葛媛莎,王新苗,李 杰△,朱瀟雨,倪寶毅

(1.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院,北京 100053;2.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,北京 100029;3.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué),哈爾濱 150040)

口腔潰瘍、口腔黏膜炎是放療、化療及靶向治療等腫瘤治療方式的常見并發(fā)癥。研究顯示:頭頸部腫瘤放療引起放射性口腔黏膜炎發(fā)生率在28%～80%[1],化療引起的口腔黏膜炎發(fā)病率在15%～99%[2],EGFR-TKI等靶向治療藥物可引起約8%～72%的口腔黏膜病變[3-4]。腫瘤治療繼發(fā)口腔黏膜炎常導(dǎo)致患者口腔疼痛、潰瘍出血、吞咽困難、情緒改變,除影響患者生活質(zhì)量外,可導(dǎo)致放化療或靶向治療終止,影響病本治療,甚則威脅生命。西醫(yī)常通過口腔護(hù)理、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥、細(xì)胞因子、抗生素、維生素等進(jìn)行治療,治療方法及效果有限,且對口瘡反復(fù)發(fā)作尚無良策[5-6]。腫瘤相關(guān)口腔潰瘍、口腔黏膜炎屬于中醫(yī)“口瘡”“口糜”范疇,中醫(yī)藥治療口瘡療效確切,不僅可有效促進(jìn)潰瘍愈合、減輕疼痛,還可以降低復(fù)發(fā)率[7]。而中醫(yī)學(xué)多由火邪論治口瘡,雖具一定療效,但對部分纏綿難愈、病情特殊的口瘡單從瀉火論治療效不佳,筆者受病機(jī)十九條啟發(fā),結(jié)合臨床實(shí)踐,試從心論治腫瘤治療相關(guān)口瘡。

1 “口瘡”“諸痛癢瘡,皆屬于心”溯源探析

本文所論腫瘤相關(guān)口瘡,臨床癥見口腔黏膜類圓形潰瘍或糜爛成片、紅腫熱痛,屬“瘡”之范疇,中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為其為“口瘡”“口糜”,最早見《素問·氣交變大論篇》“歲金不及,炎火乃行……陰厥且格,陽反上行,頭腦戶痛,延及囟頂發(fā)熱,上應(yīng)辰星,丹谷不成,民病口瘡,甚則心痛”。

《素問·至真要大論篇》中記載“諸痛癢瘡,皆屬于心”。對于“痛癢瘡”,明代張介賓有云“熱盛則瘡?fù)?熱微則瘡癢”,認(rèn)為“痛、癢”為“瘡”的癥狀。筆者認(rèn)為,“痛”“癢”“瘡”三者為獨(dú)立病證,瘡乃外科體表疾病,痛、癢為人體自覺癥狀,正如劉完素于《素問玄機(jī)原病式·五運(yùn)主病》中言“微熱則癢,熱甚則痛,附近則灼而為瘡”[8]。對于“皆屬于心”,劉完素于《素問·玄機(jī)原病式》中述“諸痛癢瘡皆屬心火”,認(rèn)為“心”為“火”之誤[8]。筆者認(rèn)為,似皆屬于“心”更為貼切,可從心之生理功能,心之病理狀態(tài)全面闡釋,而不僅限于“心火”,正如唐代王冰之注“心寂則痛微,心躁則痛甚,百端之起,皆自心生”。

2 以“心”論腫瘤相關(guān)口瘡病因病機(jī)

《素問·陰陽應(yīng)象大論篇》云“心主舌,在竅為舌”。口瘡以心論之,原因有三:心為陽臟,五行屬火,火毒瘀結(jié),化而為瘡;心主神明,若憂思焦躁,神明不定,易生口瘡;心主血脈,若血道空虛,口舌失榮,或血道瘀滯,氣機(jī)不暢,發(fā)而為瘡。

而腫瘤相關(guān)口瘡不同于一般口瘡單以火邪論,其存在腫瘤病本入絡(luò)、傷神以及腫瘤治療藥邪偏性、作用各不相同的特殊性,此類特殊性可導(dǎo)致心“為陽臟、主神明、主血脈”的正常生理功用受損,具體如下:

2.1 因病致口瘡

2.1.1 神思渙亂則口瘡易生 腫瘤患者往往伴隨焦慮、抑郁等不良情緒。《類經(jīng)·藏象》載“心為一身之君主,稟虛靈而涵造化”[9],心主神明在口瘡發(fā)作中起到重要作用,心神以通明為用,若精神情志失調(diào),或郁或瘀或化火,或耗傷心陽,引起口舌生瘡。同時(shí),口瘡腫痛日久,亦可反擾心神,使患者煩躁焦慮、寢食難安,久則精衰神減。李奉華等[10]研究發(fā)現(xiàn),復(fù)發(fā)性口瘡患者有較明顯的情緒障礙和一系列軀體不適癥狀,包括焦慮、憂郁、乏力、睡眠障礙、恐懼、易怒等?，F(xiàn)代研究也證實(shí),情志失?？赏ㄟ^DNA損傷、免疫功能減退、促進(jìn)血管生成方面來促使腫瘤的發(fā)生發(fā)展,從而間接引起口瘡的反復(fù)發(fā)作[11]。

2.1.2 病本入絡(luò)則口瘡難消 腫瘤多為緩慢起病,病程較長,腫瘤晚期癌細(xì)胞可通過血行、淋巴、種植等途徑轉(zhuǎn)移至全身各處[12]?！妒?jì)總錄·瘤》云“瘤之為義,留滯而不去也,氣血流行不失其常,則形體和平,無或余贅,及郁結(jié)壅塞,則乘虛投隙,瘤所以生”[13]。腫瘤患者常具有“久病入絡(luò)”的特點(diǎn),故其相關(guān)口瘡也具有此特性。《小兒衛(wèi)生總微論方·唇口病論》記載“風(fēng)毒濕熱,隨其虛處所著,博于血?dú)?則生瘡瘍……”[14],口瘡纏綿不愈往往與其在血、在瘀、在絡(luò)之病機(jī)相關(guān)?，F(xiàn)代研究表明,不同腫瘤治療方式,可促進(jìn)機(jī)體炎癥因子的釋放,致使口腔局部微循環(huán)血管病變,印證了腫瘤相關(guān)口瘡之“久病入絡(luò)、瘀血阻滯”的病機(jī)特點(diǎn)[15-16]。

2.2 因治致口瘡

2.2.1 藥邪偏勝則口瘡易出 腫瘤相關(guān)口瘡與放化療、靶向藥物自身藥邪屬性密切相關(guān)。放射線多被認(rèn)為燥熱毒邪,其性熱。而化療藥物的寒熱屬性則與藥物種類有關(guān),如認(rèn)為吉西他濱藥性偏熱,環(huán)磷酰胺、紫杉醇、長春新堿藥性偏寒[17-18]。對于靶向藥物,黃金昶、花寶金認(rèn)為其屬燥熱之劑。腫瘤治療藥物屬熱者,剛熱之物與心火相擊之,則生口瘡[17,19],如《證治準(zhǔn)繩·雜病》記載“心屬君火,是五臟六腑之火主,故諸經(jīng)之熱皆應(yīng)于心,心脈布舌上,若心火炎上,熏蒸于口,則為口舌生瘡”[20]。腫瘤治療藥物偏寒者,陰寒之物外擊之,虛火浮越,實(shí)寒虛火交攻而破口成瘡,有曰“陽虛陰寒則盛,逼迫虛陽上浮,發(fā)為口瘡”[21]。

2.2.2 毒副顯現(xiàn)則口瘡易長 腫瘤放化療及靶向治療?？梢鹬T多不良反應(yīng),可通過影響心之生理功能而致口瘡。如化療藥物伊立替康[22]750、吉西他濱[22]739可引起失眠,龐大承等[23]認(rèn)為人體通過心神活動(dòng)對睡眠-覺醒節(jié)律產(chǎn)生影響,長期缺乏正常睡眠可擾亂心神,耗傷心之陰血,心血陰虛,虛火上炎,久則口瘡易長難消。骨髓抑制是化療最常見的限制性毒副反應(yīng),可引起粒細(xì)胞、血小板、紅細(xì)胞、血紅蛋白等[22]96-97下降,尤以紅細(xì)胞、血小板下降為主的骨髓抑制患者,或化療引起貧血者,中醫(yī)認(rèn)為“心生血”,正如《刪補(bǔ)名醫(yī)方論·卷一》記載“凡生血者,則究之于心”[24],心血空虛,則心之濡養(yǎng)作用失司,口瘡亦可生長。

3 以“心”論腫瘤相關(guān)口瘡治則治法

3.1 清心涼血,滋陰除蒸則常瘡速去

對于腫瘤放療或性熱藥物治療所致口瘡,治療核心在心火,如《素問吳注·卷二十二》言“灼于火則爛而瘡也,心為火”[25],當(dāng)清熱涼血,移熱小腸。若腫瘤性熱藥物治療日久,火邪久灼傷陰,或素體陰虛、思慮寐差,致心血虧虛者,當(dāng)于清熱基礎(chǔ)上重視滋陰除蒸,如《諸病源候論》言“心臟虛熱,開竅于口,而主血脈……臟有客熱”[26]。

對于火邪偏盛者,可選用導(dǎo)赤散合瀉黃散,李東生[27]應(yīng)用瀉黃散合導(dǎo)赤散聯(lián)合西藥治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍有效率明顯高于對照組,并能減少復(fù)發(fā)。此外,瞿麥、白茅根、車前子等具有清熱利尿之效,臨床可配伍,引心火熱于小腸中。對于陰虛蒸熱者,臨證可選用玄參、生地黃、麥冬等滋陰清熱、養(yǎng)血潤燥之品,蔣岳志等[28]選用補(bǔ)虛降火方治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍,與對照組比較總有效率等結(jié)局指標(biāo)均優(yōu)于對照組。此外,銀柴胡、地骨皮、胡黃連能除骨蒸,清虛熱,國醫(yī)大師梅國強(qiáng)治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍善用清骨散,以銀柴胡、胡黃連、地骨皮降陰分伏火,使心陰得寧,口瘡自除[29]。

3.2 振奮心陽,陰翳得消則頑瘡可愈

對使用性質(zhì)偏寒化療藥物患者,或素體陽氣不足,或久病心陽不振者,可致陽虛火浮,所謂“水寒不養(yǎng)龍”[30]。癥見陰火口瘡,反復(fù)發(fā)作,病程較長,疼痛不甚,黏膜色偏白、周圍不紅,身汗出,四肢不溫,大便溏泄,舌淡,苔薄白,脈沉弱,應(yīng)選用補(bǔ)助陽氣、振奮心陽、益氣伏火之法。

對于心陽不足、陽氣虛衰者,可選用附子,其入心、腎、脾經(jīng),可補(bǔ)火助陽、散寒止痛,為陰證要藥,張馨月等[31]臨床善用附子治療陽虛型、虛寒型復(fù)發(fā)型口腔潰瘍;李嬌等[30]總結(jié)潛陽封髓丹治療陽虛熱伏所致化療相關(guān)性口腔黏膜炎、復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的臨床應(yīng)用,療效明確。此外,劉步平教授在臨床上習(xí)用肉桂、白芥子、黨參、黃芪等治療陽虛口瘡,以溫補(bǔ)陽氣,促進(jìn)潰瘍愈合[32]。對于心陽不振、陽氣郁遏者,臨床常改肉桂為桂枝,以增通心陽之效,其入心、肺、膀胱經(jīng),功能溫通經(jīng)脈、助陽化氣、平?jīng)_降氣,《長沙藥解》論其“走經(jīng)絡(luò)而達(dá)榮郁、升清陽之脫陷”[33],譚茂卿等[34]運(yùn)用桂枝湯治療復(fù)發(fā)性口瘡,總有效率達(dá)92.8%。

3.3 活血化瘀,心絡(luò)得通則痼瘡可除

對于放化療、靶向治療日久,口瘡纏綿難愈者,癥見口瘡刺痛,痛有定處,黏膜瘀斑紫黯,女性患者月經(jīng)色暗有血塊,舌暗紅或紫黯,脈弦,當(dāng)重視其病入血絡(luò)之機(jī),加用活血化瘀之藥,正如《素問·五臟生成篇》言“諸血者皆屬于心”,心絡(luò)得通則口絡(luò)瘀滯自除,口瘡見消。

國醫(yī)大師張磊倡導(dǎo)以瘀血論治頑固性口腔潰瘍,提出從氣滯血瘀、痰瘀互結(jié)、瘀熱內(nèi)結(jié)、濕熱瘀阻、陰虛血瘀五證施治,疏通心及口瘡局部血絡(luò),臨床可選活血散瘀湯[35]。此外,臨證應(yīng)重視腫瘤病本之“癥瘕積聚”,可配伍莪術(shù)破血行氣,既可著眼于腫瘤癌毒以消積止痛,又能針對心絡(luò)、口舌脈絡(luò)以疏利瘀滯?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn),莪術(shù)醇具有抗病毒、抗炎、抗腫瘤等廣泛的生物活性[36]。對于疼痛重甚,口難張開,甚則影響飲食、語言者,可加延胡索、細(xì)辛、香附、郁金活血止痛。在血藥之用上,臨證注重調(diào)氣和血并用,認(rèn)為心氣的推動(dòng)是血液循環(huán)的基本動(dòng)力,應(yīng)用黃芪、黨參補(bǔ)氣,配以少量活血藥,以達(dá)調(diào)氣以活血、補(bǔ)氣以行血之效[37]。

3.4 寧心定志,神明得安則口瘡難起

正如《靈樞·邪客》云“心者,五臟六腑之大主也,精神之所舍也”。調(diào)心神,則五臟六腑大主得安,故對于精神緊張、焦慮或抑郁甚則寐差患者[38-39],臨床治療化療、靶向治療繼發(fā)口瘡之時(shí)當(dāng)重視寧心、護(hù)心之法。

其用意有二:①雖為治療口腔黏膜損傷,心臟毒性是化療及靶向藥物治療的嚴(yán)重不良反應(yīng)[22]116-117,外科亦有邪毒內(nèi)陷“走黃”之說[40],臨床常用麥冬、五味子、丹參、五靈脂、生蒲黃,養(yǎng)血活血護(hù)心。②心主神明,患者對于腫瘤疾病、放化靶向治療的焦慮恐懼,往往因心神不寧所致[41],而失眠患者,常因心血虧虛、心神不榮所致[42],臨床常加寧心護(hù)神之藥,臨證常用合歡皮、百合、夜交藤、酸棗仁、遠(yuǎn)志安神調(diào)志;應(yīng)用煅龍骨、煅牡蠣、煅磁石、珍珠母重鎮(zhèn)安神;應(yīng)用桂枝、甘草、龍骨、牡蠣補(bǔ)陽寧心;應(yīng)用歸脾湯養(yǎng)血寧心。此外,在藥物治療之余,應(yīng)當(dāng)積極引入心理干預(yù)[43],在診病之時(shí),予以患者積極正面的言語誘導(dǎo)、正向的心理暗示,只有注重對心神的調(diào)、養(yǎng)、安,才能阻斷病情的反復(fù)發(fā)展,甚至對于腫瘤的治療有積極意義[44]。

4 典型病例

患者,男,39歲,2020年9月23日初診。主訴:胃腸道間質(zhì)瘤靶向治療后間斷口腔潰瘍5年。現(xiàn)病史:患者胃腸道間質(zhì)瘤復(fù)發(fā)術(shù)后5年,術(shù)后規(guī)律口服索坦,后口腔潰瘍反復(fù)發(fā)作,發(fā)作時(shí)偶自行口服清熱解毒中成藥治療,效欠佳。刻下:患者口腔多發(fā)潰瘍,如粟米大小,黏膜紅腫脹痛,創(chuàng)面凹陷淡紅裸露,口干欲飲,嚴(yán)重時(shí)難以進(jìn)食。后頸部一2 cm大小紅腫瘡瘍,滲出紅白膿液,量少質(zhì)稀。納眠可,二便調(diào)。舌瘦紅,苔少,脈細(xì)數(shù)。辨證:心陰不足,虛火上炎。治宜滋陰養(yǎng)心,佐以清散郁熱。處方:百合15 g,生地黃15 g,玄參15 g,白茅根20 g,淡竹葉15 g,枳殼10 g,懷牛膝15 g,凌霄花15 g,藤梨根15 g,合歡皮15 g,赤芍15 g,生麥芽30 g,雞內(nèi)金15 g,甘草6 g,連翹10 g,浮小麥30 g,白鮮皮15 g,蒲公英15 g,白花蛇舌草15 g。28劑,水煎,日1劑,上下午分服。

2020年12月15日復(fù)診,患者自訴服藥7天后口腔潰瘍完全愈合,服藥1月期間未再發(fā)生口腔潰瘍,遂自服原方至今。后繼用原方加減調(diào)理,隨訪2月口腔潰瘍未復(fù)發(fā)。

按:患者胃腸道間質(zhì)瘤復(fù)發(fā)術(shù)后5年,規(guī)律口服索坦治療,此后口腔潰瘍反復(fù)發(fā)作。索坦,即舒尼替尼,為燥熱性烈之品,長期口服耗傷心陰,陰虛虛火上炎,灼燒口唇黏膜,故見口腔多發(fā)潰瘍,紅腫脹痛,口干引飲。方用百合地黃湯加味以滋陰養(yǎng)心,方中百合、生地黃、玄參滋陰清熱,且百合亦有寧心安神之效,連翹可清心經(jīng)火熱,白茅根、淡竹葉引熱自小便出,牛膝引虛火下行,浮小麥可治陰虛發(fā)熱、除骨蒸勞熱,此外,久病入絡(luò),赤芍、凌霄花配合枳殼,可活血行氣、涼血化瘀,配合生麥芽、雞內(nèi)金、甘草、白花蛇舌草及藤梨根健脾抗癌,輔以白鮮皮、蒲公英清熱解毒治項(xiàng)背瘡瘍,故陰虛得潤,燥熱可休,瘡瘍自斂。

5 結(jié)語

腫瘤相關(guān)口瘡目前尚無明確定義,其有別于一般口瘡,除體質(zhì)、外邪因素,需重視其癌毒之本及其可由腫瘤治療方式、治療毒副作用等引起的特殊性,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對其治療尚無有效方法,中醫(yī)學(xué)常從心脾積熱論治,本文受病機(jī)十九條啟發(fā),試從“心為陽臟”“心主神明”“心主血脈”論述腫瘤相關(guān)口瘡病因病機(jī),并不囿于瀉火之法,創(chuàng)新性地提出了清心滋陰治常瘡,振奮心陽治頑瘡,活血化瘀治痼瘡,寧心定志安神斂瘡四大維度從“心”論治之法,以解除心之病理狀態(tài),重新恢復(fù)心之正常生理功用,從而幫助腫瘤相關(guān)口瘡愈合,以期開拓本病論治思路,并能豐富病機(jī)十九條臨床應(yīng)用,供同道參驗(yàn)。