高磊 陳韻岱

《中國介入心臟病學雜志》2023年6月發(fā)表了《藥物涂層球囊臨床應用中國專家共識（第二版）》［1］（以下簡稱新版共識），這是繼2016年第一版《藥物涂層球囊臨床應用中國專家共識》［2］（以下簡稱第一版共識）之后的重要更新。新版共識立足最新循證醫(yī)學證據(jù)，對藥物涂層球囊（drug coated balloon， DCB）的適應證、規(guī)范操作、腔內(nèi)影像和冠狀動脈功能學在DCB治療中的應用等方面均有重要更新。本文從臨床角度出發(fā)，對新版共識及其重要更新進行解讀。

1 更新要點一：介紹了雷帕霉素及其衍生物類藥物涂層的特點并更新了國內(nèi)外上市的幾種主要DCB產(chǎn)品

紫杉醇具有親脂性強的特點，能快速被血管壁均勻攝取，且其抗增殖作用穩(wěn)定，能夠持久抑制平滑肌細胞的增殖。因此，早期DCB均選擇紫杉醇作為藥物涂層，2016年第一版共識羅列的十余種D C B 產(chǎn)品均使用以紫杉醇為基礎的藥物涂層。隨著近年來科技的發(fā)展，采用新的藥物輸送技術，如納米技術、生物可降解多聚微球、球囊微孔等，已經(jīng)可以實現(xiàn)可控釋放雷帕霉素，并由此研發(fā)了新一代雷帕霉素D C B，成為臨床D C B治療的新選擇，其有效性和安全性得到多項臨床研究證實［3］。新版共識共列舉了19種國內(nèi)外已經(jīng)上市的DCB，包括14種紫杉醇DCB和5種雷帕霉素及其衍生物D C B，反映了目前D C B 正成為冠狀動脈介入治療領域的新熱點。盡管全球已有數(shù)十種DCB產(chǎn)品，由于不同的DCB涂層具有不同的配方、涂層工藝，由此產(chǎn)生的藥代動力學特性存在明顯差異［4］。2018年發(fā)表的RESTORE-ISR研究是一項前瞻性、多中心隨機對照試驗［5］，采用了非劣效性設計，將藥物支架置入術后發(fā)生支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis， ISR）的患者分為Restore DCB組和SeQuent Please DCB組進行對比。研究結果顯示，Restore DCB組和SeQuent Please DCB組在晚期管腔丟失方面分別為（0.38±0.50）mm和（0.35±0.47）mm，達到了非劣效性的終點（P非劣效性=0.02），而在隨訪1年時的靶病變治療失敗率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.87）。另一項比較Dissolve DCB和SeQuent Please DCB治療ISR病變的研究結果顯示，兩種DCB在晚期管腔丟失方面比較，差異有統(tǒng)計學意義（P非劣效性=0.03），但Dissolve DCB靶病變治療失敗率略高于SeQuent Please DCB（P=0.12）［6］。近期一項前瞻性、多中心的非劣效性試驗［7］比較了使用表面涂層的MagicTouch DCB與SeQuent Please DCB在治療小血管疾病后6個月的冠狀動脈造影定量數(shù)據(jù)，研究發(fā)現(xiàn)MagicTouch DCB在6個月血管造影凈增益方面未達到非劣效性［（0.25±0.40）mm比（0.48±0.37）mm；P非劣效性=0.173］，且出現(xiàn)了更大的晚期管腔丟失、更少的晚期管腔擴張，同時雙分支再狹窄率更高?；诖?，新版共識指出現(xiàn)有臨床研究尚無證據(jù)證明不同的DCB之間具有類效應，有待后續(xù)開展更多DCB之間頭對頭比較得出明確結論。

2 更新要點二：對DCB適用情況進行了拓展和分類

第一版共識推薦DCB的適應證包括：ISR病變、小血管病變（2.25～2.80 mm）、分叉病變及其他適應證。其他適應證主要包括有高出血風險的患者、正在口服抗凝藥物或近期進行外科手術的患者、有血管內(nèi)皮功能障礙或既往有亞急性支架內(nèi)血栓形成史的患者以及拒絕體內(nèi)置入異物的患者。新版共識將DCB的適應證歸納為造影適應證及臨床適應證，進一步擴大和明確了DCB臨床應用范圍，同時更新了DCB的循證醫(yī)學證據(jù)。造影適應證方面，ISR和小血管病變（2.25～2.75 mm）臨床證據(jù)最為充分，除此以外，包括分叉病變、大血管原發(fā)病變、慢性閉塞病變、嚴重鈣化病變、彌漫性長病變等單純DCB或者DCB聯(lián)合藥物洗脫支架（drug-eluting stent，DES）的雜交治療策略也得到了一些臨床研究結果的支持，期待未來大規(guī)模前瞻性研究能夠提供更多的循證醫(yī)學證據(jù)，目前建議仍需謹慎應用與處理。臨床適應證方面，相比第一版共識，新版共識更為具體地指出DCB在急性心肌梗死、糖尿病、高出血風險冠心病中的應用，這些推薦來源于近年來發(fā)表的REVELATION［8］、BASKET-SMALL 2糖尿病亞組分析［9］、DEBUT［10］等研究的結果。需要強調(diào)的是，目前國內(nèi)已上市DCB適應證僅包括ISR、小血管病變和分叉病變，新版共識對DCB適用情況的拓展仍然需要更多臨床證據(jù)支持。

3 更新要點三：強調(diào)治療ISR病變時使用腔內(nèi)影像工具和病變預處理的重要性

關于DCB在ISR中的臨床應用，新版共識在第一版共識的基礎上，重點強調(diào)了腔內(nèi)影像對ISR機制評估以及針對不同ISR發(fā)生機制選擇不同預處理手段的重要性，這一點與第一版共識有顯著區(qū)別。盡管冠狀動脈造影長久以來被視為冠心病診斷的“金標準”，對于ISR也具有不可或缺的診斷價值，但其無法準確評估ISR的發(fā)生機制，冠狀動脈腔內(nèi)影像技術能夠彌補上述不足，為ISR治療帶來精準指導。血管內(nèi)超聲（intravascular ultrasound，IVUS）能清晰地呈現(xiàn)管壁結構、管腔大小，并能識別血管中的鈣化、纖維化和脂質(zhì)池病變。支架置入后，IVUS可以評估支架是否貼壁良好、是否擴張充分，以及檢測支架邊緣血管內(nèi)膜的并發(fā)癥，并在其指導下進行相應糾正，為ISR的診治提供了重要依據(jù)。光學相干斷層成像（optical coherence tomography，OCT）相比IVUS具有更高的成像分辨率，在檢測支架邊緣相關夾層、支架斷裂方面優(yōu)于IVUS。此外，OCT還能檢測新生動脈粥樣硬化的存在，對于ISR的早期診斷具有積極意義［11］。2018年歐洲心臟病學會/歐洲心胸外科協(xié)會心肌血運重建指南［12］和2023年美國心血管造影和介入學會ISR和支架內(nèi)血栓形成管理專家共識［13］均推薦腔內(nèi)影像用于ISR的診治。DCB治療ISR的遠期療效與病變預處理密切相關，ISR發(fā)生機制主要分為機械性（支架斷裂、支架膨脹不全等）和生物性（支架新生內(nèi)膜形成和支架內(nèi)新生動脈粥樣硬化）兩種，針對不同的發(fā)生機制，可以選擇不同的預處理手段，這一點在新版共識中也有詳細闡述。目前DCB治療前預處理可以采用的工具和技術包括高壓球囊、切割球囊、棘突球囊、腔內(nèi)沖擊波碎石、旋磨、準分子激光等，可根據(jù)腔內(nèi)影像發(fā)現(xiàn)的ISR機制選擇合適的預處理策略，目的是在DCB治療前盡可能降低管腔殘余狹窄［14］。ISR病變預處理后選擇DCB還是DES治療尚無前瞻性研究數(shù)據(jù)支持，比較一致的觀點是根據(jù)ISR類型和預處理效果選擇合適治療策略。一般認為局灶性、裸金屬支架（bare-metal stent，BMS）術后、多層金屬支架術后、預處理后殘余狹窄明顯減少的ISR病變首選DCB治療；對于彌漫性、支架斷裂、DCB治療失敗、預處理后殘余狹窄明顯的ISR病變首選DES治療。

4 更新要點四：闡述了DCB治療分叉病變的具體操作策略

分叉病變被認為是導致支架治療失敗的高風險因素，因此在冠狀動脈介入治療中一直備受關注，同時也是一個治療難點。早期DCB用于分叉病變的治療采用主支及分支DCB后主支BMS的策略，但BMS的置入顯著增加了ISR發(fā)生率［15］，目前該策略已被淘汰。也有專家建議主支和分支均采用DCB的DCB-only策略處理分叉病變，但基于分叉病變的復雜性，在病變預處理后，能夠符合DCBonly策略的病例有限，限制了此策略的實際應用。目前國際上比較一致的觀點是采用主支DES、分支DCB的策略處理真性分叉病變，這一策略簡化手術操作，減少雙支架的置入，在保證主支療效的同時減少分支的ISR發(fā)生率，從而提高遠期臨床療效。BEYOND研究［16］是一項前瞻性、多中心、隨機對照研究，旨在對比DCB與普通球囊治療分叉病變分支的安全性和有效性，研究采用主支置入DES、主支與分支球囊對吻擴張，最后在分支病變處使用DCB擴張的手術策略，結果顯示DCB相比普通球囊，能夠顯著改善9個月靶病變血管狹窄程度。近期發(fā)表的一項DCB治療真性分叉病變回顧性研究［17］，采用主支置入支架、分支使用DCB處理，最后進行主支分支球囊對吻擴張和近端優(yōu)化的策略，比較DCB與DES治療效果，結果發(fā)現(xiàn)DCB組靶病變血運重建和主要不良心血管事件發(fā)生率均顯著低于DES組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。上述研究表明DCB對于冠狀動脈真性分叉病變治療是一種重要的選擇。然而，由于分叉病變本身的復雜性，加上目前臨床證據(jù)多局限于小樣本、觀察性注冊或回顧性研究，DCB在分叉病變介入中的推薦強度尚不高。另外，采用主支置入DES、分支DCB治療策略還有一些問題尚待解決：（1）分叉病變常常累及分支開口，由于開口病變富含彈力纖維的特殊解剖結構，是否需要特殊的病變預處理器械；（2）主支置入支架、分支DCB的手術順序存在爭議，既往指南與共識大多推薦先在分支使用DCB、后在主支使用DES，最后對吻擴張完成手術；另一種觀點是在分叉病變中應用DCB時的操作順序是先完成主支支架置入，后進行分支預處理及DCB的使用，最后完成對吻擴張；（3）當分支發(fā)生嚴重夾層需進行支架補救時，是采用傳統(tǒng)雙支架術式還是覆蓋分叉以遠嚴重夾層的部位。針對上述問題，在新版共識中均給出了具體建議指導，方便臨床醫(yī)師在臨床實踐中合理、規(guī)范應用DCB治療冠狀動脈分叉病變。

5 更新要點五：新增了生理學指導下的DCB治療

DCB治療療效依賴于病變的充分預擴張，血管造影顯示的管腔殘余狹窄是反映預擴張成功與否的常用指標，一般認為殘余狹窄≤30%，不伴有嚴重夾層即可被定義為預擴張成功。但有研究證實預處理后的影像學表現(xiàn)和血流儲備分數(shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR）存在明顯的不匹配［18］，利用預擴張后測量的FFR數(shù)值判斷預擴張效果并指導后續(xù)DCB治療顯得尤為重要，這一點在冠狀動脈原發(fā)大血管病變的DCB治療中更為明顯。目前對FFR指導DCB治療的閾值尚存在一定爭議，2019亞太DCB專家共識［19］建議將FFR閾值定為0.75，2020年全球DCB專家共識［20］建議把FFR的閾值設定為0.80。新版共識推薦并非所有冠狀動脈病變都需要生理學指導，但如果狹窄病變血管的供血范圍大，如左前降支近端病變、右優(yōu)勢型下的右冠狀動脈近端病變及左優(yōu)勢型下的左回旋支近端病變等，則應采用生理學（如FFR）指導，閾值建議設定為0.80，冠狀動脈預擴張后FFR＜0.80需進行支架置入，F(xiàn)FR≥0.80可采用DCB進行治療。

6 更新要點六：新增了冠狀動脈紫杉醇DCB安全性的循證證據(jù)

2018年Katsanos等［21］的一項薈萃分析引發(fā)了對紫杉醇DCB治療外周動脈疾病與傳統(tǒng)球囊治療相比可能導致長期死亡率增加的擔憂。推測死亡率的增加可能與晚期紫杉醇毒性有關。作為對該報告的回應，美國食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)出了警戒信，建議在獲得更多數(shù)據(jù)之前，避免使用紫杉醇DCB。然而，接下來基于患者水平的薈萃分析［22］減輕了對紫杉醇DCB晚期毒性的擔憂，該研究并未觀察到死亡率和紫杉醇劑量之間的明確相關性。另外，今年剛剛發(fā)表的ISAR-DESIRE 3試驗10年分析結果［23］也發(fā)現(xiàn)紫杉醇DCB組和紫杉醇DES組與普通球囊組的兩兩比較與死亡風險增加無關?；谏鲜鲅C醫(yī)學證據(jù)，新版共識中強調(diào)了紫杉醇DCB的安全性。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突