王沐雨 劉 健 孫 潔 張丹丹

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300143）

研究發(fā)現(xiàn)，新冠病毒感染患者在出院后仍會(huì)伴有持續(xù)的、多系統(tǒng)的感染后遺癥。與其他急性呼吸窘迫綜合征類(lèi)似，肺部纖維化是新冠病毒感染恢復(fù)期常出現(xiàn)的病理改變［1］。因此提高新冠病毒感染患者的生活質(zhì)量以及改善恢復(fù)期肺纖維化后遺癥已成為研究熱點(diǎn)。目前中醫(yī)藥防治新冠病毒感染恢復(fù)期肺纖維化已取良好療效，在減輕炎癥反應(yīng)、改善癥狀、縮短病程方面均有明顯優(yōu)勢(shì)［2-3］。現(xiàn)就中醫(yī)藥防治新冠病毒感染后肺纖維的研究進(jìn)展綜述如下。

1 肺纖維化是新型冠狀病毒感染患者恢復(fù)期重要病理改變

肺纖維化已被公認(rèn)為新型冠狀病毒感染恢復(fù)期潛在后遺癥之一［1］。嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2 型（ARS-CoV-2）通過(guò)引起細(xì)胞因子風(fēng)暴而導(dǎo)致肺纖維化，ARS-CoV-2 經(jīng)鼻腔與鼻腔上皮細(xì)胞結(jié)合感染機(jī)體，通過(guò)肺泡上皮細(xì)胞表面的ACE-2 受體結(jié)合進(jìn)入呼吸道，同時(shí)感染肺的Ⅱ型肺泡細(xì)胞，導(dǎo)致彌漫性肺損傷（DAD）［4］。疾病進(jìn)一步進(jìn)展使膠原蛋白沉積于肺損傷部位，形成廣泛的肺部瘢痕和纖維化［5］。與輕癥患者相比，重癥、危重癥患者恢復(fù)期發(fā)生肺纖維化的風(fēng)險(xiǎn)更高［6］，且多見(jiàn)于有糖尿病、高血壓病、冠心病等基礎(chǔ)病患者［5］。綜上，在新型冠狀病毒感染恢復(fù)期，肺纖維化是其主要病理改變。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，新冠病毒感染后肺纖維化的發(fā)生是基于疫毒犯肺，正邪交爭(zhēng)于內(nèi)，肺失宣降，痰瘀互結(jié)，日久正氣耗損，恢復(fù)期雖邪勢(shì)已去，毒證不顯，但臟腑虛損，氣陰虧耗，血脈阻滯，肺絡(luò)瘀痹，發(fā)為肺痹，亦有學(xué)者稱(chēng)“疫毒肺痹”［7］?！端貑?wèn)·玉機(jī)直供藏論》曰“風(fēng)寒客于人，使人毫毛畢直……病入舍于肺，名曰肺痹”，以正氣不足，肺臟虛損，六淫或內(nèi)生邪氣，入舍于肺導(dǎo)致肺絡(luò)痹阻，氣血凝滯為核心病機(jī)［8］，新冠病毒感染后肺纖維化病因病機(jī)與之相符，故歸屬于“肺痹”范疇。

2 氣虛是新型冠狀病毒感染恢復(fù)期肺纖維化的核心病機(jī)

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為新型冠狀病毒感染屬“疫病”范疇，為感受疫戾之氣所致，變證繁多，但病機(jī)不外乎寒、濕、熱、毒、瘀、虛，以濕貫穿始終［9-10］，病位在肺胃。疫戾濕毒經(jīng)口鼻而入，壅塞肺胸，傷及肺氣與宗氣。肺宣降失司，氣機(jī)痹阻，升降失常；子病犯母，脾失健運(yùn)，水液運(yùn)化失司，易生濕邪，釀濕成痰。宗氣司失，血脈瘀滯，瘀血遂生，氣機(jī)不暢，水濕、瘀血、毒邪相互為病，加重胸肺氣機(jī)逆亂［11］?！帮L(fēng)雨寒熱，不得虛，邪不能獨(dú)傷人”，再加之病至中后期，肺脾氣虛，衛(wèi)外不固，外邪易乘虛而入；或毒邪日久化熱，燥化傷陰，氣陰兩虛；或病理產(chǎn)物相互為病，耗傷正氣，易成虛實(shí)夾雜之證?！端貑?wèn)·五常政大論》曰“其久病者，有氣從不康，病去而瘠”?；謴?fù)期雖邪勢(shì)已去，毒證不顯，但臟腑虛損愈發(fā)明顯，且正氣虧虛貫穿于疾病發(fā)展全過(guò)程［12］，故氣虛是新型冠狀病毒感染恢復(fù)期肺纖維化的核心病機(jī)，正虛邪戀、本虛標(biāo)實(shí)為其特點(diǎn)?；诖诵滦凸跔畈《靖腥净謴?fù)期肺纖維化基本病因是在余邪未盡基礎(chǔ)上，或肺脾氣虛或氣陰兩虛或氣虛血瘀?；謴?fù)期患者臨床表現(xiàn)以咳嗽、周身乏力、口咽干燥、食欲不振、胸悶喘息等為主［13］，亦符合以上觀點(diǎn)。

3 治療宜扶正氣，清余邪

新冠毒感染恢復(fù)期肺纖維化以氣虛為核心病機(jī)，“虛則補(bǔ)之”，則應(yīng)根據(jù)肺、脾氣虛之偏重，氣血陰陽(yáng)之不同隨證加減；正虛邪戀、本虛標(biāo)實(shí)為其特點(diǎn)，治應(yīng)以扶正氣、清余邪為主，基于其肺脾氣虛、氣陰兩虛、氣虛血瘀之證，治宜補(bǔ)益脾肺、益氣養(yǎng)陰以補(bǔ)本虛；活血化瘀以瀉標(biāo)實(shí)。同時(shí)，恢復(fù)期余邪未盡宜清補(bǔ)輕宣，忌用大溫大補(bǔ)之品滋膩礙氣。

3.1 補(bǔ)益脾肺法 疫戾濕毒多經(jīng)口鼻侵襲，直入肺脾，肺脾最易受損，恢復(fù)期余邪未盡，正氣虧虛，易形成肺脾氣虛之證，臨床表現(xiàn)以氣短乏力、喘氣胸悶、食欲不振、痞滿(mǎn)等為主。此期宜補(bǔ)益脾肺，文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，臨床多用補(bǔ)中益氣湯、益肺健脾方、黃芪六君子湯、參苓白術(shù)散等補(bǔ)益脾肺之氣，使正氣逐漸恢復(fù)。

補(bǔ)中益氣湯作為甘溫益氣代表方，在新冠病毒感染治療中，可顯著改善輕型患者臨床癥狀，縮短病程［3］。而對(duì)于恢復(fù)期肺纖維化，一項(xiàng)靶點(diǎn)數(shù)據(jù)研究證實(shí)：補(bǔ)中益氣湯內(nèi)所含中藥是影響肺纖維化靶點(diǎn)最多的方劑之一［14］，且該方中任一藥味均有抗纖維化作用［15］，說(shuō)明了補(bǔ)中益氣湯具有治療恢復(fù)期肺纖維化的可行性。在補(bǔ)中益氣湯基礎(chǔ)上化裁而來(lái)的益肺健脾方，作用于分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）通路而抑制肺纖維化的發(fā)生發(fā)展，89 例新型冠狀病毒感染患者在服用該方后未出現(xiàn)肺纖維化等后遺癥［16］。以上兩方以黃芪為君，黃芪味甘，善補(bǔ)肺脾之氣，補(bǔ)而不滯，且黃芪及其提取物可抑制TGF-β、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）表達(dá)，減輕肺纖維化小鼠炎癥反應(yīng)［17］。黃芪六君子湯亦以黃芪為君，其內(nèi)有多個(gè)可治療新型冠狀病毒感染的關(guān)鍵靶點(diǎn)，具備抗炎、修復(fù)肺部損傷及抗纖維化等作用［18］。肺脾氣虛治宜補(bǔ)益脾肺，有醫(yī)家基于“脾胃一虛，肺氣先絕”“肺氣之傷，必補(bǔ)脾氣”，且此次疫病以濕為主，濕最困傷脾氣，提出此期尤應(yīng)以健脾為主，使用“培土生金”之法，而臨床試驗(yàn)也證實(shí)“培土生金”可提高患者免疫力，減輕炎癥反應(yīng)，清除肺泡液體，修復(fù)受損肺組織［2］?；謴?fù)期肺脾氣虛，肺虛不能通調(diào)水道，脾虛水液失于運(yùn)化，津液留滯，易生痰濕，且濕邪貫穿于新冠病毒感染始終，故應(yīng)用補(bǔ)益脾肺法時(shí)可稍加芳香化濕之品，以清余邪［19］，可用參苓白術(shù)散加減化裁以益氣健脾化濕?，F(xiàn)代研究證實(shí)參苓白術(shù)散可多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)機(jī)體，減少肺纖維化，改善新冠恢復(fù)期肺脾氣虛癥狀，并有預(yù)防“復(fù)陽(yáng)”的作用［20］?；謴?fù)期肺脾氣虛，則肺脾同治，宜輕清宣補(bǔ)，可選用炙款冬花、炙紫菀、太子參、甘草之品［21］。以上諸方藥皆是補(bǔ)益脾肺法在防治新冠病毒感染后肺纖維化上的具體表現(xiàn)，但在臨證時(shí)需靈活運(yùn)用。如患者伴周身乏力，可用六君子湯加減；若伴腹瀉，多用參苓白術(shù)散；若伴便秘，則用補(bǔ)中益氣湯；“人之一身，皆氣血之所循行，氣非血不和，血非氣不運(yùn)”，故益氣健脾使肺宣降得復(fù)，脾復(fù)運(yùn)化，氣機(jī)宣肅正常，氣血化生有源，從而使氣血相和。

3.2 益氣養(yǎng)陰法 疫戾濕毒傷及人體，正邪交正劇烈，耗氣傷陰，濕毒日久或燥熱迫肺，肺絡(luò)受損，精液不得布施，久之正氣虧耗，氣陰兩虛；或濕郁而化熱，濕熱耗傷氣津。“病溫之人，邪退而陰氣留存一線者，方可得生”，故治宜益氣養(yǎng)陰，清熱生津。目前文獻(xiàn)表明，益氣養(yǎng)陰法治療新冠病毒感染后肺纖維化，多用陰益氣合劑、生脈散、沙參麥冬湯、竹葉石膏湯等辛涼甘潤(rùn)、益氣養(yǎng)陰之劑，以使津液來(lái)復(fù)。

現(xiàn)代研究證實(shí)，益氣養(yǎng)陰法對(duì)肺纖維化具有確切臨床療效，可提高肺功能、血氧飽和度以改善臨床癥狀［22］。而養(yǎng)陰益氣合劑可抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGF-β/Smad 信號(hào)通路，減少肺組織膠原沉積，發(fā)揮抗纖維化作用［23］。對(duì)于益氣養(yǎng)陰經(jīng)典方之生脈散，田野等［24］認(rèn)為該方具有治療新型冠狀病毒感染后肺纖維化的可行性，其任一組成藥味均有抗纖維化作用，并可防治血管內(nèi)皮損傷，以減輕新型冠狀病毒感染后心血管相關(guān)后遺癥。《溫病條辨》曰“燥傷肺胃陰分，或熱或咳者，沙參麥冬湯主之”，故國(guó)醫(yī)大師熊繼柏［25］使用沙參麥冬湯治療新冠病毒感染后氣陰兩虛之證。從現(xiàn)代藥理學(xué)角度出發(fā)，沙參麥冬湯可抑制促纖維化細(xì)胞因子的釋放，減緩纖維化進(jìn)程［26］。臨證加減時(shí)，若濕邪未盡，陰液已傷，可與沙參麥門(mén)冬湯合五葉蘆根湯［19］，清輕宣肺，芳香醒脾，益氣養(yǎng)陰而不礙濕邪；氣陰兩虛尤為嚴(yán)重，至陰損及陽(yáng)者，可予炙甘草湯以滋陰益氣，復(fù)脈通陽(yáng)［27］。亦有學(xué)者［28］提出新冠病毒感染恢復(fù)期宜在沙參麥冬湯益氣養(yǎng)陰基礎(chǔ)上加減一貫煎滋養(yǎng)肝體，認(rèn)為本次疫毒屬風(fēng)木之性，易肝勝脾弱，故在益氣養(yǎng)陰同時(shí)應(yīng)不忘顧護(hù)肝陰。由沙參麥冬湯聯(lián)合異功散化裁而來(lái)的益氣養(yǎng)陰顆粒，在滋陰顧津時(shí)兼有益氣健脾之效，在恢復(fù)患者肺功能及改善臨床癥狀方面具有明顯作用［29］。曹靈勇等［30］認(rèn)為新冠病毒感染恢復(fù)期余邪未盡，津虛胃弱，宜用竹葉石膏湯甘寒養(yǎng)陰，兼透余邪，若兼寒濕未盡者，加用生姜四兩?！按嬉环纸蛞?，便有一份生機(jī)”。津液之盛衰反映溫病之預(yù)后，溫病后期尤應(yīng)益氣養(yǎng)陰，時(shí)時(shí)顧護(hù)津液。

3.3 益氣活血法 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“百病多瘀”，即在疾病中后期機(jī)體多有血瘀之象，且虛是產(chǎn)生瘀血的重要原因，肺脾氣虛及氣陰兩虛是新型冠狀病毒感染后肺纖維化的常見(jiàn)病因，加之濕邪貫穿始終，以上多種因素導(dǎo)致患者易呈現(xiàn)出氣虛血瘀之象。肺氣不足，水道失調(diào)，治節(jié)失司，痰飲瘀血遂生；脾氣虧虛，血失統(tǒng)攝，血溢脈外而為瘀；陰血虧虛，血行艱澀，易瘀血阻滯；濕阻氣機(jī)，血行不利而致瘀。綜上，新冠病毒感染后肺纖維化患者易呈現(xiàn)以氣虛為主，瘀血漸生之象，治宜益氣活血化瘀。近年文獻(xiàn)表明，益氣活血可顯著改善肺纖維化患者影像學(xué)表現(xiàn)及臨床癥狀［31］，使用益氣活血法治療新冠病毒感染后肺纖維化，多用補(bǔ)陽(yáng)還五湯、益氣宣痹湯等方。

補(bǔ)陽(yáng)還五湯為益氣活血代表方，凡屬氣虛血瘀者皆可用，對(duì)于肺纖維化之氣虛血瘀之證，當(dāng)黃芪用量為60 g或120 g時(shí)該方具有最佳治療作用［32］，且其單味藥及復(fù)方均有多靶點(diǎn)抗肺纖維作用，同時(shí)可延緩多個(gè)器官纖維化進(jìn)程，如心、肝、腎等［33］。若此時(shí)正氣較虛，機(jī)體不耐攻伐，可用薤白、桂枝等辛溫通絡(luò)之品與補(bǔ)血活血之歸尾同用，再配伍麥冬以濡潤(rùn)肺絡(luò)，取辛潤(rùn)通絡(luò)之法以防肺纖維化的發(fā)生［34］。亦有醫(yī)家［35］提出此期可用益氣宣痹湯補(bǔ)肺通絡(luò)，調(diào)和氣血，認(rèn)為此期病機(jī)為肺虛絡(luò)瘀，針對(duì)其絡(luò)脈瘀阻，可加地龍、全蝎、蟲(chóng)等蟲(chóng)類(lèi)藥物活血通絡(luò)。益氣活血既可針對(duì)恢復(fù)期氣虛這一核心病機(jī)，又可使瘀血消散，減少有形實(shí)邪積聚，延緩肺纖維化的進(jìn)程，且在治療早期，及早使用活血化瘀之品可延緩肺纖維化的發(fā)生發(fā)展［36］。國(guó)醫(yī)大師仝小林［9］在抗疫方中加入活血化瘀之地龍，亦是取其防已病向肺痹傳變之意。

3.4 中醫(yī)特色療法

除湯藥治療外，中醫(yī)特色療法如針灸、導(dǎo)引功法、呼吸吐納功法等可通過(guò)扶助人體正氣，調(diào)節(jié)機(jī)體陰陽(yáng)，恢復(fù)氣機(jī)升降促進(jìn)恢復(fù)期患者功能恢復(fù)。針對(duì)新冠病毒感染的治療，艾灸可全程干預(yù)：早期艾煙消毒滅菌、預(yù)防感染；發(fā)病期散寒濕、拔邪毒、抗炎免疫；恢復(fù)期清余邪、防復(fù)陽(yáng)［37］。陳興華教授常用雷火灸以太淵、氣海、足三里為主穴，配以膻中、肺俞等穴，取培補(bǔ)元?dú)?，梳理心胸之意，以治療恢?fù)期肺纖維化［38］。同時(shí)可配合導(dǎo)引功法，如太極拳、八段錦、易筋經(jīng)等疏通經(jīng)脈，激發(fā)正氣，并可補(bǔ)肺、調(diào)胃、滋腎，鍛煉人體精、氣、神，有助于全民健康。呼吸吐納功法如六子決氣功可通過(guò)吸氣和呼氣改善肺部彌散，增加肌肉力量和呼吸肌耐力而緩解新冠感染患者呼吸困難等臨床癥狀［39］。中醫(yī)特色療法以“調(diào)和陰陽(yáng)、形神同治”為要，通過(guò)同時(shí)調(diào)節(jié)身、息、心、精、氣、神，使新冠病毒感染恢復(fù)期患者氣血相和，從而達(dá)到陰平陽(yáng)秘的狀態(tài)。

4 討論與展望

隨著現(xiàn)下疫情形勢(shì)的改變，新冠病毒感染后肺纖維化成為當(dāng)下研究熱點(diǎn)，屬中醫(yī)學(xué)“肺痹”范疇。通過(guò)對(duì)近年來(lái)文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，新冠病毒感染恢復(fù)期肺纖維化以正虛邪戀、本虛標(biāo)實(shí)為其特點(diǎn)，病機(jī)不外乎肺脾氣虛、氣陰兩虛，氣虛血瘀，以補(bǔ)益脾肺、益氣養(yǎng)陰、益氣活血為其治療大法，中醫(yī)藥及其特色療法對(duì)新冠恢復(fù)期肺纖維化具有確切療效。補(bǔ)益脾肺法多以補(bǔ)中益氣湯、益肺健脾方、黃芪六君子湯、參苓白術(shù)散等方加減化裁；益氣養(yǎng)陰合劑、生脈散、沙參麥冬湯、竹葉石膏湯等方通過(guò)益氣養(yǎng)陰對(duì)肺纖維化氣陰兩虛者具有明顯療效；而益氣活血法多用補(bǔ)陽(yáng)還五湯、益氣宣痹湯等調(diào)和恢復(fù)期患者氣血，同時(shí)配合中醫(yī)特色療法可促進(jìn)患者功能恢復(fù)。以上種種皆對(duì)中醫(yī)藥防治新冠病毒感染后肺纖維化的臨床實(shí)踐具有指導(dǎo)作用。

毋庸置疑，現(xiàn)存的中醫(yī)藥防療新冠病毒感染后肺纖維化已取得一定進(jìn)展，但其中也存在諸多待改進(jìn)之處。1）辨證論治是中醫(yī)認(rèn)識(shí)與診療疾病的基本原則，但新冠病毒感染恢復(fù)期肺纖維化的病機(jī)、辨證分型及臨床療效等尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。2）中藥及其復(fù)方組成復(fù)雜，其治療新冠病毒感染恢復(fù)期肺纖維化的作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。3）在此階段，中醫(yī)藥治療新冠病毒感染恢復(fù)期肺纖維化的研究，多以網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、靶點(diǎn)數(shù)據(jù)等學(xué)術(shù)探討類(lèi)研究為主，臨床研究較為缺乏。

以上問(wèn)題，在今后研究過(guò)程中，應(yīng)基于中醫(yī)藥基礎(chǔ)理論，統(tǒng)一新冠病毒感染恢復(fù)期肺纖維化的病機(jī)、辨證分型及臨床療效等標(biāo)準(zhǔn)，做到客觀規(guī)范。可據(jù)此為依托進(jìn)一步探究方藥中發(fā)揮療效的活性成分、潛在靶點(diǎn)及作用機(jī)制。并進(jìn)行大樣本量，多學(xué)科協(xié)同的臨床研究，提供可靠的循證中醫(yī)藥防治方案，充分發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)和特色，以便更好指導(dǎo)臨床實(shí)踐，盡早實(shí)現(xiàn)新冠病毒感染后肺纖維化患者全面康復(fù)。