫瘤血管的生成是抗腫瘤的重要手段之一。屈直等[33]觀察Lewis小鼠使用二陳湯灌胃后移植瘤血管生成情況,發(fā)現(xiàn)二陳湯聯(lián)合順鉑的抑癌率較高,且小鼠生活質(zhì)量及免疫功能顯著提高,可能是通過PI3K/Akt通路干預(yù)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子/血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2(VEGF/VEGFR-2)分子軸,從而影響腫瘤血管生成。王子卿等[34]對(duì)30只小鼠進(jìn)行Lewis肺癌細(xì)胞造模,觀察使用二陳湯加沙參、麥冬灌胃后小鼠的免疫功能及腫瘤血管生長(zhǎng)情況,結(jié)果顯示,二陳湯加沙參、麥冬可提高Lewis肺癌小鼠免疫功能,并抑制腫瘤血管生成,作用機(jī)制可能與該藥能抑制VEGFR-2表達(dá)、降低磷酸化c-Jun氨基末端激酶(p-JNK)活性相關(guān)。

4.3 提高免疫功能 細(xì)胞免疫是抗腫瘤免疫的主力,其中以T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫尤為重要,起主導(dǎo)作用的是、T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫。李晶等[17]觀察二陳湯輔助化療78例非小細(xì)胞肺癌患者的臨床療效及治療前后T 淋巴細(xì)胞亞群變化情況,發(fā)現(xiàn)患者、、及血清VEGF、堿性磷酸酶(AKP)、唾液酸(TSA)、癌胚抗原(CEA)水平改善顯著優(yōu)于僅采用化療方案治療。張弘[35]對(duì)比轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌痰證患者應(yīng)用二陳湯聯(lián)合鉑類藥物治療與單純應(yīng)用鉑類藥物治療的療效,結(jié)果顯示,二陳湯聯(lián)合鉑類藥物的療效更好?？梢?二陳湯可以通過調(diào)節(jié)患者整體免疫狀態(tài)輔助治療惡性腫瘤,提高患者生活質(zhì)量。

4.4 抑制腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移 李亞玲[36]研究二陳湯加天南星、川芎、蒼術(shù)對(duì)A549荷瘤裸鼠腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用,發(fā)現(xiàn)其抑制A549肺癌腫瘤生長(zhǎng)及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的機(jī)制可能與上調(diào)轉(zhuǎn)錄激活因子4(ATF4)、增強(qiáng)子結(jié)合蛋白同源蛋白(CHOP)導(dǎo)致的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有關(guān)。屈直等[37]觀察Lewis小鼠使用二陳湯和順鉑灌胃后抑瘤率、血常規(guī)及腫瘤組織中GLI-1、SHH、SMO、PTCH-1等蛋白的表達(dá)情況,發(fā)現(xiàn)其對(duì)Hedgehog通路中的蛋白表達(dá)抑制效果優(yōu)于單獨(dú)順鉑灌胃,提示二陳湯可能通過抑制Hedgehog通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)影響腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移、耐藥等。此外,石亞楠[38]還發(fā)現(xiàn)二陳湯具有一定逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥的作用,機(jī)制與通過JNK 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路降低多藥耐藥相關(guān)蛋白P-gp及MRP1表達(dá)有關(guān)。

二陳湯治療惡性腫瘤的作用機(jī)制,可以總結(jié)為以下幾個(gè)方面:提高機(jī)體免疫功能;抑制癌細(xì)胞表達(dá),控制腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移;誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡;抑制腫瘤血管生成;逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥性等。二陳湯可以進(jìn)行多靶點(diǎn)、整體性調(diào)節(jié),二陳湯抗腫瘤靶點(diǎn)及預(yù)防惡性腫瘤的機(jī)制還有望進(jìn)一步探索。

5 小結(jié)

二陳湯在痰濕型惡性腫瘤的防治中具有積極作用,與化療藥聯(lián)合應(yīng)用可協(xié)同增效,應(yīng)用于腫瘤的各個(gè)階段。雖然目前對(duì)于二陳湯的臨床研究和作用機(jī)制研究以肺部惡性腫瘤為主,但腫瘤的發(fā)生發(fā)展都離不開“痰”這一病機(jī),因此,秉持從痰論治這一理念,二陳湯可以用于多種痰濕型惡性腫瘤的防治,有望開展更多臨床與實(shí)驗(yàn)研究。

筆者認(rèn)為,中醫(yī)藥治療惡性腫瘤的突出優(yōu)勢(shì)在于防治與康復(fù),目前對(duì)于二陳湯預(yù)防惡性腫瘤癌前病變的研究尚未充分展開,有待研究者進(jìn)一步深入。此外,評(píng)估惡性腫瘤治療措施的關(guān)鍵指標(biāo)是相關(guān)措施是否延長(zhǎng)患者壽命,改善其生活質(zhì)量,但目前有關(guān)二陳湯及其加減治療惡性腫瘤的相關(guān)臨床文獻(xiàn)都為短期觀察,缺少長(zhǎng)期療效總結(jié),二陳湯治療惡性腫瘤的機(jī)制還需從抑制腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移、誘導(dǎo)凋亡、逆轉(zhuǎn)多藥耐藥、增效減毒等方面進(jìn)一步深入。