劉娟 嚴(yán)桐 裴建紅 楊業(yè)俊

【摘要】 目的：探討五酯膠囊聯(lián)合熊去氧膽酸膠囊對(duì)老年慢性乙型肝炎患者的治療效果及對(duì)免疫炎癥反應(yīng)的影響。方法：研究對(duì)象為2020年10月—2022年10月在常州市第三人民醫(yī)院就診的136例老年慢性乙型肝炎患者，隨機(jī)分為兩組，各68例。對(duì)照組予以熊去氧膽酸膠囊治療，觀察組則在對(duì)照組基礎(chǔ)上增加五酯膠囊治療。兩組患者均接受為期3個(gè)月的治療，并進(jìn)行隨訪觀察。對(duì)比兩組臨床療效及治療方案的安全性；檢測(cè)并對(duì)比兩組治療前后血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）、膽堿酯酶（ChE）、前清蛋白（PAB）、C反應(yīng)蛋白（CRP）及免疫球蛋白G（IgG）水平。結(jié)果：相較于對(duì)照組（88.24%），觀察組總有效率（97.06%）更高（P<0.05）；治療后，兩組血清ALT、AST、GGT、CRP和IgG水平均有所降低，觀察組較對(duì)照組均更低，ChE和PAB水平均有所提高，觀察組較對(duì)照組均更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：聯(lián)合應(yīng)用五酯膠囊和熊去氧膽酸膠囊在老年慢性乙型肝炎患者中有顯著療效，能促進(jìn)肝功能的恢復(fù)，并顯著減輕體免疫炎癥反應(yīng)，且治療安全性高。

【關(guān)鍵詞】 五酯膠囊 熊去氧膽酸膠囊 慢性乙型肝炎 免疫炎癥反應(yīng)

Therapeutic Effect of Wuzhi Capsules Combined with Ursodeoxycholic Acid Capsules on Elderly Patients with Chronic Hepatitis B and Its Influence on Immune Inflammatory Reaction/LIU Juan， YAN Tong， PEI Jianhong， YANG Yejun. //Medical Innovation of China， 2024， 21（11）： -126

[Abstract] Objective： To explore the therapeutic effect of Wuzhi Capsules combined with Ursodeoxycholic Acid Capsules on elderly patients with chronic hepatitis B and its influence on immune inflammatory reaction. Method： The study subjects were 136 elderly patients with chronic hepatitis B who were treated in Changzhou Third People's Hospital from October 2020 to October 2022， and they were randomly divided into two groups， 68 cases in each group. The control group was treated with Ursodeoxycholic Acid Capsules， and the observation group was treated with Wuzhi Capsules on the basis of the control group. Patients in both groups were treated for 3 months and followed up. The clinical efficacy and the safety of the treatment plan were compared between the two groups. Serum alanine aminotransferase （ALT）， aspartate aminotransferase （AST）， γ-glutamyltransferase （GGT）， choline esterase （ChE）， prealbumin （PAB）， C reactive protein （CRP） and immunoglobulin G （IgG） levels were detected and compared between the two groups before and after treatment. Result： Compared with the control group （88.24%）， the total effective rate （97.06%） of the observation group was higher （P<0.05）. After treatment， the levels of serum ALT， AST， GGT， CRP and IgG in the two groups were all decreased， those in the observation group were lower than those in the control group， and the levels of ChE and PAB in the two groups were all increased， those in the observation group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： The combined application of Wuzhi Capsules and Ursodeoxycholic Acid Capsules has a significant effect in elderly patients with chronic hepatitis B， which can promote the recovery of liver function and significantly reduce the immune inflammatory reaction， and the treatment safety is high.

[Key words] Wuzhi Capsules Ursodeoxycholic Acid Capsules Chronic hepatitis B Immune inflammatory reaction

First-author's address： Department of Hepatology with Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Changzhou Third People's Hospital， Changzhou 213000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.11.027

乙型肝炎是嚴(yán)重威脅我國(guó)公共衛(wèi)生安全的傳染性疾病。盡管隨著恩替卡韋、替諾福韋等抗病毒藥物的廣泛應(yīng)用，急性乙型肝炎患者已逐漸減少，但慢性乙型肝炎患者數(shù)量卻呈逐年上升趨勢(shì)[1]。由于目前乙型肝炎無法根治，隨著人口老齡化進(jìn)程加重，老年慢性乙型肝炎患者比例也逐漸升高[2]。老年慢性乙型肝炎患者即使通過藥物長(zhǎng)期穩(wěn)定控制體內(nèi)病毒復(fù)制水平，但仍會(huì)合并不同程度的肝功能損傷及免疫炎癥反應(yīng)，因此，改善患者肝功能、降低體內(nèi)炎癥因子水平也是提高患者預(yù)后的重要方法[3]。熊去氧膽酸是一種能有效改善膽汁淤積、減輕肝細(xì)胞損傷的親水性膽汁酸，其在多種原因?qū)е碌母喂δ軗p傷疾病中均有應(yīng)用[4-5]。五酯膠囊主要有效成分是五味子提取物，以往研究發(fā)現(xiàn)其具有促進(jìn)肝細(xì)胞再生、調(diào)節(jié)免疫平衡的作用，常用于輔助肝炎患者的治療，但這兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用在老年慢性乙型肝炎患者中的療效尚未可知[6]。基于此，本研究旨在探究五酯膠囊聯(lián)合熊去氧膽酸對(duì)老年慢性乙型肝炎患者的療效及對(duì)免疫炎癥水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年10月—2022年10月常州市第三人民醫(yī)院收治的136例老年慢性乙型肝炎患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）滿足文獻(xiàn)[7]《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》中所定義的慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）入組前已經(jīng)接受了標(biāo)準(zhǔn)的抗病毒治療，且乙型肝炎病毒（HBV） DNA低于20 IU/mL；

（3）年齡≥60歲；（4）一般狀況良好，肝功能指標(biāo)異常；（5）入組前1個(gè)月內(nèi)未接受過保肝藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并酒精性肝炎、脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎或其他類型肝炎病毒所致的慢性肝炎；（2）合并嚴(yán)重的心、腦、肺等基礎(chǔ)疾病或器官功能障礙；（3）合并任何類型的良、惡性腫瘤；（4）入組時(shí)合并全身性或局部急、慢性感染；（5）自感無法堅(jiān)持服藥。將患者隨機(jī)分為兩組，每組68例。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或患者家屬知情同意本研究。

1.2 方法

兩組患者均保持原有抗病毒治療方案，同時(shí)對(duì)患者進(jìn)行合理生活方式、飲食結(jié)構(gòu)的指導(dǎo)，建議患者戒煙、戒酒，增加日常體育鍛煉等。對(duì)照組給予熊去氧膽酸膠囊（生產(chǎn)廠家：Dr.Falk Phama GmbH，注冊(cè)證號(hào)：H20181059，規(guī)格：250 mg）口服治療，按時(shí)用少量水送服，每日劑量為10 mg/kg（如：體重60 kg，每日劑量2粒，早、晚各1粒；體重80 kg，每日劑量3粒，早、中、晚各1粒；體重100 kg，每日劑量4粒，早、中各1粒，晚2粒）或1粒/次（250 mg），3次/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予五酯膠囊（生產(chǎn)廠家：四川禾正制藥有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z10983013，規(guī)格：每粒含五味子甲素11.25 mg）口服，2粒/次，3次/d。服用3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 臨床療效 患者3個(gè)月治療結(jié)束后來本院接受臨床療效評(píng)定?；颊吒螀^(qū)無明顯壓痛或叩痛，所有肝功能指標(biāo)恢復(fù)至正常范圍內(nèi)，無皮膚、鞏膜黃染或肝病面容判定為顯效；患者肝區(qū)壓痛或叩痛癥狀較輕，肝功能指標(biāo)基本恢復(fù)至正常，未見明顯皮膚、鞏膜黃染及肝病面容判定為有效；未達(dá)到上述癥狀、體征及肝功能指標(biāo)恢復(fù)程度的患者判定為無效。總有效率=顯效率+有效率。

1.3.2 肝功能指標(biāo) 治療前和3個(gè)月治療結(jié)束后，患者空腹?fàn)顟B(tài)下抽取5 mL靜脈血，室溫離心后取上清血清。利用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）、膽堿酯酶（ChE）、前白蛋白（PAB）水平。

1.3.3 免疫炎癥相關(guān)指標(biāo) 治療前和3個(gè)月治療結(jié)束后抽取空腹外周血5 mL，在室溫下以1 500 r/min離心15 min獲得上層血清樣本，通過酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定患者血清C反應(yīng)蛋白（CRP）及免疫球蛋白G（IgG）水平。

1.3.4 安全性評(píng)估 在患者3個(gè)月治療過程中，記錄出現(xiàn)的任何治療相關(guān)不良反應(yīng)，主要包括：腹痛、惡心、食欲減退、嗜睡、黃疸等。出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者應(yīng)及時(shí)來本院或前往就近醫(yī)院治療，必要時(shí)可暫停正在使用的藥物治療方案。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)（組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)）；計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料對(duì)比

觀察組年齡60～71歲，平均（65.0±2.2）歲；女28例（41.18%）、男40例（58.82%）；體重指數(shù)（BMI）20.65～23.07 kg/m2，平均（22.23±1.16）kg/m2；合并高血壓7例（10.29%）、糖尿病8例（11.76%）。對(duì)照組年齡61～69歲，平均（64.6±1.9）歲；女30例（44.12%）、男38例（55.88%）；BMI 20.04～23.08 kg/m2，平均（22.00±1.05）kg/m2；合并高血壓6例（8.82%）、糖尿病8例（11.76%）。兩組患者基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效對(duì)比

觀察組治療總有效率（97.06%）明顯高于對(duì)照組（88.24%）（字2=3.886，P=0.049），見表1。

2.3 兩組肝功能指標(biāo)對(duì)比

治療前兩組肝功能指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后兩組患者ALT、AST及GGT水平較治療前均顯著降低，觀察組均明顯低于對(duì)照組，ChE及PAB水平較治療前均顯著升高，觀察組均明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組免疫炎癥相關(guān)指標(biāo)對(duì)比

治療前兩組血清CRP及IgG水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組治療后CRP及IgG水平較治療前均顯著降低，且觀察組均明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組安全性評(píng)估

觀察組患者發(fā)生腹痛2例，惡心2例，食欲減退2例，嗜睡1例，黃疸1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為11.76%。對(duì)照組患者發(fā)生腹痛1例，惡心2例，食欲減退1例，嗜睡1例，黃疸1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為8.82%。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

老年慢性乙型肝炎患者除了常規(guī)應(yīng)用抗病毒藥物治療外，如何改善老年患者肝功能及免疫水平也是臨床面臨的重要問題[8]。熊去氧膽酸是具有親水性的非細(xì)胞毒性膽汁酸，以往研究發(fā)現(xiàn)，熊去氧膽酸可有效抑制內(nèi)源性膽汁酸的合成、加快膽汁酸肝腸循環(huán)以抗膽汁淤積[9]。熊去氧膽酸與核苷酸類似物結(jié)合使用，能提高慢性乙型肝炎的治療效果，其原因可能與熊去氧膽酸具有調(diào)節(jié)患者免疫功能、促進(jìn)肝細(xì)胞膜修復(fù)及肝細(xì)胞增殖的作用有關(guān)[10-11]。因此，熊去氧膽酸常作為輔助藥物治療多病因?qū)е碌母闻K損傷。五酯膠囊是以五味子提取物為主要成分的中成藥，現(xiàn)代藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)表明五味子制劑可有效降低患者ALT水平，因此臨床中可用于治療合并ALT升高的慢性肝炎[12-13]。同時(shí)，有研究發(fā)現(xiàn)五酯膠囊具有保護(hù)肝細(xì)胞膜完整性、維持肝細(xì)胞正常生理功能的作用，同時(shí)能夠顯著提高細(xì)胞色素P450含量，進(jìn)而增強(qiáng)肝臟對(duì)體內(nèi)代謝廢物的處理能力[14]。

在本研究中，觀察組患者治療總有效率為97.06%，而對(duì)照組患者治療總有效率僅為88.24%，觀察組各項(xiàng)肝功能指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，且兩組不良反應(yīng)無明顯差異，以上結(jié)果說明，聯(lián)合應(yīng)用五酯膠囊及熊去氧膽酸的效果明確，可有效改善老年慢性乙型肝炎患者的肝功能，且不增加不良反應(yīng)。除了直接通過肝功能相關(guān)指標(biāo)評(píng)價(jià)治療效果外，免疫炎癥水平也是反映老年慢性乙型肝炎患者療效的重要指標(biāo)。CRP是反映患者體內(nèi)急性炎癥水平及損傷的重要臨檢指標(biāo)[15-16]。以往研究發(fā)現(xiàn)，在未治療的慢性乙型肝炎患者體內(nèi)CRP的表達(dá)水平均較高，且與患者病情嚴(yán)重程度相關(guān)[17-18]。IgG是體內(nèi)重要的免疫因子，會(huì)通過誘導(dǎo)下游炎癥因子分泌加劇局部或全身免疫炎癥反應(yīng)，進(jìn)而加重對(duì)肝組織及肝細(xì)胞的損傷[19-20]。本研究觀察組CRP及IgG水平降低均更顯著，說明聯(lián)合治療方案可更大限度地減輕老年慢性乙型肝炎患者體內(nèi)免疫炎癥反應(yīng)，有利于肝細(xì)胞的再生和肝功能的恢復(fù)。

本研究也存在一定局限性，首先，由于本研究?jī)H在本院內(nèi)募集患者，最終納入的病例數(shù)僅滿足最低樣本量計(jì)算公式的要求，我們課題組將在后續(xù)繼續(xù)關(guān)注臨床中合適的患者進(jìn)行樣本量的擴(kuò)充。其次，本研究?jī)H觀察了患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率和短期療效，后續(xù)我們將通過電話、微信隨訪的方式進(jìn)行患者長(zhǎng)期療效及安全性的觀察研究。綜上所述，本研究創(chuàng)新性的發(fā)現(xiàn)五酯膠囊聯(lián)合熊去氧膽酸可降低炎癥及免疫因子水平，臨床效果顯著，且不增加不良反應(yīng)。

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（收稿日期：2024-01-19） （本文編輯：陳韻）