賀甜甜,郭思佳,邊 菲,黃雲(yún)菲,王亞娟

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,天津301617;2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸與危重醫(yī)學(xué)科,天津 300250)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種以持續(xù)的呼吸道癥狀和不可逆的氣流受限為主的臨床常見疾病。COPD常合并多種疾病,包括骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)、心血管疾病、肌肉萎縮、焦慮抑郁狀態(tài)、肺癌等[1]。OP作為COPD的肺外并發(fā)癥之一[2],可在COPD患者使用糖皮質(zhì)激素、全身炎癥反應(yīng)、維生素D缺乏、吸煙、BMI降低、肺功能障礙、活動量減少、高齡等危險因素的作用下發(fā)生。有研究表明,OP在COPD患者中十分常見,尤其是在中度、極重度COPD患者中更為常見,并且OP的患病率和嚴(yán)重程度隨COPD的嚴(yán)重程度增加而增加[3]。此外,OP還會導(dǎo)致骨折的發(fā)生,進(jìn)一步惡化肺功能,造成COPD患者的殘疾和死亡[4]。兩種疾病形成惡性循環(huán),給患者帶來沉重的負(fù)擔(dān),極大地影響了其治療和預(yù)后[5]。然而,在COPD合并OP的治療方面存在著嚴(yán)重的不足[6]。因此,本文闡述COPD合并OP的危險因素、發(fā)病機(jī)制及治療的研究進(jìn)展,以期為COPD合并OP的預(yù)防和治療提供思路。

1 危險因素

1.1 使用糖皮質(zhì)激素

繼發(fā)性O(shè)P的一個常見誘因就是過量使用糖皮質(zhì)激素[7]。糖皮質(zhì)激素可以影響OP患者的成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞,并能抑制成骨細(xì)胞的功能[8]。吸入糖皮質(zhì)激素還可以使成骨細(xì)胞的生成減少而破壞骨穩(wěn)態(tài),誘導(dǎo)OP[9]。當(dāng)成骨細(xì)胞的功能被抑制時,會對骨代謝產(chǎn)生影響。此外,有研究表明,糖皮質(zhì)激素會減少腸道鈣離子的吸收,使腎鈣丟失增加。大劑量的糖皮質(zhì)激素可以通過抑制睪酮和/或雌激素水平,引起男性和絕經(jīng)前女性性腺功能減退,從而進(jìn)一步導(dǎo)致骨質(zhì)流失[10]。另有研究發(fā)現(xiàn),使用吸入性糖皮質(zhì)激素的COPD患者,骨密度低于對照組,并且該組患者的BMI明顯低于非OP的患者[11]。有學(xué)者認(rèn)為,糖皮質(zhì)激素用于治療COPD惡化患者會增加其患OP的風(fēng)險[12]。

1.2 全身炎癥反應(yīng)

有學(xué)者提出COPD不僅是一種肺部疾病,而且越來越被認(rèn)為是一種全身性炎癥性疾病[13]。胡磊等[14]研究表明,COPD患者的骨密度值和肺氣腫的程度具有負(fù)相關(guān)性,并與COPD所造成的系統(tǒng)性炎癥有關(guān)。炎性細(xì)胞因子可參與調(diào)節(jié)骨吸收,在COPD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要的作用[15]。此外,COPD患者存在的全身性慢性炎癥可能對骨穩(wěn)態(tài)有直接的局部影響。白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-6和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等炎性細(xì)胞因子在COPD患者血液中的水平升高,刺激破骨細(xì)胞的發(fā)育從而使骨吸收上調(diào)[9]。有研究表明,IL-17在COPD的發(fā)病機(jī)制中起重要作用,也與炎癥性疾病中的骨破壞有關(guān),其中IL-17A可能通過增強(qiáng)核因子-κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor-κB ligand,RANKL)在骨組織中的局部表達(dá)來參與破骨細(xì)胞的形成,也可通過調(diào)節(jié)一些促破骨細(xì)胞因子間接促進(jìn)骨損失[16]。有學(xué)者認(rèn)為IL-17A和IL-10的表達(dá)失衡可能是COPD合并OP發(fā)生及發(fā)展的機(jī)制之一[17]。全身炎癥反應(yīng)促使COPD患者骨穩(wěn)態(tài)受影響,成為COPD合并OP的又一危險因素。

1.3 維生素D缺乏

維生素D是骨代謝的一種調(diào)節(jié)因子,其缺乏會影響腸道的鈣吸收,骨骼的鈣化受損,繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥,使骨轉(zhuǎn)換率升高,以致骨丟失和骨折風(fēng)險增加,進(jìn)一步導(dǎo)致OP的發(fā)生[6]。葉品釗等[18]研究發(fā)現(xiàn),老年COPD患者的肺功能與血清維生素D水平呈正相關(guān)。然而,維生素D缺乏則可能會增加炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生,參與COPD的發(fā)病[19]。研究表明,維生素D缺乏與呼吸道癥狀增加,功能狀態(tài)下降,運(yùn)動耐量下降及嚴(yán)重惡化的頻率增加有關(guān)[20]。維生素D缺乏在COPD患者中常見,其發(fā)生率會隨COPD 的嚴(yán)重程度增加而增加,并且與OP的發(fā)病緊密相關(guān)[21]。另有研究表明,在3年隨訪期間,COPD患者的基線維生素D缺乏是OP發(fā)展的危險因素[22]。李考等[23]臨床研究發(fā)現(xiàn),維生素D受體中的rs2853561與COPD并發(fā)OP具有相關(guān)性,但維生素D受體基因單核苷酸多態(tài)性在COPD并發(fā)OP的具體發(fā)病機(jī)制中所扮演的角色有待進(jìn)一步研究。因此,維生素D缺乏作為COPD和OP發(fā)病的共同危險因素,也是COPD合并OP的一大危險因素。

1.4 吸煙

吸煙是COPD的重要危險因素,會嚴(yán)重影響血清炎癥因子的合成釋放,使機(jī)體的氧化應(yīng)激增強(qiáng),氧化失衡于抗氧化,打破免疫平衡,促進(jìn)COPD的發(fā)展[24]。有研究表明,吸煙與OP和骨折的風(fēng)險增加有關(guān)[25]。陳文文等[26]發(fā)現(xiàn)吸煙人群發(fā)生OP的概率升高,吸煙是OP的危險因素。此外,吸煙可能會提高老年男性骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平,加快骨流失,增加OP患者骨折的風(fēng)險[27]。吸煙還可以降低骨密度,并使男性和女性的脊椎骨折風(fēng)險增加32%和13%,較高的吸煙率可能降低早期COPD患者的骨密度[28]。

1.5 BMI降低

BMI降低是造成COPD老年患者出現(xiàn)OP和骨量減少的危險因素之一[29]。有研究發(fā)現(xiàn),COPD患者的BMI與其骨骼肌的功能及機(jī)體的骨密度緊密相關(guān),可作為評價的指標(biāo)[30]。此外,低BMI可降低COPD患者的肺通氣功能,影響患者的肺功能[31]。有研究結(jié)果表明,BMI與GOLD分級呈負(fù)相關(guān),BMI越低,GOLD分級就越高[32]。BMI降低是相對公認(rèn)的COPD合并OP的危險因素,具體作用機(jī)制尚需進(jìn)一步探究。

1.6 肺功能障礙

肺功能障礙與OP互為因果,二者可同時存在。隨著病程的推進(jìn),在COPD患者的肺功能受損加重、活動量減少、日曬減少等因素綜合作用下,患者肌肉萎縮甚至骨量減少。研究表明,肺功能下降對COPD老年患者的骨量及骨密度有負(fù)面影響[29]。研究結(jié)果顯示,COPD患者出現(xiàn)OP和骨量減少都與COPD的嚴(yán)重程度有關(guān),且OP的嚴(yán)重程度隨COPD嚴(yán)重程度的增加而增加[33-34]。COPD患者病情逐步加重,肺功能障礙,肺泡通氣不足,二氧化碳分壓增高,二氧化碳潴留引發(fā)高碳酸血癥。二氧化碳水平升高是破骨細(xì)胞活性有力的刺激因素,并且與低骨密度相關(guān),高碳酸血癥對骨代謝有明顯影響[6]。宋安洋[35]認(rèn)為高碳酸血癥可經(jīng)過一系列病理生理機(jī)制出現(xiàn)高轉(zhuǎn)換的OP。

1.7 活動量減少

在一般人群中,體力活動減少是OP的已知危險因素。COPD患者的病情加重,會引發(fā)低氧血癥。患者增加體力活動時,缺氧會使其體力活動受限,從而導(dǎo)致體力活動的進(jìn)一步減少[36]。患者的體力活動減少,長期臥床,陽光照射也會減少,進(jìn)一步增加骨質(zhì)流失。因此,其也是COPD合并OP的危險因素。

1.8 高齡

COPD和OP是相互聯(lián)系的,這兩種疾病有著許多共同的危險因素,高齡就是其中之一。研究表明,老年人群在COPD患者中OP的患病率相對較高[37-38]。隨著年齡的增加,COPD合并OP患者的病情逐步加重,骨代謝問題逐漸進(jìn)展,骨流失和鈣吸收問題日趨嚴(yán)重[39]。因此,高齡是COPD合并OP的危險因素之一。

除以上已知的危險因素,有學(xué)者提出維生素K缺乏也可能是COPD合并OP的潛在聯(lián)系[40]。研究發(fā)現(xiàn)維生素K可影響骨代謝,其在維持骨強(qiáng)度方面發(fā)揮著重要作用,它可通過促進(jìn)成骨細(xì)胞向骨細(xì)胞的轉(zhuǎn)變和限制破骨細(xì)胞的發(fā)生來調(diào)節(jié)骨重塑[41]。維生素K對COPD患者,尤其是肺氣腫具有積極作用,可減緩肺氣腫進(jìn)程[42]。因此,維生素K在COPD合并OP患者發(fā)病過程中所起的作用需要更多深入的研究。

2 發(fā)病機(jī)制

2.1 骨保護(hù)素(osteoprotegerin,OPG)/核因子-κB受體活化因子(receptor activator of nuclear factor-κB,RANK)/RANKL系統(tǒng)

骨骼是一種動態(tài)組織,骨的形成和吸收是一個動態(tài)平衡過程。OPG、RANK及RANKL參與或調(diào)節(jié)這一平衡[43]。OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)在OP的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用,并且RANKL和OPG之間的精細(xì)平衡受損是OP發(fā)生的原因。COPD患者血清中的炎性細(xì)胞因子如TNF-α、IL-6和IL-1、RANKL水平升高,使OPG/RANK/RANKL軸的平衡向RANKL傾斜,從而導(dǎo)致COPD患者發(fā)生OP[7]。有研究表明,OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)、TNF-α及基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)-9在COPD穩(wěn)定期的男性患者的骨密度下降和肺損傷過程中,可能發(fā)揮正向的協(xié)同作用[44]。另有研究顯示,吸煙會激活破骨細(xì)胞中RANKL/RANK/OPG通路,導(dǎo)致骨密度降低,最終發(fā)生OP[16]。此外,有學(xué)者表示該系統(tǒng)的紊亂可能參與了COPD的骨丟失,研究發(fā)現(xiàn)RANKL、CD4+T細(xì)胞及Th17細(xì)胞的表達(dá)可能參與了OP的發(fā)病機(jī)制,是肺部疾病與其主要共病OP的共同機(jī)制紐帶[45]。所以,OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)可能是COPD合并OP的發(fā)病機(jī)制。

2.2 Wnt信號通路

Wnt信號通路是調(diào)控OP發(fā)生、發(fā)展的一個重要信號系統(tǒng),它通過影響間充質(zhì)干細(xì)胞和成骨細(xì)胞祖細(xì)胞的增殖、分化及破骨細(xì)胞的骨吸收來維持骨穩(wěn)態(tài)[46]。Wnt家族蛋白成員Wnt1的突變與成骨缺陷及早發(fā)性O(shè)P的病理進(jìn)程密切相關(guān)[47]。同時,成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞中Wnt信號通路的下游靶基因會受到炎性細(xì)胞因子的影響而下調(diào)表達(dá),導(dǎo)致成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的活性被抑制,使得骨質(zhì)流失加劇,誘發(fā)OP[48]。然而,Wnt信號通路的激活則能促進(jìn)骨形成并緩解OP的發(fā)生。此外,Wnt信號通路還可促進(jìn)氣道上皮細(xì)胞分化及肺泡的再生,調(diào)節(jié)肺的正常發(fā)育和分化,而該通路的失衡,則會促進(jìn)COPD等疾病的發(fā)生[49]。該通路與COPD的慢性氣道炎癥、氣道重塑及肺氣腫的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)[50],從而在COPD的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用[51]。KNEIDINGER等[52]發(fā)現(xiàn)肺移植后COPD患者肺組織中的Wnt信號活性降低,而Wnt信號通路的活性受損可能解釋了肺氣腫和OP的發(fā)生。COPD作為一種慢性炎癥性疾病,在促炎細(xì)胞因子的影響下會抑制骨形成,增加破骨細(xì)胞的生成,并通過誘導(dǎo)特定的蛋白與細(xì)胞因子來抑制Wnt信號通路,阻礙骨形成,導(dǎo)致OP的發(fā)生[53]。因此,Wnt信號通路可能在COPD合并OP的作用機(jī)制中發(fā)揮重要作用,但目前對這方面的研究有待深入探討。

2.3 MMP

MMP由破骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞前體細(xì)胞及單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,其刺激破骨細(xì)胞性骨吸收,促進(jìn)OP。MMP水平的升高可能解釋COPD患者OP的發(fā)生[7],而MMP-9可能是COPD中骨量減少或OP發(fā)生的標(biāo)志[54]。炎性細(xì)胞因子會增加COPD患者M(jìn)MP-9的釋放,作用于肺泡細(xì)胞外基質(zhì)及骨基質(zhì),使OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)失衡,破骨細(xì)胞活化,MMP-9出現(xiàn)高表達(dá),使得骨基質(zhì)吸收增加,最終發(fā)生OP。MMP-9還可促進(jìn)炎性細(xì)胞因子在氣道內(nèi)趨化及積聚,進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng),使氣道損傷加重,造成不可逆的氣流受限[55]。因此,MMP可能作用于COPD合并OP的發(fā)病機(jī)制。

3 治 療

COPD合并OP患者的治療可以通過非藥物和藥物干預(yù)來實(shí)現(xiàn)[56]。

3.1 非藥物

戒煙、適量增加體力活動等措施在一定程度上有利于改善COPD合并OP患者的病情及預(yù)后。吸煙是COPD合并OP的危險因素,可降低COPD患者的骨密度,加劇其骨折風(fēng)險。因此,戒煙在COPD合并OP患者的治療過程中具有重要作用,對預(yù)防疾病的進(jìn)展有一定的作用。就體力活動增加而言,有指南提出穩(wěn)定期COPD患者應(yīng)定期進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動訓(xùn)練[57]。運(yùn)動訓(xùn)練等體力活動的增加與肺功能、運(yùn)動能力及全身炎癥的有益變化有關(guān)[58]。此外,COPD患者增加體力活動,還能改善患者的預(yù)后[59]。早期就有研究表明,體力活動水平的提高對OP患者有益,可以減少骨丟失。OP患者在增加戶外體力活動時,可以促進(jìn)骨代謝,從而改善骨密度[60]。

3.2 藥物

應(yīng)當(dāng)在COPD藥物治療的基礎(chǔ)上,同時對OP進(jìn)行治療,但在使用糖皮質(zhì)激素時應(yīng)對療程和劑量有所控制[60]。臨床上對COPD合并OP治療藥物的研究相對較少,但用于治療OP的藥物指南也可應(yīng)用于COPD合并OP患者[61]。OP的治療藥物主要包括骨吸收抑制劑、骨形成促進(jìn)劑等[62]。

3.2.1骨吸收抑制劑

雙膦酸鹽類、降鈣素屬于骨吸收抑制劑。有學(xué)者提出,雙膦酸鹽是目前呼吸系統(tǒng)疾病合并OP患者的首選藥物[63]。相關(guān)研究表明,在治療COPD合并OP時,將阿侖膦酸鈉與鈣爾奇D聯(lián)用可改善患者的骨代謝,且有益于患者肺通氣功能的提高[64]。唑來膦酸治療COPD合并OP,可以改善骨生化指標(biāo),增加骨密度,并能改善患者的肺功能及生活質(zhì)量[65-66],其作用機(jī)制可能與抑制RANKL介導(dǎo)的NF-κB信號通路有關(guān)[67]。杜娟等[68]研究表明,具有抑制甲狀旁腺作用的鮭魚降鈣素與吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療COPD合并OP患者,能明顯改善其肺功能,調(diào)節(jié)血鈣水平,提高骨密度,并可減輕骨痛。

3.2.2骨形成促進(jìn)劑

特立帕肽屬于骨形成促進(jìn)劑,該藥在治療原發(fā)性O(shè)P及繼發(fā)性O(shè)P方面均有良好療效,在治療糖皮質(zhì)激素繼發(fā)性O(shè)P患者時,可以明顯增加患者的骨密度[69]。COPD合并OP患者的危險因素之一就是過量使用糖皮質(zhì)激素,因此,特立帕肽也可用于COPD合并OP患者的治療。

3.2.3其他藥物

阿法骨化三醇治療COPD合并OP,可改善其骨代謝[70],還能改善COPD患者的肺功能、臨床癥狀及生活質(zhì)量[71]。鈣補(bǔ)充劑與仙靈骨葆膠囊聯(lián)合應(yīng)用使COPD緩解期患者的骨代謝得到明顯改善,且對由COPD繼發(fā)的OP有較好的治療作用[72]。維生素D、鈣劑等治療OP藥物聯(lián)合COPD治療的部分常規(guī)藥物,也可使COPD合并OP患者受益。維生素D是一種必需的補(bǔ)充劑,既可以促進(jìn)骨形成過程中的鈣吸收,也可以改善呼吸系統(tǒng)病變[63]。COPD穩(wěn)定期患者補(bǔ)充充足的維生素D可以保持血鈣、血磷平衡,使肺功能得到改善,炎癥得以減輕,并能提高患者的生存質(zhì)量,改善其預(yù)后[73]。黃榮等[74]研究表明,外周血維生素D水平與COPD急性加重期患者的肺功能嚴(yán)重程度具有相關(guān)性,維生素D水平越低,患者的肺功能則越差,通過補(bǔ)充維生素D可以幫助改善肺功能。維生素D可以調(diào)節(jié)COPD患者免疫細(xì)胞的活性,增強(qiáng)患者氣道的肌肉力量[75]。

此外,阿法骨化醇、碳酸鈣D3在治療COPD合并OP的基礎(chǔ)上再聯(lián)合唑來膦酸可幫助改善肺功能,這可能與其降低血清炎癥細(xì)胞因子水平有關(guān)[76]。

4 小結(jié)與展望

COPD與OP都是中老年患者的好發(fā)疾病,二者相互關(guān)聯(lián),可在多種危險因素的影響下通過OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)、Wnt信號通路、MMP等可能機(jī)制合并發(fā)生,嚴(yán)重影響患者的健康。因此,在臨床治療COPD患者的過程中,應(yīng)注意對其骨密度的篩查,以判斷其是否合并OP。在臨床研究方面,目前國內(nèi)外對COPD合并OP的研究多集中于危險因素分析,在發(fā)病機(jī)制和治療方面的研究相對較少。然而,了解其發(fā)病機(jī)制,掌握其治療手段尤為重要。因此,未來對COPD合并OP的發(fā)病機(jī)制和治療的進(jìn)一步探究對防治該病具有深遠(yuǎn)意義。