任凌彤 艾虎

冠狀動脈微循環(huán)是指直徑為＜500 μm的心臟小動脈構(gòu)成的血液循環(huán)系統(tǒng)，主要包含前小動脈、小動脈、毛細血管，其可以調(diào)節(jié)心臟血流分布，滿足心肌的代謝需求變化，在心肌灌注的生理調(diào)節(jié)中起著至關(guān)重要的作用。雖然微循環(huán)在冠狀動脈循環(huán)中占比超過90%，但是由于其不可視性，長期缺少可靠、易行的檢查手段。2003年，F(xiàn)earon等［1］首次提出了一項嶄新的冠狀動脈微循環(huán)功能評價指標—微循環(huán)阻力指數(shù)（index of microcirculatory resistance，IMR）。近年來，關(guān)于冠狀動脈微循環(huán)功能障礙的研究逐步成為熱點，越來越多的研究證實IMR具有較好的臨床應(yīng)用價值。本文將著重對IMR的發(fā)展過程、臨床應(yīng)用價值和進展進行綜述。

1 IMR 的理論依據(jù)

參照歐姆定律（通過導(dǎo)體的電流與電位差成正比，與阻力成反比），微循環(huán)阻力可定義為血流通過微循環(huán)的壓力階差（Pd-Pv）與此時通過微循環(huán)的血流量（Q）之比。其中Pd為最大充血狀態(tài)下狹窄遠端冠狀動脈內(nèi)平均壓力，Pv為中心靜脈壓，當冠狀動脈達到最大擴張態(tài)時Pv近似0，而一定時間內(nèi)通過冠狀動脈微循環(huán)的血流量與血流通過時間（Tmn）成反比。通過壓力導(dǎo)絲可以測定Pd，再在冠狀動脈內(nèi)注入室溫生理鹽水，依據(jù)熱稀釋法可以測定Tmn，兩者相乘即可得到IMR值（公式一）。

2003年Fearon等［1］在動物實驗中證實，采用壓力導(dǎo)絲測定冠狀動脈遠端壓力，多普勒超聲測定冠狀動脈遠端體積血流速度，兩者比值定義為真實微循環(huán)阻力（ture microcirculatory resistance，TMR）作為參考標準，證實IMR與TMR有較好的相關(guān)性（r=0.54，P＜0.0001）。而且不論是否存在心外膜冠狀動脈狹窄，導(dǎo)絲IMR與TMR變化幅度一致［（147±66）% 比（159±105）%，P＞0.05］。當心外膜冠狀動脈存在嚴重狹窄時，心肌接受原位冠狀動脈和側(cè)支循環(huán)的雙重血供，隨著狹窄程度加重，側(cè)支循環(huán)供血的比重逐漸上升，對冠狀動脈遠端灌注壓力產(chǎn)生影響，容易高估IMR，因此計算IMR時應(yīng)該排除側(cè)支循環(huán)的影響。當心外膜血管狹窄較重時，IMR需根據(jù)平均冠狀動脈楔壓（Pw）校正［2］，Pw定義為冠狀動脈近端完全阻斷時遠端所測得的動脈壓力，與側(cè)支循環(huán)血供相關(guān)（公式二）。但是，測定Pw并不方便，Yong等［3］推算出無需測定Pw的IMR計算公式，可以在心外膜冠狀動脈存在嚴重狹窄時應(yīng)用（公式三）。然而，IMR測定多應(yīng)用在沒有嚴重心外膜冠狀動脈狹窄的患者中，校正及計算IMR測定方法應(yīng)用并不廣泛。

2 導(dǎo)絲IMR 正常值的建立

冠狀動脈微循環(huán)功能障礙的診斷缺乏明確金標準，導(dǎo)絲IMR測定技術(shù)操作比較困難，關(guān)于探索IMR正常值的研究相對較少。2010年Melikian等［4］對143支冠狀動脈進行了IMR測定，其中包括22支正常冠狀動脈和121支存在動脈粥樣硬化或多種心血管疾病危險因素的冠狀動脈，研究發(fā)現(xiàn)正常冠狀動脈組的IMR數(shù)值是（19±5）U，而動脈粥樣硬化組的IMR數(shù)值是（25±13）U。2014年中國學(xué)者以運動平板試驗陽性并且經(jīng)導(dǎo)管冠狀動脈造影未見狹窄做為X綜合征的診斷標準，對18例X綜合征及18例年齡性別匹配的對照組進行IMR測定，研究發(fā)現(xiàn)X綜合征患者的IMR數(shù)值明顯高于對照組［（33.1±7.9）U比（18.8±5.6）U，P＜0.001］［5］。韓國學(xué)者分析了1 452支冠狀動脈血管的IMR值，并以超過研究人群的75%區(qū)間值定義為IMR的異常范圍，發(fā)現(xiàn)左前降支IMR的正常最高界限值為22 U，左回旋支IMR的正常最高界限值為24 U，右冠狀動脈IMR的正常最高界限值為28 U［6］。雖然關(guān)于導(dǎo)絲IMR正常值的研究尚有欠缺，但根據(jù)已有的研究結(jié)果，2020年歐州非阻塞性冠狀動脈導(dǎo)致心肌缺血專家共識［7］、2022年《缺血伴非阻塞性冠狀動脈疾病診斷及管理中國專家共識》［8］均采納IMR正常值為25 U，推薦IMR≥25 U作為診斷冠狀動脈微循環(huán)功能障礙的標準。歐洲心臟病學(xué)會關(guān)于慢性冠心病的診療指南中［9］，IMR被推薦用于冠狀動脈微循環(huán)功能評價（ⅡA類推薦），其診斷界值也被確定為25 U。

3 IMR 的臨床應(yīng)用價值

3.1 IMR在ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevated myocardial infarction，STEMI）中的應(yīng)用價值

IMR可以反映冠狀動脈微循環(huán)阻力及血流動力學(xué)受限的程度，研究已經(jīng)證實其在STEMI介入術(shù)后判斷微循環(huán)阻塞、預(yù)后判斷、指導(dǎo)微循環(huán)保護等方面具有重要價值。在直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）后的STEMI患者中，有部分患者術(shù)后仍存在心肌再灌注不足，這可能與STEMI患者的冠狀動脈微血管功能障礙（coronary microvascular dysfunction，CMD）有關(guān)［10］。Fearon等［11］納入253例STEMI患者，所有患者在PCI術(shù)后即刻測量罪犯血管的IMR值，平均隨訪2.8年，研究發(fā)現(xiàn)介入術(shù)后IMR＞40 U較IMR≤40 U的患者有更高的死亡率和心力衰竭再入院率（HR2.2，P=0.026），而且差異在隨訪1年時已經(jīng)出現(xiàn)（17.1%比6.6%，P=0.027）。微循環(huán)阻塞（microvascular obstruction，MVO）是STEMI患者微循環(huán)功能受損的組織學(xué)表現(xiàn)，可以通過磁共振成像識別，既往研究發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)后IMR＞41 U強烈提示存在MVO，而IMR＜32 U可以除外存在MVO［12］。一項納入283例STEMI患者的前瞻性研究提示，PCI術(shù)后IMR＞40 U的患者在術(shù)后6個月磁共振成像下的左心室容積更大、左心室射血分數(shù)更低，這部份患者有更高的死亡率和心力衰竭再入院率［13］。PCI術(shù)后IMR升高，預(yù)示心肌梗死面積更大，Maria等［14］研究發(fā)現(xiàn)，以磁共振成像評價心肌梗死面積，STEMI患者PCI術(shù)后IMR＞40的患者在術(shù)后6個月心肌梗死面積超過左心室面積25%的風險增加11.9倍。

3.2 IMR在心絞痛中的應(yīng)用價值

多項穩(wěn)定型心絞痛相關(guān)研究表明，IMR是反映疾病預(yù)后發(fā)展的有效指標。一項由4個國家，8家醫(yī)療中心參與的前瞻性研究，共入選572例穩(wěn)定型心絞痛患者，平均隨訪4年。研究發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后IMR≥25 U的入選者發(fā)生圍術(shù)期心肌梗死、靶血管再血管化及死亡的風險明顯升高［15］。穩(wěn)定性冠心病發(fā)生介入相關(guān)心肌梗死與微循環(huán)損傷有關(guān)，Mangiacapra等［16］研究發(fā)現(xiàn)，入組研究對象的基礎(chǔ)及術(shù)后IMR水平在介入相關(guān)心肌梗死組明顯升高，而且術(shù)后IMR＞38 U的患者更易發(fā)生介入相關(guān)心肌梗死（66.8%比4.9%，P＜0.0001）。在冠狀動脈中度狹窄（FFR＞0.8）的患者中，仍然有部分患者預(yù)后不佳，在納入313例冠狀動脈中度狹窄患者的研究中，平均隨訪658 d，發(fā)現(xiàn)高IMR（≥23 U）可以預(yù)測由死亡、心肌梗死和血運重建組成的復(fù)合終點事件（HR 5.623，P=0.026），證實高IMR是冠狀動脈中度狹窄患者預(yù)后不佳的重要危險因素［17］。

3.3 IMR在心肌病中的應(yīng)用價值

目前認為應(yīng)激性心肌病、肥厚型心肌病可能存在冠狀動脈微循環(huán)功能障礙。個案報道在應(yīng)激性心肌病患者中，IMR明顯升高，表明冠狀動脈微循環(huán)功能障礙可能是應(yīng)激性心肌病的致病原因［18-20］。一項納入101例應(yīng)激性心肌病的研究發(fā)現(xiàn)，造影下冠狀動脈慢血流與長期臨床結(jié)局不佳有關(guān)，提示IMR可用于應(yīng)激性心肌病的危險分層［21］。

肥厚型心肌病主要病理表現(xiàn)心臟肥大、心壁不規(guī)則增厚、心腔狹小，組織病理可見心肌纖維排列紊亂及形態(tài)異常，提示肥厚型心肌病患者可能存在冠狀動脈微循環(huán)紊亂。2015年，在一項家族性肥厚型心肌病的個案報道中，IMR首次被用于評價肥厚型心肌病患者的冠狀動脈微循環(huán)功能，研究對象是1例65歲男性患者，心肌核素灌注顯像提示存在心肌缺血表現(xiàn)，隨后的冠狀動脈造影未發(fā)現(xiàn)冠狀動脈狹窄，但該患者左前降支IMR為39 U，冠狀動脈微循環(huán)功能障礙可能是導(dǎo)致肥厚型心肌病患者心肌缺血的原因［22］。另外一項納入14例肥厚型心肌病患者的研究，4例（29%）患者IMR超過22 U，IMR升高的患者在心臟磁共振成像（cardiac magnetic resonance imaging，CMR）下有更明顯的組織結(jié)構(gòu)異常［23］。

4 基于計算流體力學(xué)的IMR 測定技術(shù)進展

近年來，基于計算流體力學(xué)的血流儲備分數(shù)測定已被證實和導(dǎo)絲血流儲備分數(shù)測定有極佳的診斷一致性［24-25］。IMR與血流儲備分數(shù)測定的理論基礎(chǔ)、操作流程存在高度相似性，但IMR可以通過冠狀動脈造影影像完成計算。2020年，北京醫(yī)院聯(lián)合北京大學(xué)人民醫(yī)院、中國人民解放軍總醫(yī)院開發(fā)了基于冠狀動脈造影的IMR（coronary angiographyderived IMR，caIMR）測量技術(shù)［26］，該方法不需要壓力導(dǎo)絲，也無需冠狀動脈內(nèi)注入血管擴張藥物及生理鹽水。caIMR根據(jù)采集的冠狀動脈口壓力（Pa），通過計算流體力學(xué)計算出冠狀動脈遠端壓力（Pd），并依據(jù)記幀法測得冠狀動脈血流速度（V），不同角度冠狀動脈造影圖像完成冠狀動脈三維重建來獲取冠狀動脈長度（L），從而計算出血流通過目標冠狀動脈的時間（Tmn），即可以計算出caIMR（公式四）。

研究證實，以導(dǎo)絲IMR（臨界值25 U）作為參考標準，caIMR的診斷微循環(huán)功能障礙的準確度、敏感度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為84.2%、86.1%、81.0%、88.6%和77.3%，受試者工作特征（receiver operating characteristics，ROC）曲線下面積（area under ROC curve，AUC）為0.919，導(dǎo)絲IMR與caIMR相關(guān)系數(shù)為0.746［26］。此后的前瞻性研究也證實caIMR與導(dǎo)絲IMR有相似的診斷價值，caIMR的診斷微循環(huán)功能障礙準確度、敏感度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為93.8%、95.1%、93.1%、88.6%和97.1%，AUC 0.963，導(dǎo)絲IMR與caIMR相關(guān)系數(shù)為0.662［27］。2021年，韓國學(xué)者在STEMI患者的研究中發(fā)現(xiàn)在平均7.3年的隨訪期中，caIMR＞40 U與因心原性死亡和心力衰竭再入院聯(lián)合終點事件的增加以及因全因死亡、心原性死亡和心力衰竭再入院的單一終點事件的增加有關(guān)［28］。另外一項研究發(fā)現(xiàn)，在STEMI急診介入治療患者中，caIMR與C M R 下的心肌梗死面積、M V O的范圍和危險面積顯著相關(guān)，caIMR升高（＞40 U）對MVO具有較好預(yù)測價值［29］。冠狀動脈內(nèi)旋磨治療雖然是處理冠狀動脈鈣化病變的有效手段，但旋磨所導(dǎo)致的微栓塞可能會造成微血管阻塞。一項納入192例接受冠狀動脈內(nèi)旋磨治療患者的研究，以caIMR作為微循環(huán)功能評價方法。研究發(fā)現(xiàn)，旋磨術(shù)后患者caIMR較術(shù)前明顯升高［（16.0±7.0）U比（14.5±7.5）U，P=0.029］，而且旋磨術(shù)后caIMR＜25 U的患者心肌損傷的發(fā)生率明顯低于術(shù)后caIMR≥25 U的患者（20.5%比50.0%，P=0.022）［30］。另外一項中國多中心的研究，在冠心病介入術(shù)后的患者中，平均隨訪28個月，發(fā)現(xiàn)caIMR≥25 U是心原性死亡和心力衰竭再入院的獨立危險因素（HR11.15，P=0.010）［31］。探討caIMR在評估擴張型心肌?。╠ilated cardiomyopathy，DCM）患者預(yù)后中作用的研究發(fā)現(xiàn)，較高的caIMR與DCM患者的不良預(yù)后顯著相關(guān)［32］。左前降支-caIMR＞29.8 U是DCM患者終點事件的獨立危險因素（HR1.11，95%CI1.06～1.16）。對接受直接PCI（primary PCI，PPCI）的STEMI患者研究發(fā)現(xiàn)，PPCI后即刻caIMR與心肌梗死病理的程度和演變有顯著相關(guān)性［33］。與caIMR≤40 U的患者相比，caIMR＞40 U表明微血管損傷廣泛，梗死面積消退較小，隨訪時鐵元素存在時間更持久，caIMR＞40 U的患者MVO患病率較高且嚴重程度較重，最終梗死面積＞25%的風險增加3倍（校正OR3.00，95%CI1.23～7.32，P=0.016）。另一項納入137例射血分數(shù)保留性心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction ，HFpEF）患者的研究，以caIMR作為CMD評價方法。研究發(fā)現(xiàn)，與caIMR＜25 U的患者相比，caIMR≥25 U的患者復(fù)合事件發(fā)生率明顯更高（16.3%比42.0%，P=0.002）。而且在復(fù)合事件中，與caIMR＜25 U的患者相比，caIMR≥25 U的患者預(yù)后更差（P=0.006）［34］。

caIMR的測定并不復(fù)雜，多個與之類似的計算軟件的準確度已經(jīng)得到驗證，造影IMR（IMRangio）也是基于計算流體力學(xué)的IMR測定方法［35］。既往研究證實IMRangio與導(dǎo)絲IMR具有良好的相關(guān)性（r=0.78，P＜0.001）［36］。以非充血態(tài)IMR（NH-IMRangio）≥25 U作為冠狀動脈微循環(huán)功能障礙診斷標準，納入181例應(yīng)激性心肌病患者的研究發(fā)現(xiàn)，所有患者NH-IMRangio均超過25 U，而且NH-IMRangio水平升高與患者心功能受損程度密切相關(guān)［37］。采用單獨冠狀動脈造影圖像的計算冠狀動脈IMR測定方法（angiographic microvascular resistance，AMR）也得到了驗證［38］，在納入163例患者（257支血管）的回顧性研究中，證實AMR與導(dǎo)絲IMR具有良好的相關(guān)性（r=0.83，P＜0.001）。

基于計算流體力學(xué)的微循環(huán)阻力測定技術(shù)簡化了IMR測定流程，應(yīng)用前景廣泛，是冠狀動脈微循環(huán)功能評價領(lǐng)域開創(chuàng)性的進展。

5 總結(jié)

冠狀動脈微循環(huán)功能障礙并不少見，是多種心血管疾病的病因或受累表現(xiàn)，但由于其不可視性，基礎(chǔ)研究匱乏，診斷手段十分有限。導(dǎo)絲IMR是目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最充分的診斷手段，被認為是診斷冠狀動脈微循環(huán)功能障礙的最佳方法，而且有極佳的臨床預(yù)測價值?；谟嬎懔黧w力學(xué)的IMR測定方法，無需壓力導(dǎo)絲，無需冠狀動脈內(nèi)注射藥物，應(yīng)用簡單安全，且越來越多的研究表明基于計算流體力學(xué)的IMR與導(dǎo)絲IMR有非常好的相關(guān)性、基本一致的診斷準確度與預(yù)測價值。隨著臨床證據(jù)的積累，基于計算流體力學(xué)的IMR測定有望替代導(dǎo)絲IMR成為評價冠狀動脈微循環(huán)功能的常規(guī)手段。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突